FENFLURAMINE
**Ενδείξεις:** Για τη διαχείριση της παχυσαρκίας εξωγενούς αιτιολογίας ως βραχυπρόθεσμη προσθήκη (λίγες εβδομάδες) σε ένα πρόγραμμα απώλειας βάρους βασισμένου σε περιορισμό θερμίδων.
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
DrugBank
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
neurology
DrugBank
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
DrugBank
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
biotech
PubChem
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
PubChem
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η φενφλουραμίνη αυξάνει τα εξωκυττάρια επίπεδα σεροτονίνης, και δρα επίσης ως αγωνιστής των υποδοχέων σεροτονίνης 5-HT2 και ανταγωνιστής των υποδοχέων σ1. Αυτές οι δραστηριότητες, μέσω ενός ατελώς κατανοητού μηχανισμού, οδηγούν σε αντι-επιληπτομορφική δράση και θεραπευτικό όφελος. Αυτή η διαμόρφωση έχει άλλες επιπτώσεις όπως μειωμένη όρεξη, απώλεια βάρους, καταστολή, λήθαργο, αυξημένη αρτηριακή πίεση και αλλοίωση της διάθεσης, συμπεριλαμβανομένης πιθανής αυτοκτονικής ιδεοψίας. Υπάρχει κίνδυνος γλαυκώματος και δυνητικά θανατηφόρου συνδρόμου σεροτονίνης. Η φενφλουραμίνη πρέπει να διακόπτεται σταδιακά μετά από αλλαγή ή παύση της θεραπείας.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Το σύνδρομο Dravet είναι μια σύνθετη παιδιατρική εγκεφαλοπάθεια που χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζουσες φαρμακοανθεκτικές επιληπτικές κρίσεις ποικίλου τύπου, καθυστέρηση ανάπτυξης και, σε πολλές περιπτώσεις, δυσλειτουργία στην ομιλία, τη γλώσσα, τη βάδιση και άλλες νευρογνωστικές λειτουργίες. Παρά τη σημαντική μεταβλητότητα στην παρουσίαση και τη σοβαρότητα, περίπου το 80% των ασθενών με σύνδρομο Dravet έχουν μεταλλάξεις στο γονίδιο SCN1A, το οποίο κωδικοποιεί την άλφα υπομονάδα ενός δυναμικού-εξαρτώμενου καναλιού νατρίου (Nav1.1). Αυτό το κανάλι εντοπίζεται κυρίως σε ανασταλτικούς GABAεργικούς ιντερνευρώνες καθώς και σε διεγερτικούς πυραμιδοειδείς νευρώνες. Θεωρείται ότι η δυσλειτουργία της ρύθμισης της νευροδιαβίβασης οδηγεί στις επιληπτικές κρίσεις και άλλα αντίστοιχα συμπτώματα του συνδρόμου Dravet.
Διάφορες in vitro και in vivo μελέτες έχουν δείξει ότι η φενφλουραμίνη είναι ικανή να δρα ως αγωνιστής πολλαπλών υποδοχέων σεροτονίνης, συμπεριλαμβανομένων των 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2B και 5-HT2C, καθώς και ως ανταγωνιστής των υποδοχέων σ1. Αυτό οφείλεται τουλάχιστον εν μέρει στο ότι η φενφλουραμίνη, καθώς και ο ενεργός μεταβολίτης της, η νορφενφλουραμίνη, μπορούν να δράσουν στους νατριούχους μεταφορείς σεροτονίνης (SERTs) για να αντιστρέψουν την κατεύθυνση της μεταφοράς και να αυξήσουν έτσι τα εξωκυττάρια επίπεδα σεροτονίνης. Ωστόσο, μελέτες σε ζωικά μοντέλα του συνδρόμου Dravet υποδηλώνουν ότι μόνο η διαμόρφωση των υποδοχέων 5-HT1D, 5-HT2C, σ1 και πιθανώς 5-HT2A της φενφλουραμίνης οδηγεί στην αντι-επιληπτομορφική δράση. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι ο αγωνισμός του υποδοχέα 5-HT2B, ο οποίος προηγουμένως είχε συνδεθεί με καρδιακή βαλβιδοπάθεια, δεν αναμένεται να έχει καμία θεραπευτική αξία στο σύνδρομο Dravet.
Αν και ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο η διέγερση/αναστολή διαφόρων υποδοχέων οδηγεί στο παρατηρούμενο θεραπευτικό όφελος είναι ασαφής, υποτίθεται ότι είναι διπλός. Η διέγερση των 5-HT1D και 5-HT2C μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη GABAεργική νευροδιαβίβαση, ενώ ο ανταγωνισμός των υποδοχέων σ1 μπορεί να βοηθήσει στη διαμόρφωση των αποκρίσεων στο N-μεθυλ-D-ασπαρτικό οξύ (NMDA).
Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της φενφλουραμίνης δεν έχει οριστεί σαφώς. Αποτελέσματα μελετών σε ζώα υποδεικνύουν ότι η ανασταλτική της δράση στην όρεξη μπορεί να προκύπτει από τη διέγερση του κοιλιακού μέσου πυρήνα του υποθαλάμου. Ο μηχανισμός με τον οποίο μεσολαβείται αυτή η διέγερση δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί. Παρόλο που η φενφλουραμίνη χρησιμοποιείται στη θεραπεία της παχυσαρκίας ως ανορεξιογόνο, δεν έχει αποδειχθεί σταθερά ότι η φαρμακολογική δράση είναι κυρίως καταστολή της όρεξης. Μπορεί να εμπλέκονται άλλες δράσεις στο ΚΝΣ ή/και μεταβολικές επιδράσεις…
Οι καρδιαγγειακές και αυτόνομες επιδράσεις που προκαλούνται από τη φενφλουραμίνη σε ζώα φαίνονται ποιοτικά παρόμοιες με αυτές της αμφεταμίνης, αλλά ως αγγειοσυσπαστικός παράγοντας είναι 10-20 φορές λιγότερο ισχυρή από τη δεξτροαμφεταμίνη. Ορισμένες κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η φενφλουραμίνη έχει υποτασικές επιδράσεις σε παχύσαρκους υπερτασικούς ασθενείς. Μελέτες EEG, τόσο κατά την εγρήγορση όσο και κατά τον ύπνο, δείχνουν ότι η φενφλουραμίνη είναι ποιοτικά διαφορετική από την αμφεταμίνη και άλλα συγγενικά της αμφεταμίνης και υποδηλώνουν ότι η φενφλουραμίνη μπορεί να είναι πιο παρόμοια με κατασταλτικά ψυχοθεραπευτικά φάρμακα παρά με διεγερτικά του ΚΝΣ ή εγκεφάλου. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η φενφλουραμίνη επηρεάζει κεντρικές οδούς που ρυθμίζουν την απελευθέρωση της αυξητικής ορμόνης του ανθρώπου.
Ανασκοπήθηκαν οι νευροχημικοί μηχανισμοί με τους οποίους τα φάρμακα που δρουν στο κεντρικό σεροτονινεργικό σύστημα τροποποιούν τη σίτιση. Η φενφλουραμίνη, ένας κλινικά αποτελεσματικός κατασταλτικός της όρεξης, απελευθερώνει σεροτονίνη από τις νευρικές απολήξεις και αναστέλλει την επαναπρόσληψή της, και σημαντικά στοιχεία υποδηλώνουν ότι αυτές οι επιδράσεις μεσολαβούν την ανορεκτική της δράση. Το D-ισομερές της φενφλουραμίνης επηρεάζει ιδιαίτερα ειδικά τους μηχανισμούς της σεροτονίνης και προκαλεί ανορεξία. Μεταβιβαστές εκτός της σεροτονίνης, όπως η ακετυλοχολίνη, οι κατεχολαμίνες και το GABA, επηρεάζονται επίσης από τη συστηματική χορήγηση φενφλουραμίνης, αλλά μερικές από αυτές τις επιδράσεις είναι δευτερεύουσες στη δράση της φενφλουραμίνης στους σεροτονινεργικούς μηχανισμούς. Επιπλέον, δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι αυτές οι εγκεφαλικές ουσίες εμπλέκονται στην ικανότητα της φενφλουραμίνης να προκαλεί ανορεξία. Αρκετές μελέτες με φάρμακα που επηρεάζουν διαφορετικούς μηχανισμούς σεροτονίνης, όπως η απελευθέρωση και η πρόσληψη ή η μίμηση της δράσης της σεροτονίνης στους μετα-συναπτικούς υποδοχείς, υποδηλώνουν ότι η αύξηση της απελευθέρωσης σεροτονίνης και η άμεση διέγερση των μετα-συναπτικών υποδοχέων είναι οι πιο αποτελεσματικοί μηχανισμοί για την πρόκληση καταστολής της πρόσληψης τροφής, αν και η αναστολή της πρόσληψης σεροτονίνης μπορεί επίσης να συμβάλει υπό κατάλληλες συνθήκες. Η ανάπτυξη σεροτονινεργικής υποευαισθησίας στους υποδοχείς και, σε ορισμένες περιπτώσεις, η μείωση των επιπέδων σεροτονίνης μπορεί να οδηγήσει σε ανοχή στη ανορεκτική δράση των φαρμάκων που ενισχύουν τη σεροτονινεργική μετάδοση, ο βαθμός αυτού εξαρτάται κρίσιμα από τον τύπο της επίδρασης στους μηχανισμούς σεροτονίνης και την ένταση και διάρκεια της ενεργοποίησης των υποδοχέων σεροτονίνης. Πρόσφατα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η μείωση της σεροτονινεργικής λειτουργίας προκαλεί διέγερση της σίτισης. Αυτό μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη νέων στρατηγικών για τη θεραπεία των κλινικών ανορεξιών.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η φενφλουραμίνη έχει σταθερής κατάστασης Tmax μεταξύ τεσσάρων και πέντε ωρών και απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα περίπου 68-74%. Η χορήγηση φενφλουραμίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς σε δόση 0,7 mg/kg/ημέρα έως 26 mg οδήγησε σε μέσο Cmax 68,0 ng/mL με συντελεστή μεταβλητότητας 41%. Ομοίως, η AUC0-24 ήταν 1390 (44%) ng*h/mL.
Πάνω από το 90% της φενφλουραμίνης απεκκρίνεται στα ούρα και λιγότερο από 5% στα κόπρανα. Η αμετάβλητη φενφλουραμίνη και ο κύριος ενεργός μεταβολίτης, η νορφενφλουραμίνη, αντιστοιχούν σε λιγότερο από 25% της ανακτηθείσας ποσότητας.
Η φενφλουραμίνη έχει φαινομενικό όγκο κατανομής 11,9 L/kg με συντελεστή μεταβλητότητας 16,5% μετά από από του στόματος χορήγηση σε υγιείς εθελοντές.
Η φενφλουραμίνη έχει μέση κάθαρση 24,8 L/h με συντελεστή μεταβλητότητας 29% σε υγιείς εθελοντές.
Οι μεταθανάτιες συγκεντρώσεις στο αίμα σε έναν ενήλικα και τρία παιδιά κυμαίνονταν από 6,5 έως 16 mg/L. Ένα επίπεδο φενφλουραμίνης σε τρίχες 14,1 ng/mg αποδείχθηκε σε θανατηφόρο υπερδοσολογία.
Η φενφλουραμίνη κατανέμεται ευρέως στους ιστούς με Vd 12 έως 16 L/kg. … Η απέκκριση της μητρικής ένωσης ενισχύεται σε όξινα ούρα.
Η φενφλουραμίνη κατανέμεται ευρέως σε σχεδόν όλους τους ιστούς του σώματος. Αυτοραδιογραφικές μελέτες σε αρουραίους έδειξαν τις υψηλότερες συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο στομάχι και το έντερο. Χαμηλότερες συγκεντρώσεις βρέθηκαν στους πνεύμονες, το ήπαρ, τον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό, καθώς και τον μυελό των οστών. Σε πιθήκους, η φενφλουραμίνη και ο απο-αιθυλιωμένος μεταβολίτης της διαπερνούν τον πλακουντιακό φραγμό. Δεν είναι γνωστό εάν η φενφλουραμίνη κατανέμεται στο γάλα.
Μετά από από του στόματος χορήγηση, η φενφλουραμίνη υδροχλωρική απορροφάται εύκολα από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Η συσχέτιση των συγκεντρώσεων στο αίμα με τις κλινικές επιδράσεις δεν έχει καθοριστεί. … Ο ρυθμός νεφρικής απέκκρισης εξαρτάται από τον ρυθμό ροής των ούρων και το pH … Η φενφλουραμίνη απεκκρίνεται επίσης σε μικρό βαθμό στο σάλιο και τον ιδρώτα. /Φενφλουραμίνη υδροχλωρική/
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η φενφλουραμίνη συνδέεται κατά 50% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, ανεξάρτητα από τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η φενφλουραμίνη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ από τα ένζυμα CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4/5, παράγοντας τον κύριο ενεργό μεταβολίτη νορφενφλουραμίνη και διάφορους άλλους δευτερεύοντες ανενεργούς μεταβολίτες.
Η φενφλουραμίνη υδροχλωρική μεταβολίζεται σε νορφενφλουραμίνη μέσω απο-αιθυλίωσης. Αυτός ο μεταβολίτης υφίσταται περαιτέρω απο-αμίνωση και οξείδωση σε m-τριφθορομεθυλοβενζοϊκό οξύ. Το φάρμακο απεκκρίνεται κυρίως στα ούρα ως m-τριφθορομεθυλοϊππουρικό οξύ, μια γλυκινική σύζευξη του m-τριφθορομεθυλοβενζοϊκού οξέος, και σε μικρότερες ποσότητες ως νορφενφλουραμίνη και αμετάβλητο φάρμακο. Υπάρχουν ευρείες δια-ατομικές διαφορές στους ρυθμούς βιομεταμόρφωσης και αποβολής της φενφλουραμίνης και των μεταβολιτών της… /Φενφλουραμίνη υδροχλωρική/
Η φενφλουραμίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ μέσω Ν-αποαλκυλίωσης στον ενεργό μεταβολίτη νορφενφλουραμίνη. Λιγότερο από 15% μιας θεραπευτικής δόσης απεκκρίνεται ως μητρική ένωση ή ενεργός μεταβολίτης. Το υπόλοιπο αποτελείται από ανενεργά παράγωγα βενζοϊκού οξέος και αλκοόλης. …
Το 99% της εγκεφαλικής φενφλουραμίνης αποαλκυλιώθηκε σε νορφενφλουραμίνη. Η Ν-ακετυλορφενφλουραμίνη & το m-τριφθορομεθυλοϊππουρικό οξύ ταυτοποιήθηκαν ως εγκεφαλικοί μεταβολίτες.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Η φενφλουραμίνη έχει χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής 20 ωρών σε υγιείς εθελοντές.
Σε μία μελέτη, ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της φενφλουραμίνης σε ασθενείς με μη ελεγχόμενο pH ούρων ήταν περίπου 20 ώρες, ενώ ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής ήταν περίπου 11 ώρες όταν διατηρήθηκε όξινο pH ούρων. /Φενφλουραμίνη υδροχλωρική/
Σημαντικό φαινόμενο πρώτης διόδου λόγω ταχείας Ν-αποαλκυλίωσης της φενφλουραμίνης είναι εμφανές μετά από από του στόματος δόσεις. Αναφέρθηκε επίσης ταχεία μεταβολισμός του παραγώγου n-(2-βενζοϋλοξυαιθυλ)νορφενφλουραμίνης στον άνθρωπο με φαινομενικό βιολογικό t/2 για το συνολικό υλικό του φαρμάκου περίπου 2 ώρες.
Ο χρόνος ημίσειας ζωής της φενφλουραμίνης είναι 13 έως 30 ώρες και εξαρτάται από το pH των ούρων. …
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση
Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τις επιδράσεις τους στα σεροτονινεργικά συστήματα. Μεταξύ αυτών περιλαμβάνονται φάρμακα που επηρεάζουν τους υποδοχείς σεροτονίνης, τον κύκλο ζωής της σεροτονίνης και την επιβίωση των σεροτονινεργικών νευρώνων.
Ενώσεις που αναστέλλουν ειδικά την επαναπρόσληψη σεροτονίνης στον εγκέφαλο.
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση
Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τις επιδράσεις τους στα σεροτονινεργικά συστήματα. Μεταξύ αυτών περιλαμβάνονται φάρμακα που επηρεάζουν τους υποδοχείς σεροτονίνης, τον κύκλο ζωής της σεροτονίνης και την επιβίωση των σεροτονινεργικών νευρώνων.
Ενώσεις που αναστέλλουν ειδικά την επαναπρόσληψη σεροτονίνης στον εγκέφαλο.
Σχετικά Εργαλεία
Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ Ε N03AX26Ενήλικες — Ειδικά επιληπτικά σύνδρομα
- Οζώδης σκλήρυνση, σύνδρομο Lennox-Gastaut, σύνδρομο Dravet
- Μετά αποτυχία ≥ 3 φαρμάκων μονοθεραπείας/πρόσθετης αγωγής
Δοσολογία: Τιτλοποίηση · Συνεχής