FLIBANSERIN
Φλιβανσερίνη
Θεραπευτικός παράγοντας σε κλινική χρήση. Δείτε το κλινικό και φαρμακολογικό προφίλ για περισσότερες λεπτομέρειες.
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η φλιμπανσερίνη έχει υψηλή συγγένεια για τους υποδοχείς σεροτονίνης στον εγκέφαλο: δρα ως αγωνιστής στους υποδοχείς 5-HT1A και ως ανταγωνιστής στους υποδοχείς 5-HT2A. In vivo, η φλιμπανσερίνη συνδέεται εξίσου με τους υποδοχείς 5-HT1A και 5-HT2A. Ωστόσο, σε υψηλότερα επίπεδα 5-HT στον εγκέφαλο (δηλαδή, υπό στρες), η φλιμπανσερίνη μπορεί να καταλάβει τους υποδοχείς 5-HT2A σε μεγαλύτερη αναλογία από τους υποδοχείς 5-HT1A. Μπορεί επίσης να ανταγωνίζεται μέτρια τους υποδοχείς D4 (ντοπαμίνης) και 5-HT2B και 5-HT2C. Η δράση της στους υποδοχείς νευροδιαβιβαστών μπορεί να συμβάλει στη μείωση των επιπέδων σεροτονίνης και στην αύξηση των επιπέδων ντοπαμίνης και νορεπινεφρίνης, οι οποίες μπορεί να παίζουν ρόλο στην επεξεργασία της ανταμοιβής.
Η φλιμπανσερίνη έχει προτιμησιακή συγγένεια για τους υποδοχείς σεροτονίνης 5-HT1A, ντοπαμίνης D4 και σεροτονίνης 5-HT2A. In vitro και σε μικροϊοντοφόρηση, η φλιμπανσερίνη συμπεριφέρεται ως αγωνιστής 5-HT1A, πολύ ασθενής μερικός αγωνιστής στους υποδοχείς ντοπαμίνης D4 και ανταγωνιστής 5-HT2A. In vivo, η φλιμπανσερίνη συνδέεται εξίσου με τους υποδοχείς 5-HT1A και 5-HT2A. Ωστόσο, σε υψηλότερα επίπεδα 5-HT στον εγκέφαλο (δηλαδή, υπό στρες), η φλιμπανσερίνη μπορεί να καταλάβει τους υποδοχείς 5-HT2A σε μεγαλύτερη αναλογία από τους υποδοχείς 5-HT1A. Τα αποτελέσματα της φλιμπανσερίνης στην αδενυλική κυκλάση είναι διαφορετικά από αυτά της μπουσπιρόνης και της 8-OH-DPAT, δύο άλλων προτεινόμενων αγωνιστών του υποδοχέα 5-HT1A. Η φλιμπανσερίνη μειώνει τον ρυθμό εκπόλωσης των νευρώνων σε κύτταρα του ραφοειδούς πυρήνα, του ιππόκαμπου και του φλοιού, με την περιοχή CA1 να είναι η πιο ευαίσθητη στον εγκέφαλο. Η επαγόμενη από τη φλιμπανσερίνη μείωση του ρυθμού εκπόλωσης στον φλοιό φαίνεται να διαμεσολαβείται μέσω της διέγερσης μετασυναπτικών υποδοχέων 5-HT1A, ενώ η μείωση του αριθμού των ενεργών κυττάρων φαίνεται να διαμεσολαβείται μέσω της διέγερσης υποδοχέων ντοπαμίνης D4. Η φλιμπανσερίνη αποευαισθητοποιεί γρήγορα τα σωματικά αυτοϋποδοχείς 5-HT στον ραφοειδή πυρήνα και ενισχύει τη συνεχή ενεργοποίηση των μετασυναπτικών υποδοχέων 5-HT1A στην περιοχή CA3. Η φλιμπανσερίνη μειώνει προτιμησιακά τη σύνθεση και τα εξωκυτταρικά επίπεδα 5-HT στον φλοιό, όπου αυξάνει τα εξωκυτταρικά επίπεδα NE και DA. Η φλιμπανσερίνη εμφανίζει αντικαταθλιπτική δράση στα περισσότερα ζωικά μοντέλα που είναι ευαίσθητα στα αντικαταθλιπτικά. Ωστόσο, αυτή η δράση φαίνεται ποιοτικά διαφορετική από αυτή που ασκείται από άλλα αντικαταθλιπτικά. Η φλιμπανσερίνη φαίνεται να δρα μέσω άμεσης ή έμμεσης διέγερσης των υποδοχέων 5-HT1A, DA και οπιοειδών σε αυτά τα ζωικά μοντέλα. Η φλιμπανσερίνη δεν εμφανίζει συνεπή αποτελέσματα σε ζωικά μοντέλα άγχους και φαίνεται να ασκεί πιθανές αντιψυχωσικές δράσεις. Η φλιμπανσερίνη μπορεί να προκαλέσει κάποια καταστολή, αλλά δεν προκαλεί παρατηρούμενες τοξικές επιδράσεις σε φαρμακολογικά σχετικές δόσεις.
Η φλιμπανσερίνη είναι ένας νέος φαρμακολογικός παράγοντας που βρίσκεται σε κλινικές δοκιμές για την πάθηση της υποδραστικής διαταραχής επιθυμίας (HSDD) σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Πραγματοποιήθηκε ανασκόπηση της βιβλιογραφίας όλων των δημοσιευμένων έργων σχετικά με τη φλιμπανσερίνη και σχετικών μελετών των υποδοχέων σεροτονίνης (5-HT)1A και 5-HT2A, συμπεριλαμβανομένων των δράσεών τους στις μονοαμίνες και στη σεξουαλική λειτουργία. Σε κλινικά σχετικές δόσεις, η φλιμπανσερίνη δρα κυρίως στους υποδοχείς 5-HT1A ως αγωνιστής και δευτερευόντως στους υποδοχείς 5-HT2A ως ανταγωνιστής. Πρόσθετες συνδέσεις εντός μιας τάξης μεγέθους της συγγένειας της για τον 5-HT1A, οι οποίες δεν είναι πιθανό να είναι κλινικά σχετικές, περιλαμβάνουν ασθενέστερες ανταγωνιστικές δράσεις στους υποδοχείς 5-HT2C και 5-HT2B, και λιγότερο καθορισμένη δραστηριότητα στους υποδοχείς ντοπαμίνης (DA) D4. Οι δράσεις της φλιμπανσερίνης στους 5-HT1A παρατηρούνται μόνο μετασυναπτικά, κάτι που έρχεται σε αντίθεση με άλλους παράγοντες όπως η μπουσπιρόνη που δρουν σε προ-συναπτικούς υποδοχείς 5-HT1A. Επιπλέον, οι μετασυναπτικές δράσεις της χρόνιας χορήγησης φλιμπανσερίνης φαίνεται να επιδεικνύουν προτίμηση για ορισμένους πληθυσμούς μετασυναπτικών υποδοχέων 5-HT, ιδιαίτερα αυτούς που βρίσκονται στα πυραμιδικά νευρώνια του προμετωπιαίου φλοιού (PFC), οι οποίοι ρυθμίζουν την απελευθέρωση μονοαμινών σε ορισμένες επιλεκτικές περιοχές του εγκεφάλου. Η περιφερική εκλεκτικότητα της φλιμπανσερίνης οδηγεί σε ένα μοναδικό πρότυπο διαμόρφωσης μονοαμινών. Παρατηρούνται σταθερές αυξήσεις στη βασική γραμμή των DA και NE στον PFC, και η χορήγηση φλιμπανσερίνης αυξάνει τα επίπεδα DA και NE πάνω από τις βασικές αλλαγές. Αντίθετα, η φλιμπανσερίνη προκαλεί παροδικές μειώσεις στα επίπεδα 5-HT σε ορισμένες περιοχές του εγκεφάλου, όπως ο PFC, ο πυρήνας accumbens και ο υποθάλαμος, αλλά όχι σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου, όπως ο ιππόκαμπος. Επομένως, δεδομένου ότι η DA και η NE είναι διεγερτικές και η 5-HT ανασταλτική για την επιθυμία και τη διέγερση, είναι δελεαστικό να υποθέσουμε ότι οι δράσεις της φλιμπανσερίνης στους υποδοχείς σεροτονίνης στα πυραμιδικά νευρώνια του PFC, με αποτέλεσμα την αυξημένη DA και NE και μειωμένη 5-HT στον PFC, αποτελούν τους μηχανιστικούς παράγοντες για την ενίσχυση της σεξουαλικής επιθυμίας στην HSDD.
In vitro, η φλιμπανσερίνη επέδειξε υψηλή συγγένεια για τους υποδοχείς σεροτονίνης (5-υδροξυτρυπταμίνη ή 5-HT): δρα αγωνιστή στους 5-HT1A και ανταγωνιστή στους 5-HT2A. Η φλιμπανσερίνη έχει επίσης μέτριες ανταγωνιστικές δράσεις στους υποδοχείς 5-HT2B, 5-HT2C και ντοπαμίνης D4.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η φλιμπανσερίνη έχει απόλυτη από του στόματος διαθεσιμότητα 33%.
Απέκκριση μέσω κοπράνων (51%) και ούρων (44%) μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση 50 mg διαλύματος φλιμπανσερίνης.
Περίπου το 98% του φαρμάκου είναι συνδεδεμένο με πρωτεΐνες του ανθρώπινου ορού, κυρίως με αλβουμίνη.
Το φαγητό αύξησε την έκταση της απορρόφησης και επιβράδυνε τον ρυθμό απορρόφησης μιας δόσης 50 mg φλιμπανσερίνης (η μισή συνιστώμενη δόση). Γεύματα χαμηλής, μέτριας και υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά αύξησαν την AUC0-inf της φλιμπανσερίνης κατά 1,18-, 1,43- και 1,56- φορές αντίστοιχα. αύξησαν την Cmax κατά 1,02-, 1,13- και 1,15- φορές αντίστοιχα. και παρέτειναν τον διάμεσο Tmax σε 1,5, 0,9, 1,8 ώρες από 0,8 ώρες υπό νηστεία αντίστοιχα.
Μετά από χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 100 mg φλιμπανσερίνης από του στόματος σε υγιείς προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (N=8), η μέση (SD) Cmax ήταν 419 (206) ng/mL και η μέση (SD) AUC0-inf ήταν 1543 (511) ng*hr/mL. Ο διάμεσος (εύρος) χρόνος για να επιτευχθεί η Cmax ήταν 0,75 (0,75 έως 4,0) ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της φλιμπανσερίνης μετά από χορήγηση από του στόματος είναι 33%.
/ΓΑΛΑ/ Η φλιμπανσερίνη απεκκρίνεται στο γάλα αρουραίων. Δεν είναι γνωστό εάν η φλιμπανσερίνη ανιχνεύεται στο ανθρώπινο γάλα, … .
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
~98%, υψηλή σύνδεση με πρωτεΐνες (κυρίως αλβουμίνη) στον ορό.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Ο μεταβολισμός γίνεται κυρίως μέσω CYP3A4, ελαφρώς CYP2C19. Ελάχιστη συμμετοχή των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ή CYP2D6. Παράγονται τουλάχιστον 35 μεταβολίτες της φλιμπανσερίνης, δύο από τους οποίους φτάνουν σε συγκεντρώσεις στο πλάσμα ίσες με το μητρικό φάρμακο, ωστόσο είναι φαρμακολογικά ανενεργοί.
Η φλιμπανσερίνη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4 και, σε μικρότερο βαθμό, από το CYP2C19. Με βάση in vitro και/ή in vivo δεδομένα, τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 και CYP2D6 συμβάλλουν ελάχιστα στο μεταβολισμό της φλιμπανσερίνης. Μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση 50 mg 14C- ραδιοσημασμένης φλιμπανσερίνης, το 44% της συνολικής ραδιοενέργειας 14C-φλιμπανσερίνης ανακτήθηκε στα ούρα και το 51% ανακτήθηκε στα κόπρανα. Η φλιμπανσερίνη μεταβολίζεται εκτενώς σε τουλάχιστον 35 μεταβολίτες, οι περισσότεροι από τους οποίους βρίσκονται σε χαμηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Δύο μεταβολίτες χαρακτηρίστηκαν που παρουσίαζαν συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρόμοιες με αυτές που επιτυγχάνονται με τη φλιμπανσερίνη: 6,21-διυδροξυ-φλιμπανσερίνη-6,21-δισουλφάτη και 6-υδροξυ-φλιμπανσερίνη-6-σουλφάτη. Αυτοί οι δύο μεταβολίτες είναι ανενεργοί.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
≈11 ώρες
Η φλιμπανσερίνη έχει μέσο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 11 ώρες.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
FDA Φαρμακολογική Ταξινόμηση
37JK4STR6Z
FLIBANSERIN
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης
Ο μηχανισμός δράσης της φλιμπανσερίνης είναι ως Αναστολέας P-Γλυκοπρωτεΐνης.
FLIBANSERIN
Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης [MoA]