ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01FX02 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

GEMTUZUMAB OZOGAMICIN

Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου, άλλα μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου, κωδικός ATC: L01FX02 ### Μηχανισμός δράσης Η **γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη** είναι ένα ADC που …

Εμπορικά Ονόματα

MYLOTARG

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes

C92 Μυελοειδής λευχαιμία

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Οξεία μυελογενής λευχαιμία

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:

Ενήλικες

Δόση3 mg/m2/δόση

Μέγ. δόση5 mg

Εγχύεται σε διάστημα 2 ωρών τις Ημέρες 1, 4 και 7 σε συνδυασμό με DNR και AraC (θεραπεία εφόδου). Για θεραπεία εδραίωσης, 3 mg/m2/δόση την Ημέρα 1 σε συνδυασμό με DNR και AraC.
Ασθενείς με υπερλευκοκυτταρική ΟΜΛ (WBC ≥ 30.000/mm3)

Συνιστάται κυτταρομείωση είτε με λευκαφαίρεση, υδροξυουρία από του στόματος είτε AraC, με ή χωρίς υδροξυουρία, για τη μείωση του αριθμού των λευκοκυττάρων (WBC) στο περιφερικό αίμα, 48 ώρες πριν από τη χορήγηση του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη. Εάν χρησιμοποιηθεί AraC, το Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη χορηγείται τις Ημέρες 3, 6 και 9.
Ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη ≤ 2 × ULN και AST/ALT ≤ 2,5 × ULN)

ΔόσηΧωρίς προσαρμογή

Δεν απαιτείται προσαρμογή της αρχικής δόσης. Αναβάλλετε τη χορήγηση του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη έως την ανάκαμψη της ολικής χολερυθρίνης σε επίπεδα ≤ 2 × ULN και των AST και ALT σε επίπεδα ≤ 2,5 × ULN πριν από κάθε δόση.
Νεφρική δυσλειτουργία (ήπια έως μέτρια)

ΔόσηΧωρίς προσαρμογή

Δεν απαιτείται καμία προσαρμογή της δόσης. Δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)

ΔόσηΧωρίς προσαρμογή

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Παιδιατρικός πληθυσμός (< 15 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Ηπατοτοξικότητα, περιλαμβανομένης της φλεβοαποφρακτικής ηπατοπάθειας/του συνδρόμου απόφραξης ηπατικών κολποειδών (VOD/SOS)

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη, ενήλικοι ασθενείς που έλαβαν Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη ως μονοθεραπεία πριν ή μετά HSCT, ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Στενή παρακολούθηση σημείων και συμπτωμάτων VOD/SOS. Πιθανή προσωρινή διακοπή ή οριστική διακοπή του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη. Οριστική διακοπή σε εκδήλωση VOD/SOS.
Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις (συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας)

Στενή κλινική παρακολούθηση της έγχυσης. Προκαταρκτική αγωγή με κορτικοστεροειδές, αντιισταμινικό και ακεταμινοφαίνη (ή παρακεταμόλη) 1 ώρα πριν. Διακοπή έγχυσης σε σοβαρές αντιδράσεις, ιδιαίτερα δύσπνοια, βρογχόσπασμο, κλινικά σημαντική υπόταση. Εξέταση διακοπής θεραπείας σε αναφυλαξία.
Μυελοκαταστολή (ουδετεροπενία, θρομβοπενία, αναιμία, λευκοπενία, εμπύρετη ουδετεροπενία, λεμφοπενία, πανκυτταροπενία, λοιμώξεις, αιμορραγία/αιμορραγικά συμβάντα)

Πλήρης αιματολογικός έλεγχος πριν από κάθε δόση. Παρακολούθηση για σημεία και συμπτώματα λοίμωξης, αιμορραγίας ή άλλων επιπτώσεων της μυελοκαταστολής. Τακτικοί κλινικοί και εργαστηριακοί έλεγχοι. Πιθανή καθυστέρηση χορήγησης δόσης ή οριστική διακοπή του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη.
Σύνδρομο λύσης όγκου (TLS)

ΠληθυσμόςΑσθενείς με υπερλευκοκυτταρική ΟΜΛ

Εξέταση μείωσης του αριθμού των λευκοκυττάρων με υδροξυουρία ή λευκαφαίρεσης πριν τη χορήγηση Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη. Παρακολούθηση για σημεία και συμπτώματα TLS και αντιμετώπιση. Λήψη μέτρων για αποτροπή υπερουριχαιμίας (ενυδάτωση, αλλοπουρινόλη, ρασβουρικάση).
ΟΜΛ με κυτταρογενετική δυσμενούς κινδύνου

ΠληθυσμόςΑσθενείς με νεοδιαγνωσθείσα de novo ΟΜΛ με κυτταρογενετική δυσμενούς κινδύνου

Εξέταση αν το δυνητικό όφελος από τη συνέχιση της θεραπείας υπερτερεί των κινδύνων μετά τα αποτελέσματα κυτταρογενετικών εξετάσεων.
Αντισύλληψη

ΠληθυσμόςΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία ή σύντροφοι γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία

Χρήση 2 μεθόδων αποτελεσματικής αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 7 μήνες (γυναίκες) ή 4 μήνες (άνδρες) μετά την τελευταία δόση.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί κλινικές μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων με το Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη. (βλ. Φαρμακοκινητικές για τα διαθέσιμα δεδομένα από in vitro μελέτες).

Με βάση τις αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής (PK), ο συνδυασμός της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης με υδροξυουρία, δαουνορουβικίνη (DNR), και κυταραβίνη (AraC) δεν προβλέπεται να προκαλέσει κλινικά σημαντικές αλλαγές στη PK του hP67.6 ή στη μη συζευγμένη καλιχεαμυκίνη. Επίσης, δεν προβλέπεται να προκαλέσει κλινικά σημαντικές αλλαγές στη PK των DNR και AraC.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Λοιμώξεις

Λοίμωξη

Αγγειακές

Αιμορραγία
Υπόταση
Υπέρταση

Ήπαρ

Φλεβοαποφρακτική ηπατοπάθεια
Υπερχολερυθριναιμία
Ηπατομεγαλία
Ίκτερος
Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία
Ηπατική ανεπάρκεια

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Τρανσαμινάσες αυξημένες (Πολύ συχνές)
γ-γλουταμυλτρανσφεράση αυξημένη (Συχνές)
Σύνδρομο Budd-Chiari (Όχι συχνές)

Εργαστηριακές

Μειωμένη αιμοσφαιρίνη
Αυξημένη γαλακτική αφυδρογενάση αίματος

Παρακλινικές εξετάσεις

Αιμοπετάλια μειωμένα (Πολύ συχνές)
Λευκά αιμοσφαίρια μειωμένα (Πολύ συχνές)
Λεμφοκύτταρα (απόλυτος αριθμός) μειωμένα (Πολύ συχνές)
Ουδετερόφιλα μειωμένα (Πολύ συχνές)
Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) αυξημένη (Πολύ συχνές)
Χρόνος προθρομβίνης αυξημένος (Πολύ συχνές)
Χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης παρατεταμένος (Πολύ συχνές)
Αλκαλική φωσφατάση αυξημένη (Πολύ συχνές)
Αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) αυξημένη (Πολύ συχνές)
Χολερυθρίνη αίματος αυξημένη (Πολύ συχνές)
Αλκαλική φωσφατάση αίματος αυξημένη (Συχνές)

Μεταβολισμός

Υπεργλυκαιμία
Υπερουριχαιμία
Μειωμένη όρεξη
Σύνδρομο λύσης όγκου

Αίμα

Εμπύρετη ουδετεροπενία
Θρομβοπενία
Αναιμία
Λευκοπενία
Πανκυτταροπενία
Λεμφοπενία

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Ουδεροπενία (Πολύ συχνές)

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Σχετιζόμενη με την έγχυση αντίδραση (Συχνές)

Νευρικό

Κεφαλαλγία

Καρδιά

Ταχυκαρδία

Αναπνευστικό

Δύσπνοια

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Διάμεση πνευμονία (Μη γνωστές)

Γαστρεντερικό

Έμετος
Διάρροια
Κοιλιακό άλγος
Ναυτία
Στοματίτιδα
Δυσκοιλιότητα
Ασκίτης
Δυσπεψία
Οισοφαγίτιδα

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Ουδετεροπενική κολίτιδα (Μη γνωστές)

Δέρμα

Εξάνθημα
Ερύθημα
Κνησμός

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Αιμορραγική κυστίτιδα (Μη γνωστές)

Γενικές

Πυρεξία
Οίδημα
Κόπωση
Ρίγη

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Πολυοργανική ανεπάρκεια (Συχνές)

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Έμετος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Αιμορραγία*

Αγγειακές διαταραχές

Πολύ συχνές
Αναιμία

Αίμα

Πολύ συχνές
Αυξημένες τρανσαμινάσες

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT)

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση αίματος

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Αυξημένη χολερυθρίνη αίματος

Ήπαρ

Πολύ συχνές
Αυξημένος χρόνος προθρομβίνης

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Πολύ συχνές
Εμπύρετη ουδετεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Θρομβοπενία*

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Κοιλιακό άλγος

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Κόπωση

Γενικές

Πολύ συχνές
Λευκοπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Λοίμωξη*

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Πολύ συχνές
Μειωμένα αιμοπετάλια

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Μειωμένα λεμφοκύτταρα

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Μειωμένα λευκά αιμοσφαίρια

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Μειωμένα ουδετερόφιλα

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Μειωμένη αιμοσφαιρίνη

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Μειωμένη όρεξη

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Οίδημα

Γενικές

Πολύ συχνές
Ουδεροπενία

Αίμα

Πολύ συχνές
Παρατεταμένος χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης

Εργαστηριακές

Πολύ συχνές
Πυρεξία

Γενικές

Πολύ συχνές
Ρίγη

Γενικές

Πολύ συχνές
Στοματίτιδα

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Ταχυκαρδία

Καρδιά

Πολύ συχνές
Υπέρταση

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Υπεργλυκαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Υπερουριχαιμία

Μεταβολισμός

Πολύ συχνές
Υπερχολερυθριναιμία

Ήπαρ

Πολύ συχνές
Υπόταση

Αγγειακές

Πολύ συχνές
Ίκτερος

Ήπαρ

Συχνές
Αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση

Γενικές

Συχνές
Ασκίτης

Γαστρεντερικό

Συχνές
Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος

Εργαστηριακές

Συχνές
Αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση

Εργαστηριακές

Συχνές
Δυσπεψία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Ερύθημα

Δέρμα

Συχνές
Ηπατομεγαλία

Ήπαρ

Συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Συχνές
Λεμφοπενία

Αίμα

Συχνές
Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία

Ήπαρ

Συχνές
Οισοφαγίτιδα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Πανκυτταροπενία

Αίμα

Συχνές
Πολυοργανική ανεπάρκεια*

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Συχνές
Σύνδρομο λύσης όγκου**

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Συχνές
Φλεβοαποφρακτική ηπατοπάθεια*

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Συχνές
Ηπατική ανεπάρκεια*#

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Όχι συχνές
Σύνδρομο Budd-Chiari#

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Όχι συχνές
Αιμορραγική κυστίτιδα*

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Μη γνωστές
Διάμεση πνευμονία*

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου

Μη γνωστές
Ουδετεροπενική κολίτιδα*

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Μη γνωστές

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται, εκτός αν το όφελος υπερτερεί των κινδύνων.

Οι έγκυες γυναίκες ή οι ασθενείς που μένουν έγκυες ενόσω λαμβάνουν γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη ή οι άνδρες ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία ενόσω είναι σύντροφοι εγκύων γυναικών πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Γαλουχία
Δεν πρέπει να θηλάζουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 1 μήνα μετά την τελευταία δόση.

Εξαιτίας της πιθανότητας ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου στα θηλάζοντα παιδιά.
Γονιμότητα
Ενδέχεται να επηρεαστεί δυσμενώς. Συμβουλή για διατήρηση της γονιμότητας.

Σύμφωνα με μη κλινικά ευρήματα, η ανδρική και γυναικεία γονιμότητα ενδέχεται να επηρεαστούν δυσμενώς από τη θεραπεία με γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη.

e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αντιμετώπιση

Η θεραπεία της υπερδοσολογίας με Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη θα πρέπει να αποτελείται από γενικά υποστηρικτικά μέτρα.

directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επηρεάζει την οδήγησηΠιθανώς

Οι ασθενείς θα πρέπει να γνωρίζουν ότι μπορεί να παρουσιάσουν κόπωση, ζάλη και κεφαλαλγία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Συνεπώς, χρειάζεται προσοχή κατά την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.

science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1

expand_more

Δεξτράνη 40

Σακχαρόζη

Νάτριο χλωριούχο

Νάτριο φωσφορικό δισόξινο, μονοϋδρικό

Δινάτριο φωσφορικό μονόξινο, άνυδρο

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Μηχανισμός δράσης

Η γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη είναι ένα ADC που έχει ως στόχο το CD33. Η γεμτουζουμάμπη είναι ένα εξανθρωπισμένο αντίσωμα ανοσοσφαιρίνης τάξης G υποτύπου 4 (IgG4), το οποίο αναγνωρίζει ειδικά το ανθρώπινο CD33. Το τμήμα του αντισώματος προσδένεται ειδικά στο αντιγόνο CD33, μια πρωτεΐνη προσκόλλησης που εξαρτάται από το σιαλικό οξύ και ανευρίσκεται στην επιφάνεια βλαστών μυελογενούς λευχαιμίας και ανώριμων φυσιολογικών κυττάρων της μυελομονοκυτταρικής σειράς, αλλά όχι στα φυσιολογικά αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα. Το μικρό μόριο, η N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνη, είναι ένα κυτταροτοξικό, ημισυνθετικό φυσικό προϊόν. Η N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνη συνδέεται με ομοιοπολικό δεσμό με το αντίσωμα μέσω ενός συνδέτη AcBut (4-(4-ακετυλοφαινοξυ) βουτανοϊκό οξύ). Μη κλινικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η αντικαρκινική δράση της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης οφείλεται στη δέσμευση του ADC σε καρκινικά κύτταρα που εκφράζουν το CD33, η οποία ακολουθείται από την είσοδο του συμπλέγματος ADC-CD33 στο εσωτερικό του κυττάρου και από την ενδοκυττάρια απελευθέρωση του διμεθυλυδραζιδίου της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης μέσω της υδρολυτικής διάσπασης του συνδέτη. Η ενεργοποίηση του διμεθυλυδραζιδίου της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης επάγει θραύσεις του δίκλωνου DNA, προκαλώντας ακολούθως τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου και τον αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο.

Ο κορεσμός ενός υψηλού ποσοστού αντιγονικών θέσεων του CD33 θεωρείται ότι απαιτείται για τη μέγιστη χορήγηση καλιχεαμυκίνης στα λευχαιμικά βλαστοκύτταρα. Αρκετές μελέτες με έναν παράγοντα μέτρησαν τον κορεσμό του CD33 μετά τη δόση του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα και ανθεκτική ΟΜΛ. Σε όλες τις μελέτες, ο μέγιστος σχεδόν περιφερικός κορεσμός του CD33 παρατηρήθηκε μετά τη χορήγηση της δόσης του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη σε όλα τα επίπεδα δόσης από 2 mg/m² και άνω, υποδηλώνοντας ότι μια χαμηλή δόση γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης είναι επαρκής για την πρόσδεση όλων των διαθέσιμων θέσεων του CD33.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μελέτη ALFA-0701 ασθενών με de novo ΟΜΛ οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη αγωγή

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη αξιολογήθηκαν σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη Φάσης 3 που συνέκρινε την προσθήκη Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη σε τυπικό σχήμα χημειοθεραπείας εφόδου με δαουνορουβικίνη και κυταραβίνη (DA) έναντι DA μόνο. Επιλέξιμοι ήταν ασθενείς μεταξύ 50 και 70 ετών με de novo ΟΜΛ οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη αγωγή (Μελέτη ALFA-0701). Οι ασθενείς με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL, AML3) και ασθενείς με ΟΜΛ προερχόμενη από μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (ΜΔΣ), ή με δευτερογενή ΟΜΛ, αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Το κύριο τελικό σημείο ήταν η ελεύθερη συμβάντων επιβίωση (event-free survival, EFS). Στα δευτερεύοντα τελικά σημεία συγκαταλέγονταν τα ποσοστά CR και CRp, η ελεύθερη υποτροπής επιβίωση (relapse-free survival, RFS), η συνολική επιβίωση (overall survival, OS) και η ασφάλεια του συνδυασμού DA, με ή χωρίς Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη.

Συνολικά, 271 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αυτήν τη μελέτη με 135 σε θεραπεία επαγωγής 3+7 DA και κλασματοποιημένες δόσεις Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη 3 mg/m2 × 3 και 136 σε 3+7 DA μόνο (βλ. Δοσολογία). Επιτρεπόταν ένας δεύτερος κύκλος θεραπείας επαγωγής με DA αλλά χωρίς Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη, ανεξάρτητα από το σκέλος τυχαιοποίησης. Οι ασθενείς σε οποιοδήποτε σκέλος οι οποίοι δεν έλαβαν τον δεύτερο κύκλο θεραπείας εφόδου και δεν πέτυχαν CR μετά τη θεραπεία εφόδου μπορούσαν να λάβουν έναν κύκλο θεραπείας διάσωσης που αποτελούνταν από ιδαρουβικίνη, AraC και παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF). Οι ασθενείς με CR ή CRp έλαβαν θεραπεία εδραίωσης με 2 κύκλους θεραπείας που περιελάμβαναν DNR και AraC, με ή χωρίς Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη, ανάλογα με την αρχική τους τυχαιοποίηση. Οι ασθενείς που παρουσίασαν ύφεση ήταν επίσης επιλέξιμοι για αλλογενή μεταμόσχευση. Η σύσταση ήταν να υπάρχει ένα μεσοδιάστημα τουλάχιστον 2 μηνών μεταξύ της τελευταίας δόσης Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη και της μεταμόσχευσης.

Συνολικά, η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 62 έτη (εύρος 50 έως 70 ετών) και οι περισσότεροι ασθενείς (87,8%) είχαν κατάσταση λειτουργικότητας της Ομάδας Συνεργασίας Ογκολόγων των Ανατολικών Ηνωμένων Πολιτειών (Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS) από 0 έως 1 κατά την αρχική αξιολόγηση. Τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας, με εξαίρεση το φύλο, καθώς υψηλότερο ποσοστό αντρών εγγράφηκε στο σκέλος Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη (54,8%) από ό,τι στο σκέλος DA μόνο (44,1%). Συνολικά, το 59,0% και το 65,3% των ασθενών είχαν τεκμηριωμένη ευνοϊκή νόσο/νόσο ενδιάμεσου κινδύνου βάσει των ταξινομήσεων κινδύνου του Εθνικού Γενικού Αντικαρκινικού Δικτύου των Η.Π.Α. (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) και του Ευρωπαϊκού Δικτύου LeukaemiaNet (ELN) 2010, αντίστοιχα. Η έκφραση του CD33 σε βλάστες ΟΜΛ βάσει κυτταρομετρίας ροής εναρμονισμένης από τα αποτελέσματα του τοπικού εργαστηρίου προσδιορίστηκε σε 194/271 (71,6%) ασθενείς συνολικά. Λίγοι ασθενείς (13,7%) είχαν χαμηλή έκφραση CD33 (λιγότερο από το 30% των βλαστών).

Η μελέτη πέτυχε τον κύριο στόχο της να καταδείξει ότι η προσθήκη Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη σε κλασματοποιημένες δόσεις (3 mg/m2 × 3 δόσεις) στην τυπική χημειοθεραπεία εφόδου για ασθενείς με de novo ΟΜΛ οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη αγωγή είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά και κλινικά σημαντική βελτίωση στην EFS. Η διάμεση EFS ήταν 17,3 μήνες (95% CI: 13,4, 30,0) στο σκέλος Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη έναντι 9,5 μηνών (95% CI: 8,1, 12,0) στο σκέλος DA μόνο, λόγος κινδύνου (hazard ratio, HR) 0,562 (95% CI: 0,415, 0,762), αμφίπλευρη δοκιμασία p = 0,0002 με δοκιμασία log-rank. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη ALFA-0701 συνοψίζονται στον Πίνακα 8 και το γράφημα Kaplan-Meier για την EFS παρουσιάζεται στην Εικόνα 1.

Πίνακας 8. Δεδομένα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη ALFA-0701 (πληθυσμός mITT)

	Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη + Δαουνορουβικίνη + Κυταραβίνη	Δαουνορουβικίνη + Κυταραβίνη
Ελεύθερη συμβάντων επιβίωση (από τον Ερευνητή)	N = 135	N = 136
Αριθμός συμβάντων, n (%)	73 (54,1)	102 (75,0)
Διάμεση EFS σε μήνες [95% CI]α	17,3 [13,4, 30,0]	9,5 [8,1, 12,0]
Πιθανότητα EFS στα 2 έτη [95% CI]β	42,1 [32,9, 51,0]	18,2 [11,1, 26,7]
Πιθανότητα EFS στα 3 έτη [95% CI]β	39,8 [30,2, 49,3]	13,6 [5,8, 24,8]
Λόγος κινδύνου [95% CI]γ	0,562 [0,415, 0,762]
τιμή pδ	0,0002
Ελεύθερη υποτροπής επιβίωση (από τον Ερευνητή)	N = 110	N = 100
Αριθμός συμβάντων, n (%)	49 (44,5)	66 (66,0)
Διάμεση RFS σε μήνες [95% CI]α	28,0 [16,3,NE]	11,4 [10,0, 14,4]
Λόγος κινδύνου [95% CI]γ	0,526 [0,362,0,764]
τιμή pδ	0,0006
Συνολική επιβίωση	N = 135	N = 136
Αριθμός θανάτων, n (%)	80 (59,3)	88 (64,7)
Διάμεση OS σε μήνες [95% CI]α	27,5 [21,4, 45,6]	21,8 [15,5, 27,4]
Λόγος κινδύνου [95% CI]γ	0,807 [0,596, 1,093]
τιμή pδ	0,1646
Ποσοστό ανταπόκρισης (από τον Ερευνητή)		N = 136
Συνολική ανταπόκρισης% [95% CI]ε	81,5 [73,89, 87,64]	73,5 [65,28, 80,72]
CR	70,4	69,9
CRp	11,1	3,7
Λόγος κινδύνου [95% CI]στ	7,95 [-3,79, 19,85]
τιμή pζ	0,1457

Βάσει του κύριου ορισμού της EFS: οι ημερομηνίες των συμβάντων (αποτυχία επαγωγής, υποτροπή ή θάνατος) καθορίζονταν βάσει της αξιολόγησης του ερευνητή. Στον πληθυσμό mITT συγκαταλέγονταν όλοι οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, εκτός εάν απέσυραν τη συγκατάθεσή τους πριν από την έναρξη της θεραπείας, και αναλύθηκαν σύμφωνα με το αρχικό σκέλος τυχαιοποίησης. Συντμήσεις: CR = πλήρης ύφεση, CRp = πλήρης ύφεση με ατελή ανάκαμψη του αριθμού των αιμοπεταλίων, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, EFS = ελεύθερη συμβάντων επιβίωση, mITT = τροποποιημένος με πρόθεση για θεραπεία, n = αριθμός, N = αριθμός, NE = δεν μπορεί να εκτιμηθεί, OS = συνολική επιβίωση, RFS = ελεύθερη υποτροπής επιβίωση. α. Η διάμεση τιμή εκτιμήθηκε με τη μέθοδο Kaplan-Meier, το CI βασίστηκε στη μέθοδο Brookmeyer-Crowley με μετασχηματισμό log-log. β. Εκτιμώμενη από την καμπύλη Kaplan-Meier. Η πιθανότητα (%) υπολογίστηκε με τη μέθοδο γινομένου ορίου. Το CI υπολογίστηκε με μετασχηματισμό log-log της πιθανότητας επιβίωσης, χρησιμοποιώντας μια κανονική προσέγγιση και τον τύπο Greenwood. γ. Βάσει του μοντέλου αναλογικών κινδύνων Cox έναντι δαουνορουβικίνης + κυταραβίνης. δ. Αμφίπλευρη τιμή p από τη δοκιμασία log-rank. ε. Ως ανταπόκριση ορίζεται η CR+CRp. στ. Συνολική διαφορά στην ανταπόκριση. Το CI βασίστηκε στη μέθοδο Santner και Snell. ζ. Βασίστηκε στην ακριβή δοκιμασία κατά Fisher.

Χρήση σε ΟΜΛ με κυτταρογενετική δυσμενούς κινδύνου

Σε αναλύσεις υποομάδων στη μελέτη ALFA-0701, η προσθήκη του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη στην καθιερωμένη χημειοθεραπεία συνδυασμού δεν βελτίωσε την EFS στην υποομάδα ασθενών που είχαν κυτταρογενετική δυσμενούς κινδύνου (HR 1,11, 95% CI: 0,63, 1,95). Τα EFS και OS που αναλύθηκαν με βάση την κυτταρογενετική ταξινόμηση κινδύνου και την κυτταρογενετική /μοριακή ταξινόμηση κινδύνου παρουσιάζονται στον Πίνακα 9 και Πίνακα 10 παρακάτω.

Πίνακας 9. Ελεύθερη συμβάντων επιβίωση βάσει της αξιολόγησης του ερευνητή ανά ταξινόμηση κινδύνου ΟΜΛ από τη μελέτη ALFA-0701 (Πληθυσμός mITT)

	Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη + δαουνορουβικίνη + κυταραβίνη	δαουνορουβικίνη + κυταραβίνη
Κυτταρογενετική (ευνοϊκού/ενδιάμεσου κινδύνου), N	94	95
Αριθμός συμβάντων, n (%)	44 (46,8)	68 (71,6)
Διάμεση EFS σε μήνες [95% CI]α	22,5 [15,5-NE]	11,6 [8,3-13,7]
Λόγος κινδύνου [95% CI]β	0,460 [0,313-0,676]
τιμή pγ	< 0,0001
Κυτταρογενετική (δυσμενούς κινδύνου), N	27	30
Αριθμός συμβάντων, n (%)	23 (85,2)	26 (86,7)
Διάμεση EFS σε μήνες [95% CI]α	4,5 [1,1-7,4]	2,8 [1,6-8,7]
Λόγος κινδύνου [95% CI]β	1,111 [0,633-1,949]
τιμή pγ	0,7151
ELN (ευνοϊκού/ενδιάμεσου κινδύνου), N	86	91
Αριθμός συμβάντων, n (%)	40 (46,5)	63 (69,2)
Διάμεση EFS σε μήνες [95% CI]α	22,5 [15,5-NE]	12,2 [8.5-14,3]
Λόγος κινδύνου [95% CI]β	0,485 [0,325-0,724]
τιμή pγ	0,0003
ELN (πτωχού/ανεπιθύμητου κινδύνου), N	37	36
Αριθμός συμβάντων, n (%)	27 (73,0)	32 (88,9)
Διάμεση EFS σε μήνες [95% CI]α	7,4 [3,7-14,3]	4,0 [1,7-8,6]
Λόγος κινδύνου [95% CI]β	0,720 [0,430-1,205]
τιμή pγ	0,2091

Η μελέτη ALFA-0701 δε σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει προοπτικά το όφελος του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη σε υποομάδες, οι αναλύσεις παρουσιάζονται για περιγραφικούς μόνο σκοπούς. Βάσει του κύριου ορισμού της EFS: οι ημερομηνίες των συμβάντων (αποτυχία επαγωγής, υποτροπή ή θάνατος) καθορίζονταν βάσει της αξιολόγησης του ερευνητή. Στον πληθυσμό mITT συγκαταλέγονταν όλοι οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, εκτός εάν απέσυραν τη συγκατάθεσή τους πριν από την έναρξη της θεραπείας, και αναλύθηκαν σύμφωνα με το αρχικό σκέλος τυχαιοποίησης. Συντμήσεις: ΟΜΛ=οξεία μυελογενής λευχαιμία, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, EFS=ελεύθερη συμβάντων επιβίωση, ELN= Ευρωπαϊκό Δίκτυο LeukaemiaNet; mITT= τροποποιημένος με πρόθεση για θεραπεία, n=αριθμός, N=αριθμός, NE= δεν μπορεί να εκτιμηθεί. α. Η διάμεση τιμή εκτιμήθηκε με τη μέθοδο Kaplan-Meier, το CI βασίστηκε στη μέθοδο Brookmeyer-Crowley με μετασχηματισμό log-log. β. Βάσει του Μοντέλου Αναλογικών Κινδύνων Cox ΄Εναντι δαουνορουβικίνης + κυταραβίνης. γ. Αμφίπλευρη τιμή p από τη δοκιμασία log-rank.

Πίνακας 10. Συνολική επιβίωση βάσει ΟΜΛ ταξινομήσεων κινδύνου από τη μελέτη ALFA-0701 (Πληθυσμός mITT)

	Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη + δαουνορουβικίνη + κυταραβίνη	δαουνορουβικίνη + κυταραβίνη
Κυτταρογενετική (ευνοϊκού/ενδιάμεσου κινδύνου), N	94	95
Αριθμός θανάτων, n (%)	51 (54,3)	57 (60,0)
Διάμεση OS σε μήνες [95% CI]α	38,6 [24,4, NE]	26,0 [18,9, 39,7]
Λόγος κινδύνου [95% CI]β	0,747 [0,511,1,091]
Τιμή pγ	0,1288
Κυτταρογενετική (δυσμενούς κινδύνου), N	27	30
Αριθμός θανάτων, n (%)	24 (88,9)	24 (80,0)
Διάμεση OS σε μήνες [95% CI]α	12,0 [4,2, 14,2]	13,5 [9,4, 27,3]
Λόγος Κινδύνου [95% CI]β	1,553 [0,878, 2,748]
Τιμή pγ	0,1267
ELN (ευνοϊκού/ενδιάμεσου κινδύνου), N	86	91
Αριθμός θανάτων, n (%)	44 (51,2)	53 (58,2)
Διάμεση OS σε μήνες [95% CI]α	45,6 [25,5, NE]	26,9 [19,3,46,5]
Λόγος κινδύνου [95% CI]β	0,730 [0,489, 1,089]
Τιμή pγ	0,1216
ELN (πτωχού/ανεπιθύμητου κινδύνου), N	37	36
Αριθμός θανάτων, n (%)	31 (83,8)	29 (80,6)
Διάμεση OS σε μήνες [95% CI]α	13,2 [7,0, 18,5]	13,5 [10,8, 19,8]
Λόγος κινδύνου [95% CI]β	1,124 [0,677, 1,867]
Τιμή pγ	0,6487

Η μελέτη ALFA-0701 δε σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει προοπτικά το όφελος του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη σε υποομάδες, οι αναλύσεις παρουσιάζονται για περιγραφικούς μόνο σκοπούς. Στον πληθυσμό mITT συγκαταλέγονταν όλοι οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, εκτός εάν απέσυραν τη συγκατάθεσή τους πριν από την έναρξη της θεραπείας, και αναλύθηκαν σύμφωνα με το αρχικό σκέλος τυχαιοποίησης. Συντμήσεις: ΟΜΛ=οξεία μυελογενής λευχαιμία, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, Ευρωπαϊκό Δίκτυο LeukaemiaNet, mITT= τροποποιημένος με πρόθεση θεραπείας, n=αριθμός, N=αριθμός, NE= δεν μπορεί να εκτιμηθεί, OS=Συνολική Επιβίωση α. Η διάμεση τιμή εκτιμήθηκε με τη μέθοδο Kaplan-Meier, το CI βασίστηκε στη μέθοδο Brookmeyer-Crowley με μετασχηματισμό log-log. β. Βάσει του Μοντέλου Αναλογικών Κινδύνων Cox ΄Εναντι δαουνορουβικίνης + κυταραβίνης. γ. Αμφίπλευρη τιμή p από τη δοκιμασία log-rank.

Παιδιατρικός πληθυσμός

ΟΜΛ για την οποία δεν έχει ληφθεί προηγούμενη θεραπεία

COG AAML0531

Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη (COG AAML0531) που αξιολόγησε την κλασική χημειοθεραπεία μεμονωμένα ή σε συνδυασμό με το Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη σε 1.063 νεοδιαγνωσθέντα παιδιά με ΟΜΛ (93,7% των ασθενών < 18 ετών) και νεαρούς ενήλικες (6,3% των ασθενών), η μέση ηλικία ήταν 8,9 έτη (εύρος: 0-29 έτη), οι ασθενείς με de novo ΟΜΛ κατανεμήθηκαν τυχαία είτε στην κλασική χημειοθεραπεία 5 κύκλων μόνο είτε στην ίδια χημειοθεραπεία μαζί με 2 δόσεις Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη (3 mg/m2/δόση) χορηγούμενες μία φορά στον Κύκλο εφόδου 1 και μία φορά στον Κύκλο εντατικοποίησης 2. Η μελέτη κατέδειξε ότι η προσθήκη Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη στην εντατική χημειοθεραπεία βελτίωσε την EFS (3 έτη: 50,6% έναντι 44,0%, HR 0,838, 95% CI: 0,706, 0,995, p = 0,0431) σε de novo ΟΜΛ λόγω του μειωμένου κινδύνου υποτροπής, με τάση προς μεγαλύτερη OS στο σκέλος Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη, η οποία δεν ήταν στατιστικά σημαντική (3 έτη: 72,4% έναντι 67,6%, HR 0,904, 95% CI: 0,721, 1,133, p = 0,3799). Ωστόσο, διαπιστώθηκε επίσης ότι παρατηρήθηκε αυξημένη τοξικότητα (τοξική θνησιμότητα μετά την ύφεση) σε ασθενείς με χαμηλού κινδύνου ΟΜΛ, η οποία αποδόθηκε στην παρατεταμένη ουδετεροπενία που εμφανίστηκε μετά τη λήψη γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης κατά τη διάρκεια του Κύκλου εντατικοποίησης 2 (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Συνολικά, 29 (5,5%) ασθενείς στο σκέλος του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη και 15 (2,8%) ασθενείς στο συγκριτικό σκέλος απεβίωσαν κατά τη διάρκεια της ύφεσης. Συνεπώς, η βέλτιστη δόση γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης για παιδιατρικούς ασθενείς δεν καθιερώθηκε (βλ. Δοσολογία).

MyeChild 01

Το μείζον τμήμα εύρεσης της δόσης της παιδιατρικής μελέτης MyeChild 01 διερεύνησε τον αριθμό των δόσεων του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη 3 mg/m2 (έως 3 δόσεις το μέγιστο, με κάθε δόση να έχει μέγιστο όριο ένα φιαλίδιο των 5 mg/δόση) που μπορούν να συνδυαστούν με ασφάλεια με κυταραβίνη συν είτε μιτοξαντρόνη είτε λιποσωμιακή δαουνορουβικίνη σε θεραπεία εφόδου. Τα βασικά κριτήρια εισαγωγής περιελάμβαναν ασθενείς ηλικίας ≥ 12 μηνών και < 18ετών κατά την είσοδο στη δοκιμή και διάγνωση ΟΜΛ/υψηλού κινδύνου ΜΔΣ (> 10% βλαστών στον μυελό των οστών)/απομονωμένο μυελοειδές σάρκωμα χωρίς προηγούμενη θεραπεία. Υπήρξαν 3 κοόρτεις οι οποίες διέφεραν ως προς τον αριθμό των εγχύσεων Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη κατά τη διάρκεια της φάσης εφόδου: Κοόρτη 1 (n=15): Οι ασθενείς έλαβαν μία εφάπαξ δόση Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη (3 mg/m2) την ημέρα 4 του Κύκλου 1 της χημειοθεραπείας εφόδου. Κοόρτη 2 (n=20): Οι ασθενείς έλαβαν μία εφάπαξ δόση Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη (3 mg/m2) τις ημέρες 4 και 7 του Κύκλου 1 της χημειοθεραπείας εφόδου. Κοόρτη 3 (n=19): Οι ασθενείς έλαβαν μία εφάπαξ δόση Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη (3 mg/m2) τις ημέρες 4, 7 και 10 του Κύκλου 1 της χημειοθεραπείας εφόδου. Μεταξύ 55 ενταγμένων ασθενών, 30 (54,5%) ασθενείς ήταν ηλικίας 2 ετών έως < 12 ετών, 32 (58,2%) ασθενείς ήταν άρρενες και η διάμεσος ηλικία όλων των ασθενών ήταν 7,0 (εύρος: 1, 17) έτη. Παρότι η αποτελεσματικότητα αποτελούσε δευτερεύον τελικό σημείο, η βέλτιμη συνολική απόκριση (CR+CRi) μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία (n=54) επιτεύχθηκε σε 49 (90,7%, 95% CI: 79,7%, 96,9%) ασθενείς (κοόρτη 1, 80,0%, κοόρτη 2, 95,0%, κοόρτη 3, 94,7%). Αρνητικότητα σε MRD αναφέρθηκε σε 35 (71,4%) ασθενείς μετά τον Κύκλο 2 της θεραπείας (κοόρτη 1, 58,3%, κοόρτη 2, 78,9%, κοόρτη 3, 72,2%). Η μελέτη MyeChild 01 βρίσκεται σε εξέλιξη. Η βέλτιμη δόση γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης για τους παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει ακόμα προσδιοριστεί (βλ. Δοσολογία).

Υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΜΛ

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΜΛ δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. Θεραπευτικές ενδείξεις και Δοσολογία). Τα αποτελέσματα αναφορικά με την ασφάλεια που παρατηρήθηκαν σε συστηματικό βιβλιογραφικό έλεγχο μελετών που αξιολογούν το Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες) παρουσιάζονται στον Πίνακα 7.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Η επίδραση του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη στο διορθωμένο διάστημα QT αξιολογήθηκε στη μελέτη μονοθεραπείας B1761031, σε 50 ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική CD33 θετική ΟΜΛ. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα, η μεγαλύτερη μέση μεταβολή του διαστήματος QTcF από την αρχική τιμή ήταν 5,10 msec (90% CI: 2,15, 8,06 msec). Δεν υπήρξαν καθόλου ασθενείς με μέγιστη αύξηση QTcF από την αρχική τιμή > 60 msec και κανένας ασθενής δεν είχε QTcF > 480 msec. Ένα (1) συμβάν κολπικής μαρμαρυγής (Βαθμού 3) και ένα υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας (Βαθμού 3) εμφανίστηκαν στον ίδιο ασθενή. Δεν αναφέρθηκαν καθόλου ανεπιθύμητα συμβάντα καρδιακής αγωγής Βαθμού 4 ή Βαθμού 5. Με βάση την ανάλυση συγκέντρωσης-διαστήματος QTc, η αναμενόμενη διάμεση μεταβολή του QTcF από την αρχική τιμή για το ολικό αντίσωμα hP67.6 ήταν 0,842 msec (95% CI: -1,93, 3,51 msec) σε μέση παρατηρούμενη τιμή πλάσματος Cmax. Για τη μη συζευγμένη καλιχεαμυκίνη, η αναμενόμενη διάμεση μεταβολή του QTcF από την αρχική τιμή ήταν 0,602 msec (95% CI: -2,17, 2,72 msec) σε κατά προσέγγιση παρατηρούμενη τιμή πλάσματος Cmax μετά από χορήγηση στο συνιστώμενο σχήμα δοσολογίας του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη.

Φαρμακοκινητική

Η γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη είναι μια συζευγμένη ένωση αντισώματος-φαρμάκου (antibody-drug conjugate, ADC) που συντίθεται από μονοκλωνικό αντίσωμα που στρέφεται κατά του CD33 (hP67.6) το οποίο συνδέεται με ομοιοπολικό δεσμό με τον κυτταροτοξικό παράγοντα Nακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνη. Η φαρμακοκινητική (PK) της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης περιγράφεται από τη μέτρηση των PK χαρακτηριστικών του αντισώματος (hP67.6), καθώς επίσης και από τα συζευγμένα και τα μη συζευγμένα παράγωγα καλιχεαμυκίνης.

Κλινικά PK δεδομένα συλλέχθηκαν μετά από ένα σχήμα δοσολογίας μονοθεραπείας (3 mg/m2 έως ένα φιαλίδιο 5 mg τις Ημέρες 1, 4, 7) του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη σε ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική ΟΜΛ. Οι τιμές έκθεσης όπως μετρώνται με τη γεωμετρική μέση τιμή AUC336 και Cmax έπειτα από πολλαπλές δόσεις για τη συζευγμένη καλιχεαμυκίνη και το ολικό αντίσωμα hP67.6 ήταν 461.500 pg∙hr/ml και 11.740 pg/ml, 26.820 ng∙hr/ml και 585,6 ng/ml, αντίστοιχα. Τα PK δεδομένα για τη μη συζευγμένη καλιχεαμυκίνη δεν παρουσιάζονται λόγω ζητημάτων αστάθειας στο πλάσμα.

Κατανομή

In vitro, η δέσμευση του διμεθυλυδραζιδίου της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης σε πρωτεΐνες πλάσματος ανθρώπου είναι περίπου 97%. In vitro, το διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης είναι υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Σε ασθενείς, ο συνολικός όγκος κατανομής του αντισώματος hP67.6 (άθροισμα του V1 [13,0 l] και του V2 [6,91 l]) διαπιστώθηκε ότι ήταν περίπου 20 l.

Βιομετασχηματισμός

Η κύρια μεταβολική οδός της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης αναμένεται να είναι η υδρολυτική απελευθέρωση του διμεθυλυδραζιδίου της N ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης. In vitro μελέτες κατέδειξαν ότι το διμεθυλυδραζίδιο N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης μεταβολίζεται εκτενώς, κυρίως μέσω μη ενζυμικής αναγωγής της δισουλφιδικής ομάδας. Η δραστικότητα (κυτταροτοξικότητα) των παραγόμενων μεταβολιτών αναμένεται να είναι σημαντικά μειωμένη.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη

In vitro, το διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης μεταβολίζεται κυρίως μέσω μη ενζυμικής αναγωγής. Συνεπώς, η συγχορήγηση της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης με αναστολείς ή επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 (CYP) ή των ενζύμων μεταβολισμού φαρμάκων ουριδινοδιφωσφορικών γλυκουρονοσυλτρανσφερασών (uridine diphosphate glucuronosyltransferase, UGT) δεν είναι πιθανό να μεταβάλλει την έκθεση στο διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης. Βάσει των αναλύσεων πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής (PK), ο συνδυασμός της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης με υδροξυουρία, DNR, και AraC δεν προβλέπεται να προκαλέσει κλινικά σημαντικές αλλαγές στη PKτου hP67.6 ή στη μη συζευγμένη καλιχεαμυκίνη.

Επίδραση της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Επίδραση στα υποστρώματα CYP

In vitro, το διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης και η γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη είχαν χαμηλή πιθανότητα αναστολής των δραστικοτήτων των CYP1A2, CYP2A6 (δοκιμάστηκαν μόνο με χρήση γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP3A4/5, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. In vitro, το διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης είχε χαμηλή πιθανότητα επαγωγής των δραστικοτήτων των CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Επίδραση στα υποστρώματα UGT

In vitro, το διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης είχε χαμηλή πιθανότητα αναστολής των δραστικοτήτων των UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 και UGT2B7, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Επίδραση στα υποστρώματα των μεταφορέων φαρμάκων

In vitro, το διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης είχε χαμηλή πιθανότητα αναστολής των δραστικοτήτων των P-gp, της πρωτεΐνης αντίστασης του καρκίνου του μαστού (BCRP), της αντλίας εξόδου χολικών αλάτων (BSEP), της σχετιζόμενης με την αντίσταση σε πολλά φάρμακα πρωτεΐνης MRP2, της πρωτεΐνης πολυφαρμακευτικής εξώθησης τοξινών MATE1 και MATE2K, των μεταφορέων οργανικών ανιόντων OAT1 και ΟΑΤ3, του μεταφορέα οργανικών κατιόντων OCT1 και OCT2 και του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων OATP1B1 και OATP1B3, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Επίδραση στη συγχορήγηση χημειοθεραπευτικών παραγόντων

Βάσει των αναλύσεων πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής (PK), ο συνδυασμός της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης με DNR και AraC δεν προβλέπεται να προκαλέσει κλινικά σημαντικές αλλαγές στη PK αυτών των παραγόντων.

Αποβολή

Η PK της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης ήταν καλώς χαρακτηρισμένη από ένα μοντέλο 2 μερών, με γραμμικό και χρονο-εξαρτώμενο μέρος αποβολής. Σε 50 ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΜΛ μετά από ένα σχήμα δοσολογίας μονοθεραπείας (3 mg/m2 έως ένα φιαλίδιο 5 mg τις Ημέρες 1, 4, 7) του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη, η αποβολή του ολικού αντισώματος hP67.6 ήταν 0,288 l/h και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής (t½) εκτιμήθηκε ότι ήταν 96,6 h.

Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ατόμων ή ασθενών

Ηλικία, φυλή και φύλο

Βάσει μιας ανάλυσης πληθυσμιακής PK, η ηλικία, η φυλή και το φύλο δεν επηρέασαν σημαντικά τη διάθεση της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες PK της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Βάσει των αναλύσεων πληθυσμιακής PK, η κάθαρση της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης (αντίσωμα hP67.6 και μη συζευγμένη καλιχεαμυκίνη) δεν αναμένεται να επηρεαστεί από την κατάσταση ήπιας ηπατικής δυσλειτουργίας, όπως ορίζεται από την Ομάδα Εργασίας Δυσλειτουργίας Οργάνων του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI ODWG). Η ανάλυση συμπεριέλαβε 405 ασθενείς στις παρακάτω κατηγορίες κατάστασης δυσλειτουργίας NCI ODWG: ήπια (B1, n = 58 και B2, n = 19), μέτρια (C, n = 6) και φυσιολογική ηπατική λειτουργία (n = 322) (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες PK της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Βάσει μιας ανάλυσης πληθυσμιακής PK σε 406 ασθενείς, η κάθαρση της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CLcr] 60-89 ml/min, n = 149) ή με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 30-59 ml/min, n = 47) ήταν παρόμοια με αυτή ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLcr ≥ 90 ml/min, n = 209). Η PK της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Κλινικά δεδομένα ΦΚ συλλέχθηκαν μετά από ένα δοσολογικό σχήμα (3 mg/m2 έως ένα φιαλίδιο των 5 mg τις Ημέρες 4, 7 και 10) Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη με θεραπεία εφόδου σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας ≥ 12 μηνών με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ. Οι τιμές έκθεσης, όπως μετρήθηκαν από τις γεωμετρικές μέσες τιμές AUCtau και Cmax μετά την τρίτη δόση για τη συζευγμένη καλιχεαμυκίνη και το συνολικό αντίσωμα hP67,6 ήταν 777.300 pg.hr/ml και 24.340 pg/ml, 46.500 ng.hr/ml και 1.336 ng/ml, αντίστοιχα.

Μηχανισμός δράσης

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοκινητική

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αλανινική αμινοτρανσφεράση (ALT)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	Πριν από κάθε δόση MYLOTARG	Ηπατοτοξικότητα/VOD/SOS
Αλκαλική φωσφατάση (ALP)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	Πριν από κάθε δόση MYLOTARG	Ηπατοτοξικότητα/VOD/SOS
Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	Πριν από κάθε δόση MYLOTARG	Ηπατοτοξικότητα/VOD/SOS
Ηπατική λειτουργία (LFTs)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	Συχνότερη παρακολούθηση	Παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες
Ηπατική λειτουργία (LFTs)	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	Στενή παρακολούθηση	Ασθενείς μετά από HSCT
Ολική χολερυθρίνη	gastroenterologyΗπατική λειτουργία	Πριν από κάθε δόση MYLOTARG	Ηπατοτοξικότητα/VOD/SOS
Γενική αίματος	bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος	Πριν από κάθε δόση MYLOTARG	Μυελοκαταστολή
Σημεία λοίμωξης	coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος	Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, τακτικοί κλινικοί και εργαστηριακοί έλεγχοι κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία	Μυελοκαταστολή

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αρτηριακή πίεση	monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία	Στενή κλινική παρακολούθηση κατά την έγχυση	Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις
Θερμοκρασία σώματος	monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία	Στενή κλινική παρακολούθηση κατά την έγχυση	Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις
Σφυγμός	monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία	Στενή κλινική παρακολούθηση κατά την έγχυση	Σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις
Σωματικό βάρος	monitor_weightΣωματομετρικά (βάρος/ΔΜΣ)	Στενή παρακολούθηση	Σημεία και συμπτώματα VOD/SOS
Ασκίτης (κλινική εξέταση)	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	Στενή παρακολούθηση	Σημεία και συμπτώματα VOD/SOS
Ηπατομεγαλία (κλινική εξέταση)	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	Στενή παρακολούθηση	Σημεία και συμπτώματα VOD/SOS
Κλινική παρακολούθηση	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	Συχνότερη παρακολούθηση	Παθολογικές ηπατικές δοκιμασίες
Σημεία αιμορραγίας	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, τακτικοί κλινικοί και εργαστηριακοί έλεγχοι κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία	Μυελοκαταστολή
Σημεία και συμπτώματα TLS	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	—	Σύνδρομο λύσης όγκου
Σημεία μυελοκαταστολής	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, τακτικοί κλινικοί και εργαστηριακοί έλεγχοι κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία	Μυελοκαταστολή

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 20 ημέρες

Εργαλείο washout arrow_forward

science