MYLOTARG

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου, άλλα μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου, κωδικός ATC: L01FX02

Μηχανισμός δράσης

Η γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη είναι ένα ADC που έχει ως στόχο το CD33. Η γεμτουζουμάμπη είναι ένα εξανθρωπισμένο αντίσωμα ανοσοσφαιρίνης τάξης G υποτύπου 4 (IgG4), το οποίο αναγνωρίζει ειδικά το ανθρώπινο CD33. Το τμήμα του αντισώματος προσδένεται ειδικά στο αντιγόνο CD33, μια πρωτεΐνη προσκόλλησης που εξαρτάται από το σιαλικό οξύ και ανευρίσκεται στην επιφάνεια βλαστών μυελογενούς λευχαιμίας και ανώριμων φυσιολογικών κυττάρων της μυελομονοκυτταρικής σειράς, αλλά όχι στα φυσιολογικά αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα. Το μικρό μόριο, η N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνη, είναι ένα κυτταροτοξικό, ημισυνθετικό φυσικό προϊόν. Η N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνη συνδέεται με ομοιοπολικό δεσμό με το αντίσωμα μέσω ενός συνδέτη AcBut (4-(4-ακετυλοφαινοξυ) βουτανοϊκό οξύ). Μη κλινικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η αντικαρκινική δράση της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης οφείλεται στη δέσμευση του ADC σε καρκινικά κύτταρα που εκφράζουν το CD33, η οποία ακολουθείται από την είσοδο του συμπλέγματος ADC-CD33 στο εσωτερικό του κυττάρου και από την ενδοκυττάρια απελευθέρωση του διμεθυλυδραζιδίου της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης μέσω της υδρολυτικής διάσπασης του συνδέτη. Η ενεργοποίηση του διμεθυλυδραζιδίου της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης επάγει θραύσεις του δίκλωνου DNA, προκαλώντας ακολούθως τη διακοπή του κυτταρικού κύκλου και τον αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο.

Ο κορεσμός ενός υψηλού ποσοστού αντιγονικών θέσεων του CD33 θεωρείται ότι απαιτείται για τη μέγιστη χορήγηση καλιχεαμυκίνης στα λευχαιμικά βλαστοκύτταρα. Αρκετές μελέτες με έναν παράγοντα μέτρησαν τον κορεσμό του CD33 μετά τη δόση του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα και ανθεκτική ΟΜΛ. Σε όλες τις μελέτες, ο μέγιστος σχεδόν περιφερικός κορεσμός του CD33 παρατηρήθηκε μετά τη χορήγηση της δόσης του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη σε όλα τα επίπεδα δόσης από 2 mg/m² και άνω, υποδηλώνοντας ότι μια χαμηλή δόση γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης είναι επαρκής για την πρόσδεση όλων των διαθέσιμων θέσεων του CD33.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μελέτη ALFA-0701 ασθενών με de novo ΟΜΛ οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη αγωγή

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη αξιολογήθηκαν σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη Φάσης 3 που συνέκρινε την προσθήκη Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη σε τυπικό σχήμα χημειοθεραπείας εφόδου με δαουνορουβικίνη και κυταραβίνη (DA) έναντι DA μόνο. Επιλέξιμοι ήταν ασθενείς μεταξύ 50 και 70 ετών με de novo ΟΜΛ οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη αγωγή (Μελέτη ALFA-0701). Οι ασθενείς με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία (APL, AML3) και ασθενείς με ΟΜΛ προερχόμενη από μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (ΜΔΣ), ή με δευτερογενή ΟΜΛ, αποκλείστηκαν από τη μελέτη.

Το κύριο τελικό σημείο ήταν η ελεύθερη συμβάντων επιβίωση (event-free survival, EFS). Στα δευτερεύοντα τελικά σημεία συγκαταλέγονταν τα ποσοστά CR και CRp, η ελεύθερη υποτροπής επιβίωση (relapse-free survival, RFS), η συνολική επιβίωση (overall survival, OS) και η ασφάλεια του συνδυασμού DA, με ή χωρίς Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη.

Συνολικά, 271 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αυτήν τη μελέτη με 135 σε θεραπεία επαγωγής 3+7 DA και κλασματοποιημένες δόσεις Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη 3 mg/m2 × 3 και 136 σε 3+7 DA μόνο (βλ. Δοσολογία). Επιτρεπόταν ένας δεύτερος κύκλος θεραπείας επαγωγής με DA αλλά χωρίς Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη, ανεξάρτητα από το σκέλος τυχαιοποίησης. Οι ασθενείς σε οποιοδήποτε σκέλος οι οποίοι δεν έλαβαν τον δεύτερο κύκλο θεραπείας εφόδου και δεν πέτυχαν CR μετά τη θεραπεία εφόδου μπορούσαν να λάβουν έναν κύκλο θεραπείας διάσωσης που αποτελούνταν από ιδαρουβικίνη, AraC και παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF). Οι ασθενείς με CR ή CRp έλαβαν θεραπεία εδραίωσης με 2 κύκλους θεραπείας που περιελάμβαναν DNR και AraC, με ή χωρίς Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη, ανάλογα με την αρχική τους τυχαιοποίηση. Οι ασθενείς που παρουσίασαν ύφεση ήταν επίσης επιλέξιμοι για αλλογενή μεταμόσχευση. Η σύσταση ήταν να υπάρχει ένα μεσοδιάστημα τουλάχιστον 2 μηνών μεταξύ της τελευταίας δόσης Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη και της μεταμόσχευσης.

Συνολικά, η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 62 έτη (εύρος 50 έως 70 ετών) και οι περισσότεροι ασθενείς (87,8%) είχαν κατάσταση λειτουργικότητας της Ομάδας Συνεργασίας Ογκολόγων των Ανατολικών Ηνωμένων Πολιτειών (Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS) από 0 έως 1 κατά την αρχική αξιολόγηση. Τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας, με εξαίρεση το φύλο, καθώς υψηλότερο ποσοστό αντρών εγγράφηκε στο σκέλος Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη (54,8%) από ό,τι στο σκέλος DA μόνο (44,1%). Συνολικά, το 59,0% και το 65,3% των ασθενών είχαν τεκμηριωμένη ευνοϊκή νόσο/νόσο ενδιάμεσου κινδύνου βάσει των ταξινομήσεων κινδύνου του Εθνικού Γενικού Αντικαρκινικού Δικτύου των Η.Π.Α. (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) και του Ευρωπαϊκού Δικτύου LeukaemiaNet (ELN) 2010, αντίστοιχα. Η έκφραση του CD33 σε βλάστες ΟΜΛ βάσει κυτταρομετρίας ροής εναρμονισμένης από τα αποτελέσματα του τοπικού εργαστηρίου προσδιορίστηκε σε 194/271 (71,6%) ασθενείς συνολικά. Λίγοι ασθενείς (13,7%) είχαν χαμηλή έκφραση CD33 (λιγότερο από το 30% των βλαστών).

Η μελέτη πέτυχε τον κύριο στόχο της να καταδείξει ότι η προσθήκη Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη σε κλασματοποιημένες δόσεις (3 mg/m2 × 3 δόσεις) στην τυπική χημειοθεραπεία εφόδου για ασθενείς με de novo ΟΜΛ οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη αγωγή είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά και κλινικά σημαντική βελτίωση στην EFS. Η διάμεση EFS ήταν 17,3 μήνες (95% CI: 13,4, 30,0) στο σκέλος Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη έναντι 9,5 μηνών (95% CI: 8,1, 12,0) στο σκέλος DA μόνο, λόγος κινδύνου (hazard ratio, HR) 0,562 (95% CI: 0,415, 0,762), αμφίπλευρη δοκιμασία p = 0,0002 με δοκιμασία log-rank. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη ALFA-0701 συνοψίζονται στον Πίνακα 8 και το γράφημα Kaplan-Meier για την EFS παρουσιάζεται στην Εικόνα 1.

Πίνακας 8. Δεδομένα αποτελεσματικότητας από τη μελέτη ALFA-0701 (πληθυσμός mITT)

Βάσει του κύριου ορισμού της EFS: οι ημερομηνίες των συμβάντων (αποτυχία επαγωγής, υποτροπή ή θάνατος) καθορίζονταν βάσει της αξιολόγησης του ερευνητή. Στον πληθυσμό mITT συγκαταλέγονταν όλοι οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, εκτός εάν απέσυραν τη συγκατάθεσή τους πριν από την έναρξη της θεραπείας, και αναλύθηκαν σύμφωνα με το αρχικό σκέλος τυχαιοποίησης. Συντμήσεις: CR = πλήρης ύφεση, CRp = πλήρης ύφεση με ατελή ανάκαμψη του αριθμού των αιμοπεταλίων, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, EFS = ελεύθερη συμβάντων επιβίωση, mITT = τροποποιημένος με πρόθεση για θεραπεία, n = αριθμός, N = αριθμός, NE = δεν μπορεί να εκτιμηθεί, OS = συνολική επιβίωση, RFS = ελεύθερη υποτροπής επιβίωση. α. Η διάμεση τιμή εκτιμήθηκε με τη μέθοδο Kaplan-Meier, το CI βασίστηκε στη μέθοδο Brookmeyer-Crowley με μετασχηματισμό log-log. β. Εκτιμώμενη από την καμπύλη Kaplan-Meier. Η πιθανότητα (%) υπολογίστηκε με τη μέθοδο γινομένου ορίου. Το CI υπολογίστηκε με μετασχηματισμό log-log της πιθανότητας επιβίωσης, χρησιμοποιώντας μια κανονική προσέγγιση και τον τύπο Greenwood. γ. Βάσει του μοντέλου αναλογικών κινδύνων Cox έναντι δαουνορουβικίνης + κυταραβίνης. δ. Αμφίπλευρη τιμή p από τη δοκιμασία log-rank. ε. Ως ανταπόκριση ορίζεται η CR+CRp. στ. Συνολική διαφορά στην ανταπόκριση. Το CI βασίστηκε στη μέθοδο Santner και Snell. ζ. Βασίστηκε στην ακριβή δοκιμασία κατά Fisher.

Χρήση σε ΟΜΛ με κυτταρογενετική δυσμενούς κινδύνου

Σε αναλύσεις υποομάδων στη μελέτη ALFA-0701, η προσθήκη του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη στην καθιερωμένη χημειοθεραπεία συνδυασμού δεν βελτίωσε την EFS στην υποομάδα ασθενών που είχαν κυτταρογενετική δυσμενούς κινδύνου (HR 1,11, 95% CI: 0,63, 1,95). Τα EFS και OS που αναλύθηκαν με βάση την κυτταρογενετική ταξινόμηση κινδύνου και την κυτταρογενετική /μοριακή ταξινόμηση κινδύνου παρουσιάζονται στον Πίνακα 9 και Πίνακα 10 παρακάτω.

Πίνακας 9. Ελεύθερη συμβάντων επιβίωση βάσει της αξιολόγησης του ερευνητή ανά ταξινόμηση κινδύνου ΟΜΛ από τη μελέτη ALFA-0701 (Πληθυσμός mITT)

Η μελέτη ALFA-0701 δε σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει προοπτικά το όφελος του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη σε υποομάδες, οι αναλύσεις παρουσιάζονται για περιγραφικούς μόνο σκοπούς. Βάσει του κύριου ορισμού της EFS: οι ημερομηνίες των συμβάντων (αποτυχία επαγωγής, υποτροπή ή θάνατος) καθορίζονταν βάσει της αξιολόγησης του ερευνητή. Στον πληθυσμό mITT συγκαταλέγονταν όλοι οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, εκτός εάν απέσυραν τη συγκατάθεσή τους πριν από την έναρξη της θεραπείας, και αναλύθηκαν σύμφωνα με το αρχικό σκέλος τυχαιοποίησης. Συντμήσεις: ΟΜΛ=οξεία μυελογενής λευχαιμία, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, EFS=ελεύθερη συμβάντων επιβίωση, ELN= Ευρωπαϊκό Δίκτυο LeukaemiaNet; mITT= τροποποιημένος με πρόθεση για θεραπεία, n=αριθμός, N=αριθμός, NE= δεν μπορεί να εκτιμηθεί. α. Η διάμεση τιμή εκτιμήθηκε με τη μέθοδο Kaplan-Meier, το CI βασίστηκε στη μέθοδο Brookmeyer-Crowley με μετασχηματισμό log-log. β. Βάσει του Μοντέλου Αναλογικών Κινδύνων Cox ΄Εναντι δαουνορουβικίνης + κυταραβίνης. γ. Αμφίπλευρη τιμή p από τη δοκιμασία log-rank.

Πίνακας 10. Συνολική επιβίωση βάσει ΟΜΛ ταξινομήσεων κινδύνου από τη μελέτη ALFA-0701 (Πληθυσμός mITT)

Η μελέτη ALFA-0701 δε σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει προοπτικά το όφελος του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη σε υποομάδες, οι αναλύσεις παρουσιάζονται για περιγραφικούς μόνο σκοπούς. Στον πληθυσμό mITT συγκαταλέγονταν όλοι οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, εκτός εάν απέσυραν τη συγκατάθεσή τους πριν από την έναρξη της θεραπείας, και αναλύθηκαν σύμφωνα με το αρχικό σκέλος τυχαιοποίησης. Συντμήσεις: ΟΜΛ=οξεία μυελογενής λευχαιμία, CI=διάστημα εμπιστοσύνης, Ευρωπαϊκό Δίκτυο LeukaemiaNet, mITT= τροποποιημένος με πρόθεση θεραπείας, n=αριθμός, N=αριθμός, NE= δεν μπορεί να εκτιμηθεί, OS=Συνολική Επιβίωση α. Η διάμεση τιμή εκτιμήθηκε με τη μέθοδο Kaplan-Meier, το CI βασίστηκε στη μέθοδο Brookmeyer-Crowley με μετασχηματισμό log-log. β. Βάσει του Μοντέλου Αναλογικών Κινδύνων Cox ΄Εναντι δαουνορουβικίνης + κυταραβίνης. γ. Αμφίπλευρη τιμή p από τη δοκιμασία log-rank.

Παιδιατρικός πληθυσμός

ΟΜΛ για την οποία δεν έχει ληφθεί προηγούμενη θεραπεία

COG AAML0531

Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη (COG AAML0531) που αξιολόγησε την κλασική χημειοθεραπεία μεμονωμένα ή σε συνδυασμό με το Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη σε 1.063 νεοδιαγνωσθέντα παιδιά με ΟΜΛ (93,7% των ασθενών < 18 ετών) και νεαρούς ενήλικες (6,3% των ασθενών), η μέση ηλικία ήταν 8,9 έτη (εύρος: 0-29 έτη), οι ασθενείς με de novo ΟΜΛ κατανεμήθηκαν τυχαία είτε στην κλασική χημειοθεραπεία 5 κύκλων μόνο είτε στην ίδια χημειοθεραπεία μαζί με 2 δόσεις Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη (3 mg/m2/δόση) χορηγούμενες μία φορά στον Κύκλο εφόδου 1 και μία φορά στον Κύκλο εντατικοποίησης 2. Η μελέτη κατέδειξε ότι η προσθήκη Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη στην εντατική χημειοθεραπεία βελτίωσε την EFS (3 έτη: 50,6% έναντι 44,0%, HR 0,838, 95% CI: 0,706, 0,995, p = 0,0431) σε de novo ΟΜΛ λόγω του μειωμένου κινδύνου υποτροπής, με τάση προς μεγαλύτερη OS στο σκέλος Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη, η οποία δεν ήταν στατιστικά σημαντική (3 έτη: 72,4% έναντι 67,6%, HR 0,904, 95% CI: 0,721, 1,133, p = 0,3799). Ωστόσο, διαπιστώθηκε επίσης ότι παρατηρήθηκε αυξημένη τοξικότητα (τοξική θνησιμότητα μετά την ύφεση) σε ασθενείς με χαμηλού κινδύνου ΟΜΛ, η οποία αποδόθηκε στην παρατεταμένη ουδετεροπενία που εμφανίστηκε μετά τη λήψη γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης κατά τη διάρκεια του Κύκλου εντατικοποίησης 2 (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Συνολικά, 29 (5,5%) ασθενείς στο σκέλος του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη και 15 (2,8%) ασθενείς στο συγκριτικό σκέλος απεβίωσαν κατά τη διάρκεια της ύφεσης. Συνεπώς, η βέλτιστη δόση γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης για παιδιατρικούς ασθενείς δεν καθιερώθηκε (βλ. Δοσολογία).

MyeChild 01

Το μείζον τμήμα εύρεσης της δόσης της παιδιατρικής μελέτης MyeChild 01 διερεύνησε τον αριθμό των δόσεων του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη 3 mg/m2 (έως 3 δόσεις το μέγιστο, με κάθε δόση να έχει μέγιστο όριο ένα φιαλίδιο των 5 mg/δόση) που μπορούν να συνδυαστούν με ασφάλεια με κυταραβίνη συν είτε μιτοξαντρόνη είτε λιποσωμιακή δαουνορουβικίνη σε θεραπεία εφόδου. Τα βασικά κριτήρια εισαγωγής περιελάμβαναν ασθενείς ηλικίας ≥ 12 μηνών και < 18ετών κατά την είσοδο στη δοκιμή και διάγνωση ΟΜΛ/υψηλού κινδύνου ΜΔΣ (> 10% βλαστών στον μυελό των οστών)/απομονωμένο μυελοειδές σάρκωμα χωρίς προηγούμενη θεραπεία. Υπήρξαν 3 κοόρτεις οι οποίες διέφεραν ως προς τον αριθμό των εγχύσεων Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη κατά τη διάρκεια της φάσης εφόδου: Κοόρτη 1 (n=15): Οι ασθενείς έλαβαν μία εφάπαξ δόση Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη (3 mg/m2) την ημέρα 4 του Κύκλου 1 της χημειοθεραπείας εφόδου. Κοόρτη 2 (n=20): Οι ασθενείς έλαβαν μία εφάπαξ δόση Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη (3 mg/m2) τις ημέρες 4 και 7 του Κύκλου 1 της χημειοθεραπείας εφόδου. Κοόρτη 3 (n=19): Οι ασθενείς έλαβαν μία εφάπαξ δόση Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη (3 mg/m2) τις ημέρες 4, 7 και 10 του Κύκλου 1 της χημειοθεραπείας εφόδου. Μεταξύ 55 ενταγμένων ασθενών, 30 (54,5%) ασθενείς ήταν ηλικίας 2 ετών έως < 12 ετών, 32 (58,2%) ασθενείς ήταν άρρενες και η διάμεσος ηλικία όλων των ασθενών ήταν 7,0 (εύρος: 1, 17) έτη. Παρότι η αποτελεσματικότητα αποτελούσε δευτερεύον τελικό σημείο, η βέλτιμη συνολική απόκριση (CR+CRi) μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία (n=54) επιτεύχθηκε σε 49 (90,7%, 95% CI: 79,7%, 96,9%) ασθενείς (κοόρτη 1, 80,0%, κοόρτη 2, 95,0%, κοόρτη 3, 94,7%). Αρνητικότητα σε MRD αναφέρθηκε σε 35 (71,4%) ασθενείς μετά τον Κύκλο 2 της θεραπείας (κοόρτη 1, 58,3%, κοόρτη 2, 78,9%, κοόρτη 3, 72,2%). Η μελέτη MyeChild 01 βρίσκεται σε εξέλιξη. Η βέλτιμη δόση γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης για τους παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει ακόμα προσδιοριστεί (βλ. Δοσολογία).

Υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΜΛ

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΜΛ δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. Θεραπευτικές ενδείξεις και Δοσολογία). Τα αποτελέσματα αναφορικά με την ασφάλεια που παρατηρήθηκαν σε συστηματικό βιβλιογραφικό έλεγχο μελετών που αξιολογούν το Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες) παρουσιάζονται στον Πίνακα 7.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία

Η επίδραση του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη στο διορθωμένο διάστημα QT αξιολογήθηκε στη μελέτη μονοθεραπείας B1761031, σε 50 ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική CD33 θετική ΟΜΛ. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα, η μεγαλύτερη μέση μεταβολή του διαστήματος QTcF από την αρχική τιμή ήταν 5,10 msec (90% CI: 2,15, 8,06 msec). Δεν υπήρξαν καθόλου ασθενείς με μέγιστη αύξηση QTcF από την αρχική τιμή > 60 msec και κανένας ασθενής δεν είχε QTcF > 480 msec. Ένα (1) συμβάν κολπικής μαρμαρυγής (Βαθμού 3) και ένα υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας (Βαθμού 3) εμφανίστηκαν στον ίδιο ασθενή. Δεν αναφέρθηκαν καθόλου ανεπιθύμητα συμβάντα καρδιακής αγωγής Βαθμού 4 ή Βαθμού 5. Με βάση την ανάλυση συγκέντρωσης-διαστήματος QTc, η αναμενόμενη διάμεση μεταβολή του QTcF από την αρχική τιμή για το ολικό αντίσωμα hP67.6 ήταν 0,842 msec (95% CI: -1,93, 3,51 msec) σε μέση παρατηρούμενη τιμή πλάσματος Cmax. Για τη μη συζευγμένη καλιχεαμυκίνη, η αναμενόμενη διάμεση μεταβολή του QTcF από την αρχική τιμή ήταν 0,602 msec (95% CI: -2,17, 2,72 msec) σε κατά προσέγγιση παρατηρούμενη τιμή πλάσματος Cmax μετά από χορήγηση στο συνιστώμενο σχήμα δοσολογίας του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη.

Η γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη είναι μια συζευγμένη ένωση αντισώματος-φαρμάκου (antibody-drug conjugate, ADC) που συντίθεται από μονοκλωνικό αντίσωμα που στρέφεται κατά του CD33 (hP67.6) το οποίο συνδέεται με ομοιοπολικό δεσμό με τον κυτταροτοξικό παράγοντα Nακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνη. Η φαρμακοκινητική (PK) της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης περιγράφεται από τη μέτρηση των PK χαρακτηριστικών του αντισώματος (hP67.6), καθώς επίσης και από τα συζευγμένα και τα μη συζευγμένα παράγωγα καλιχεαμυκίνης.

Κλινικά PK δεδομένα συλλέχθηκαν μετά από ένα σχήμα δοσολογίας μονοθεραπείας (3 mg/m2 έως ένα φιαλίδιο 5 mg τις Ημέρες 1, 4, 7) του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη σε ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα/ανθεκτική ΟΜΛ. Οι τιμές έκθεσης όπως μετρώνται με τη γεωμετρική μέση τιμή AUC336 και Cmax έπειτα από πολλαπλές δόσεις για τη συζευγμένη καλιχεαμυκίνη και το ολικό αντίσωμα hP67.6 ήταν 461.500 pg∙hr/ml και 11.740 pg/ml, 26.820 ng∙hr/ml και 585,6 ng/ml, αντίστοιχα. Τα PK δεδομένα για τη μη συζευγμένη καλιχεαμυκίνη δεν παρουσιάζονται λόγω ζητημάτων αστάθειας στο πλάσμα.

Κατανομή

In vitro, η δέσμευση του διμεθυλυδραζιδίου της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης σε πρωτεΐνες πλάσματος ανθρώπου είναι περίπου 97%. In vitro, το διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης είναι υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Σε ασθενείς, ο συνολικός όγκος κατανομής του αντισώματος hP67.6 (άθροισμα του V1 [13,0 l] και του V2 [6,91 l]) διαπιστώθηκε ότι ήταν περίπου 20 l.

Βιομετασχηματισμός

Η κύρια μεταβολική οδός της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης αναμένεται να είναι η υδρολυτική απελευθέρωση του διμεθυλυδραζιδίου της N ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης. In vitro μελέτες κατέδειξαν ότι το διμεθυλυδραζίδιο N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης μεταβολίζεται εκτενώς, κυρίως μέσω μη ενζυμικής αναγωγής της δισουλφιδικής ομάδας. Η δραστικότητα (κυτταροτοξικότητα) των παραγόμενων μεταβολιτών αναμένεται να είναι σημαντικά μειωμένη.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη

In vitro, το διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης μεταβολίζεται κυρίως μέσω μη ενζυμικής αναγωγής. Συνεπώς, η συγχορήγηση της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης με αναστολείς ή επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 (CYP) ή των ενζύμων μεταβολισμού φαρμάκων ουριδινοδιφωσφορικών γλυκουρονοσυλτρανσφερασών (uridine diphosphate glucuronosyltransferase, UGT) δεν είναι πιθανό να μεταβάλλει την έκθεση στο διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης. Βάσει των αναλύσεων πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής (PK), ο συνδυασμός της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης με υδροξυουρία, DNR, και AraC δεν προβλέπεται να προκαλέσει κλινικά σημαντικές αλλαγές στη PKτου hP67.6 ή στη μη συζευγμένη καλιχεαμυκίνη.

Επίδραση της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Επίδραση στα υποστρώματα CYP

In vitro, το διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης και η γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη είχαν χαμηλή πιθανότητα αναστολής των δραστικοτήτων των CYP1A2, CYP2A6 (δοκιμάστηκαν μόνο με χρήση γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP3A4/5, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. In vitro, το διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης είχε χαμηλή πιθανότητα επαγωγής των δραστικοτήτων των CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Επίδραση στα υποστρώματα UGT

In vitro, το διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης είχε χαμηλή πιθανότητα αναστολής των δραστικοτήτων των UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 και UGT2B7, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Επίδραση στα υποστρώματα των μεταφορέων φαρμάκων

In vitro, το διμεθυλυδραζίδιο της N-ακετυλ γαμμα καλιχεαμυκίνης είχε χαμηλή πιθανότητα αναστολής των δραστικοτήτων των P-gp, της πρωτεΐνης αντίστασης του καρκίνου του μαστού (BCRP), της αντλίας εξόδου χολικών αλάτων (BSEP), της σχετιζόμενης με την αντίσταση σε πολλά φάρμακα πρωτεΐνης MRP2, της πρωτεΐνης πολυφαρμακευτικής εξώθησης τοξινών MATE1 και MATE2K, των μεταφορέων οργανικών ανιόντων OAT1 και ΟΑΤ3, του μεταφορέα οργανικών κατιόντων OCT1 και OCT2 και του πολυπεπτιδίου μεταφοράς οργανικών ανιόντων OATP1B1 και OATP1B3, σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Επίδραση στη συγχορήγηση χημειοθεραπευτικών παραγόντων

Βάσει των αναλύσεων πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής (PK), ο συνδυασμός της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης με DNR και AraC δεν προβλέπεται να προκαλέσει κλινικά σημαντικές αλλαγές στη PK αυτών των παραγόντων.

Αποβολή

Η PK της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης ήταν καλώς χαρακτηρισμένη από ένα μοντέλο 2 μερών, με γραμμικό και χρονο-εξαρτώμενο μέρος αποβολής. Σε 50 ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΜΛ μετά από ένα σχήμα δοσολογίας μονοθεραπείας (3 mg/m2 έως ένα φιαλίδιο 5 mg τις Ημέρες 1, 4, 7) του Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη, η αποβολή του ολικού αντισώματος hP67.6 ήταν 0,288 l/h και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής (t½) εκτιμήθηκε ότι ήταν 96,6 h.

Φαρμακοκινητική σε ειδικές ομάδες ατόμων ή ασθενών

Ηλικία, φυλή και φύλο

Βάσει μιας ανάλυσης πληθυσμιακής PK, η ηλικία, η φυλή και το φύλο δεν επηρέασαν σημαντικά τη διάθεση της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες PK της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Βάσει των αναλύσεων πληθυσμιακής PK, η κάθαρση της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης (αντίσωμα hP67.6 και μη συζευγμένη καλιχεαμυκίνη) δεν αναμένεται να επηρεαστεί από την κατάσταση ήπιας ηπατικής δυσλειτουργίας, όπως ορίζεται από την Ομάδα Εργασίας Δυσλειτουργίας Οργάνων του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI ODWG). Η ανάλυση συμπεριέλαβε 405 ασθενείς στις παρακάτω κατηγορίες κατάστασης δυσλειτουργίας NCI ODWG: ήπια (B1, n = 58 και B2, n = 19), μέτρια (C, n = 6) και φυσιολογική ηπατική λειτουργία (n = 322) (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί επίσημες μελέτες PK της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Βάσει μιας ανάλυσης πληθυσμιακής PK σε 406 ασθενείς, η κάθαρση της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης [CLcr] 60-89 ml/min, n = 149) ή με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CLcr 30-59 ml/min, n = 47) ήταν παρόμοια με αυτή ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CLcr ≥ 90 ml/min, n = 209). Η PK της γεμτουζουμάμπης οζογαμικίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Κλινικά δεδομένα ΦΚ συλλέχθηκαν μετά από ένα δοσολογικό σχήμα (3 mg/m2 έως ένα φιαλίδιο των 5 mg τις Ημέρες 4, 7 και 10) Γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη με θεραπεία εφόδου σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας ≥ 12 μηνών με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ. Οι τιμές έκθεσης, όπως μετρήθηκαν από τις γεωμετρικές μέσες τιμές AUCtau και Cmax μετά την τρίτη δόση για τη συζευγμένη καλιχεαμυκίνη και το συνολικό αντίσωμα hP67,6 ήταν 777.300 pg.hr/ml και 24.340 pg/ml, 46.500 ng.hr/ml και 1.336 ng/ml, αντίστοιχα.