INGENOL MEBUTATE
Ινγκενόλη μεμπουτάτη
Η φαρμακοδυναμική της ινδενο-μεβουτάτης στην πρόκληση κυτταρικού θανάτου στην ακτινική κεράτωση είναι άγνωστη.
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της ινδενο-μεβουτάτης στην ακτινική κεράτωση είναι άγνωστος. Υποτίθεται ότι περιλαμβάνει πρωτογενή νέκρωση, ακολουθούμενη από φλεγμονή που προκαλείται από ουδετερόφιλα και κυτταρικό θάνατο των υπολειπόμενων κυττάρων της νόσου που εξαρτάται από αντισώματα.
Επιπλέον, σε πρώιμες μελέτες, το PEP005 έδειξε ότι είναι ενεργοποιητής των PKC-δέλτα και της μετατόπισης PKC-δέλτα στον πυρήνα και τις μεμβράνες. Το PEP005 επίσης μειώνει την έκφραση και τη δραστηριότητα της PKC-άλφα. Η προκληθείσα από το PEP005 διαμόρφωση των PKC οδηγεί σε ενεργοποίηση Ras/Raf/MAPK και p38 και αναστολή AKT/PKB.
Διερευνήσαμε τον προτεινόμενο νεκρωτικό μηχανισμό της ινδενο-μεβουτάτης, μιας φυσικής ένωσης με αντικαρκινικές ιδιότητες σε ανθρώπινα κερατινοκύτταρα, την κυτταρική σειρά καρκίνου πλακωδών κυττάρων HSC-5 και τα κύτταρα καρκίνου τραχήλου της μήτρας HeLa. Η τοπική εφαρμογή κλινικής δόσης γέλης ινδενο-μεβουτάτης 0,05% (1,15 mM) σε ανθρώπινα ανασυσταθέντα δερματικά ισοδύναμα πλήρους πάχους μείωσε σημαντικά τη βιωσιμότητα της επιδερμίδας, αλλά όχι της δερμίδας. Η ινδενο-μεβουτάτη έδειξε κυτταροτοξική δράση μεταξύ 200-300 μΜ σε φυσιολογικά και καρκινικά κύτταρα. Όταν τα κερατινοκύτταρα προκαλούνταν να διαφοροποιηθούν, γίνονταν σημαντικά λιγότερο ευαίσθητα στην ινδενο-μεβουτάτη και η μισή μέγιστη πρόκληση κυτταρικού θανάτου απαιτούσε πάνω από 300 μΜ ινδενο-μεβουτάτης. Κυτταροτοξικές συγκεντρώσεις ινδενο-μεβουτάτης προκάλεσαν ρήξη του μιτοχονδριακού δικτύου μέσα σε λίγα λεπτά, παράλληλα με απελευθέρωση ασβεστίου στον κυτταρόπλασμα σε όλα τα κύτταρα. Στη συνέχεια, η ακεραιότητα της κυτταρικής μεμβράνης χάθηκε, όπως φάνηκε από την πρόσληψη προπιδίου στα κύτταρα. Αυτό βρισκόταν σε έντονη αντίθεση με τη λύση κυττάρων με χαμηλές συγκεντρώσεις του απορρυπαντικού Triton X-100, το οποίο διαπέρασε την κυτταρική μεμβράνη μέσα σε λίγα λεπτά χωρίς να επηρεάσει τη μορφολογία των οργανιδίων. Η ρύθμιση του ενδοκυτταρικού ασβεστίου και η αναστολή του μιτοχονδριακού πόρου μετάπτωσης μείωσαν την κυτταροτοξική δράση της ινδενο-μεβουτάτης στα καρκινικά κύτταρα, αλλά όχι στα φυσιολογικά κερατινοκύτταρα. Ωστόσο, αυτοί οι αναστολείς δεν μπόρεσαν να αποτρέψουν τον κυτταρικό θάνατο μετά από παρατεταμένη επώαση. Τα ευρήματά μας αποκαλύπτουν ότι η ινδενο-μεβουτάτη δεν προκαλεί κυτταροτοξικότητα μέσω ενός απλού λυτικού, νεκρωτικού μηχανισμού, αλλά ενεργοποιεί διακριτές διεργασίες που περιλαμβάνουν πολλαπλά κυτταρικά οργανίδια με τρόπο που εξαρτάται από τον τύπο του κυττάρου και τη διαφοροποίηση. Αυτά τα δεδομένα βελτιώνουν την κατανόηση των αλληλεπιδράσεων ινδενο-μεβουτάτης-κυττάρων-στόχων και προσφέρουν νέες γνώσεις σχετικές με την απομάκρυνση των ανώμαλων κυττάρων στο ανθρώπινο δέρμα.
Ο καρκίνος πλακωδών κυττάρων (SCC) είναι ο δεύτερος πιο συχνός καρκίνος του δέρματος στον άνθρωπο και η δεύτερη κύρια αιτία θανάτου που σχετίζεται με τον καρκίνο του δέρματος. Πρόσφατα, μια νέα ένωση, η ινδενο-μεβουτάτη, εγκρίθηκε για τη θεραπεία της ακτινικής κεράτωσης, ενός προδρόμου του SCC. Δεδομένου ότι ο μηχανισμός δράσης είναι ελάχιστα κατανοητός, έχουμε διερευνήσει περαιτέρω τον μηχανισμό του προκαλούμενου από την ινδενο-μεβουτάτη κυτταρικού θανάτου. Διερευνούμε τις άμεσες επιδράσεις της ινδενο-μεβουτάτης σε πρωτογενή κερατινοκύτταρα, κύτταρα SCC προερχόμενα από ασθενείς και μια κυτταρική σειρά SCC. Εκτελέστηκε μεταγραφική προφιλ και επακόλουθη ανάλυση μονοπατιών σε πρωτογενή κερατινοκύτταρα και κύτταρα SCC προερχόμενα από ασθενείς, επεξεργασμένα με ινδενο-μεβουτάτη, για τον εντοπισμό βασικών μεσολαβητών και του μηχανισμού δράσης. Η ενεργοποίηση των προκυπτουσών σηματοδοτικών μονοπατιών επιβεβαιώθηκε σε κύτταρα και δερματικά εκμαγεία ανθρώπων και υποστηρίχθηκε από μια οθόνη φωσφορυλίωσης σε επεξεργασμένα πρωτογενή κύτταρα. Η αναγκαιότητα αυτών των μονοπατιών αποδείχθηκε με την αναστολή συγκεκριμένων συστατικών του μονοπατιού. Η ινδενο-μεβουτάτη ανέστειλε τη βιωσιμότητα και τον πολλαπλασιασμό όλων των κυττάρων που προέρχονται από κερατινοκύτταρα με διφασικό τρόπο. Η μεταγραφική προφιλ αναγνώρισε τη συμμετοχή της σηματοδότησης PKC/MEK/ERK στον μηχανισμό δράσης και η αναστολή αυτού του σηματοδοτικού μονοπατιού διέσωσε τον προκαλούμενο από την ινδενο-μεβουτάτη κυτταρικό θάνατο μετά από επεξεργασία με 100 nmol/L ινδενο-μεβουτάτης, τη βέλτιστη συγκέντρωση για την πρώτη κορυφή απόκρισης. Βρήκαμε τους υποδοχείς “παγίδες” ιντερλευκίνης IL1R2 και IL13RA2 που προκαλούνται από την ινδενο-μεβουτάτη με τρόπο εξαρτώμενο από PKC/MEK/ERK. Επιπλέον, η μείωση της έκφρασης γονιδίων (siRNA knockdown) των IL1R2 και IL13RA2 διέσωσε μερικώς τα κύτταρα που είχαν υποστεί επεξεργασία με ινδενο-μεβουτάτη. Συμπερασματικά, δείξαμε ότι ο προκαλούμενος από την ινδενο-μεβουτάτη κυτταρικός θάνατος μεσολαβείται μέσω του μονοπατιού PKCd/MEK/ERK, και συνδέσαμε λειτουργικά την επακόλουθη επαγωγή της έκφρασης IL1R2 και IL13RA2 με τη μειωμένη βιωσιμότητα των κυττάρων που έχουν υποστεί επεξεργασία με ινδενο-μεβουτάτη.
Τα μέλη της οικογένειας των πρωτεϊνικών κινασών C (PKC) της σερίνης-θρεονίνης κινασών είναι σημαντικοί ρυθμιστές της επιβίωσης των κυττάρων του ανοσοποιητικού. Η ινδενο-3-αγγελική (PEP005) ενεργοποιεί ένα ευρύ φάσμα ισομορφών PKC και προκαλεί απόπτωση σε κύτταρα οξείας μυελογενούς λευχαιμίας ενεργοποιώντας την ισόμορφο PKC PKCδ. Δείχνουμε εδώ ότι, σε αντίθεση με την επίδρασή της στα λευχαιμικά κύτταρα, το PEP005 παρέχει ένα ισχυρό σήμα επιβίωσης σε ηρεμούντα και ενεργοποιημένα ανθρώπινα Τ κύτταρα. Η αντι-αποπτωτική επίδραση εξαρτάται από την ενεργοποίηση της PKC. Αυτή η ισόμορφος PKC εκφράζεται στα Τ κύτταρα αλλά απουσιάζει στα μυελοειδή κύτταρα. Περαιτέρω μελέτες του μηχανισμού που εμπλέκεται σε αυτή τη διαδικασία έδειξαν ότι το PEP005 ανέστειλε την απόπτωση των ενεργοποιημένων CD8(+) Τ κυττάρων μέσω της ενεργοποίησης του NFκB μετά την PKC, οδηγώντας σε αυξημένη έκφραση των αντι-αποπτωτικών πρωτεϊνών Mcl-1 και Bcl-xL. Η μεταμόρφωση CD8(+) Τ κυττάρων με ντομιναντ-νέγκατιβ PKC μείωσε σημαντικά την προ-επιβιωτική επίδραση του PEP005. Η έκφραση PKC στην κυτταρική σειρά οξείας μυελογενούς λευχαιμίας NB4 μετέτρεψε την απόκρισή τους στο PEP005 από αυξημένο σε μειωμένο ρυθμό απόπτωσης. Επομένως, σε αντίθεση με τα κύτταρα μυελογενούς λευχαιμίας, το PEP005 παρέχει ένα ισχυρό σήμα επιβίωσης στα Τ κύτταρα, και η έκφραση λειτουργικής PKC επηρεάζει εάν η ενεργοποίηση της PKC οδηγεί σε αντι- ή προ-αποπτωτικό αποτέλεσμα στους τύπους κυττάρων που εξετάστηκαν.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Δεδομένου ότι η ινδενο-μεβουτάτη είναι τοπική θεραπεία, η συστηματική απορρόφηση είναι < 0.1 ng/mL.
Δεν υπάρχει οδός απέκκρισης, καθώς η ινδενο-μεβουτάτη είναι τοπική θεραπεία.
Δεν υπάρχει ποσότητα όγκου κατανομής, καθώς η ινδενο-μεβουτάτη είναι τοπική θεραπεία.
Δεν υπάρχει ποσότητα κάθαρσης, καθώς η ινδενο-μεβουτάτη είναι τοπική θεραπεία.
Η κάθαρση πλάσματος και ο όγκος κατανομής (σταθερής κατάστασης) σε ανθρώπους εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας μια απλή αλλομετρική συσχέτιση βάσει του σωματικού βάρους. Χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο ενός διαμερίσματος με κινητική πρώτης τάξης απορρόφησης και απέκκρισης, εκτιμήθηκε ότι η δερμική χορήγηση της μέγιστης προοριζόμενης κλινικής δόσης 2 ug/kg/ημέρα θα παρήγαγε επίπεδα ινδενο-μεβουτάτης στο αίμα κάτω από το LLOQ των 0,1 ng/mL. Η κάθαρση αίματος και ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση προβλέφθηκε να κυμαίνονται από περίπου 0,22 έως 1,01 L/ώρα/kg και περίπου 0,61 L/kg, αντίστοιχα. Η σταθερά ρυθμού απορρόφησης και η τοπική βιοδιαθεσιμότητα προβλέφθηκε να είναι 0,0277 ώρες⁻¹ και 0,21%, αντίστοιχα. Ένα Tmax στο αίμα ανθρώπου 2 ωρών και Cmax 0,107 pg/mL προβλέφθηκαν για τοπική δόση 2 ug/kg/ημέρα. Μια ελάχιστη τοπική δόση 2000 ug/kg/ημέρα σε ανθρώπους θα χρειαζόταν για να παραχθούν ανιχνεύσιμα επίπεδα στο αίμα.
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, παρατηρήθηκε υψηλή έως πολύ υψηλή κάθαρση αίματος, μέτριος έως υψηλός όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση και βραχύς χρόνος ημιζωής σε αρουραίους, κουνέλια, σκύλους και μινιχοίρους. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 3(H)-ινδενο-μεβουτάτης σε αρουραίους, η σχετιζόμενη με το φάρμακο ραδιενέργεια κατανεμήθηκε καλά στους ιστούς και δεν υπήρχαν διαφορές φύλου στα εκτεθειμένα όργανα, αλλά η απέκκριση ήταν ταχύτερη στις θηλυκές. In vitro, η ινδενο-μεβουτάτη και οι ισομερείς της έδειξαν υψηλή δέσμευση πρωτεϊνών πλάσματος σε αρουραίους, σκύλους, μινιχοίρους και ανθρώπους (>99%). Σε αρουραίους, η πλειονότητα μιας ενδοφλέβιας δόσης 3(H)-ινδενο-μεβουτάτης απεκκρίθηκε μέσω της χολικής οδού, με νεφρική απέκκριση ως δευτερεύουσα οδό.
Μετά από in vitro εφαρμογές γελών PEP005 0,01%, 0,1% ή 0,05% σε δερματικά παρασκευάσματα αρουραίων, μινιχοίρων και ανθρώπων, η διαδερμική απορρόφηση ήταν γενικά χαμηλή, με εύρος από 0,04% (μινιχοίρος) έως 8,68% (αρουραίος) μεταξύ των ζωικών ειδών και 0,16% έως 1,93% σε ανθρώπους. Οι απορροφούμενες δόσεις 3(H)-ινδενο-μεβουτάτης ήταν της τάξης WI αρουραίος > SD αρουραίος > άνθρωπος > μινιχοίρος. Μετά από τοπική χορήγηση PEP005 Gel σε μινιχοίρους, τα επίπεδα ινδενο-μεβουτάτης στο αίμα γενικά δεν ανιχνεύονταν, και όταν ανιχνεύονταν, κυμαίνονταν έως 0,1 ng/mL. Μετά από τοπική χορήγηση ινδενο-μεβουτάτης σε αρουραίους, τα επίπεδα στο αίμα ήταν σταθερά ποσοτικοποιήσιμα μόνο σε δόσεις 300 ug/kg ή μεγαλύτερες, οπότε η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα ήταν 2% έως 4%.
Η συστηματική έκθεση στο γέλη Picato, 0,05% αξιολογήθηκε σε δύο μελέτες σε συνολικά 16 υποκείμενα με ΑΚ, μετά την εφαρμογή περίπου 1 g γέλης Picato, 0,05% σε μια περιοχή 100 cm² του ραχιαίου αντιβραχίου μία φορά ημερησίως για δύο συνεχόμενες ημέρες. Σε αυτές τις μελέτες, μετρήθηκαν τα επίπεδα στο αίμα της ινδενο-μεβουτάτης και δύο από τους μεταβολίτες της (ισομερή ακετυλίου της ινδενο-μεβουτάτης). Τα επίπεδα στο αίμα της ινδενο-μεβουτάτης και των δύο μεταβολιτών ήταν κάτω από το κάτω όριο ποσοτικοποίησης (0,1 ng/mL) σε όλα τα δείγματα αίματος των αξιολογηθέντων υποκειμένων.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Δεν υπάρχει μεταβολισμός του Picato, καθώς η ινδενο-μεβουτάτη είναι τοπική θεραπεία, και η ινδενο-μεβουτάτη δεν αναστέλλει ούτε προκαλεί την πλειονότητα των ενζύμων κυτοχρώματος P450 (CYP).
Ο in vitro μεταβολισμός της ινδενο-μεβουτάτης ήταν ποιοτικά παρόμοιος σε αίμα, δερματικά ομογενοποιήματα και ηπατοκύτταρα αρουραίων, σκύλων, μινιχοίρων και ανθρώπων. Η ινδενο-μεβουτάτη βρέθηκε σχετικά σταθερή σε ομογενοποιήματα αίματος και δέρματος, και να υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό σε ηπατοκύτταρα που υποβλήθηκαν σε κρυοσυντήρηση. Η κύρια οδός σε ηπατοκύτταρα αρουραίων, σκύλων και μινιχοίρων ήταν η υδρόλυση σε ινδενολη, ενώ η κύρια οδός σε ανθρώπους ήταν η υδροξυλίωση της ινδενο-μεβουτάτης. Στο δέρμα αρουραίων, σκύλων, μινιχοίρων και ανθρώπων, η αναδιάταξη της ινδενο-μεβουτάτης ήταν κυρίως σε PEP015 (περίπου 26% έως περίπου 31%) και, σε πολύ μικρότερο βαθμό, PEP025 (περίπου 1% έως περίπου 2%)· η υδρόλυση σε ινδενολη ήταν ελάχιστη (0% έως 0,81%). Ωστόσο, μετά από τοπική ή IV χορήγηση ινδενο-μεβουτάτης σε αρουραίους και μινιχοίρους, το PEP025 δεν ανιχνεύθηκε και το PEP015 ήταν λιγότερο από 10% της αντίστοιχης συγκέντρωσης ινδενο-μεβουτάτης στο αίμα.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
7686S50JAH
INGENOL MEBUTATE
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Επαγωγέας Κυτταρικού Θανάτου
Φυσιολογικές Επιδράσεις [PE] - Αυξημένος Κυτταρικός Θάνατος
Η ινδενο-μεβουτάτη είναι Επαγωγέας Κυτταρικού Θανάτου. Η φυσιολογική επίδραση της ινδενο-μεβουτάτης είναι μέσω Αυξημένου Κυτταρικού Θανάτου.