Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ N02CC08 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

LASMIDITAN

### Φαρμακοδυναμικές **Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία**: Αναλγητικά, σκευάσματα κατά της ημικρανίας, κωδικός ATC: N02CC08 ### Μηχανισμός δράσης Η λασμιδιτάνη είναι ένας υψηλής συγγένειας αγωνιστής υποδοχέων 5-υδροξυτρυπταμίνης 1F (5-HT1F) που διεισδύει στο κεντρικό νευρικό …

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes
  • G43 Ημικρανία

    Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Κεφαλαλγία των κρίσεων ημικρανίας

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC
medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Οδός:
Από του στόματος
Χορήγηση:
Η δεύτερη δόση δεν πρέπει να λαμβάνεται εντός 2 ωρών από την αρχική δόση. Δεν θα πρέπει να λαμβάνονται περισσότερα από 200 mg μέσα σε 24 ώρες.
Δόση έναρξης:
100 mg
Τιτλοποίηση:
Η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 200 mg για μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα ή να μειωθεί στα 50 mg για μεγαλύτερη ανεκτικότητα.
  • Ενήλικες
    Δόση100 mg
    Μέγ. δόση200 mg
    Η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 200 mg για μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα ή να μειωθεί στα 50 mg για μεγαλύτερη ανεκτικότητα. Εάν η κεφαλαλγία επανέλθει εντός 24 ωρών, μπορεί να ληφθεί δεύτερη δόση ίδιας περιεκτικότητας, όχι εντός 2 ωρών από την αρχική. Μέγιστη δόση 200 mg εντός 24 ωρών.
  • Ηλικιωμένοι (> 65 ετών)
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία
    Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
  • Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία
    Δεν συνιστάται η χρήση της λασμιδιτάνης.
  • Παιδιά και έφηβοι (6 έως <18 ετών)
    Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
  • Παιδιά (< 6 ετών)
    Δεν υπάρχει σχετική χρήση για τη θεραπεία της ημικρανίας.
block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) και διαταραχή της ικανότητας οδήγησης
    Προσοχή
    ΠληθυσμόςΟι ασθενείς
    να μην οδηγούν ή να μην επιδίδονται σε άλλες δραστηριότητες που απαιτούν ιδιαίτερη προσοχή για τουλάχιστον 8 ώρες μετά τη λήψη κάθε δόσης λασμιδιτάνης. Οι ασθενείς που δεν μπορούν να ακολουθήσουν αυτή τη συμβουλή δεν θα πρέπει να λαμβάνουν λασμιδιτάνη.
  • Σύνδρομο σεροτονίνης
    Προσοχή
    Πληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα άλλα σεροτονινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα
    συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση του ασθενούς, ιδιαιτέρως κατά τη διάρκεια της έναρξης της θεραπείας και με τις αυξήσεις της δόσης. Η χορήγηση λασμιδιτάνης θα πρέπει να διακόπτεται, εάν υπάρχει υποψία συνδρόμου σεροτονίνης.
  • Κατασταλτικά του ΚΝΣ
    Προσοχή
    να χρησιμοποιείται με προσοχή εάν λαμβάνεται σε συνδυασμό με αλκοόλ ή άλλα κατασταλτικά του ΚΝΣ.
  • Εσφαλμένη χρήση ή ενδεχόμενο κατάχρησης φαρμακευτικών προϊόντων
    Παρακολούθηση
    ΠληθυσμόςΟι ασθενείς
    να αξιολογούνται για τον κίνδυνο κατάχρησης φαρμάκων και να παρακολουθούνται για σημεία λανθασμένης χρήσης ή κατάχρησης της λασμιδιτάνης.
  • Κεφαλαλγία από την υπερβολική χρήση φαρμάκων (MOH)
    Προσοχή
    Πληθυσμόςασθενείς που έχουν συχνές ή καθημερινές κεφαλαλγίες
    Εάν μία τέτοια κατάσταση έχει προκύψει ή πιθανολογείται, θα πρέπει να λαμβάνεται ιατρική συμβουλή και η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διάγνωσης MOH.
  • Νάτριο
    Πληροφοριακό
    Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Φαρμακευτικά προϊόντα που ελαττώνουν τον καρδιακό ρυθμό (π.χ. Προπρανολόλη)
    προσοχή
    Η συγχορήγηση με λασμιδιτάνη οδήγησε σε επιπρόσθετη μείωση 5,1 bpm του καρδιακού ρυθμού σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο προπρανολόλης. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς στους οποίους η μείωση του HR αποτελεί ανησυχία.
    ΣύστασηΝα λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς στους οποίους η μείωση του καρδιακού ρυθμού μπορεί να αποτελέσει ανησυχία.
  • Σεροτονινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ. SSRIs, SNRIs, TCAs) και τριπτάνες
    προσοχή
    Αύξηση του κινδύνου εμφάνισης συνδρόμου σεροτονίνης. Οι κίνδυνοι μπορεί να είναι προσθετικοί.
    ΣύστασηΣυνιστάται προσοχή.
  • P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) υποστρώματα με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. Δαβιγατράνη, Διγοξίνη)
    προσοχή
    Η λασμιδιτάνη αύξησε τη συστηματική έκθεση στη συγχορηγούμενη δαβιγατράνη κατά περίπου 25%. Οι αυξήσεις στη συστηματική έκθεση μπορεί να είναι κλινικά σημαντικές.
    ΣύστασηΝα χορηγείται με προσοχή, ειδικά με υποστρώματα P-gp με στενό θεραπευτικό δείκτη.
sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)
expand_more

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Οι συχνότερα εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις είναι ζάλη (19,9%), υπνηλία (7,8%), κόπωση (7,7%), παραισθησία (6,8%), ναυτία (4,9%), ίλιγγος (2,6%), υπαισθησία (2,5%) και μυϊκή αδυναμία (2,3%). Τα περισσότερα από τα ανεπιθύμητα συμβάντα επέδειξαν ανταπόκριση στη δόση.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Στον ακόλουθο πίνακα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά MedDRA ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και ανά συχνότητα. Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Οι διαβαθμίσεις συχνότητας είναι: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000).

| Κατηγορία / οργανικό σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι Συχνές

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more
  • Κύηση
    Δε συνιστάται
    Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της λασμιδιτάνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Οι επιδράσεις της λασμιδιτάνης στην ανάπτυξη του ανθρώπινου εμβρύου δεν είναι γνωστές.
  • Γαλουχία
    Πρέπει να αποφασιστεί
    Η λασμιδιτάνη ή/και οι μεταβολίτες της απεκκρίθηκαν στο γάλα αρουραίων που θηλάζουν (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την παρουσία της λασμιδιτάνης στο ανθρώπινο γάλα, τις επιδράσεις της λασμιδιτάνης στο βρέφος που θηλάζει ή τις επιδράσεις της λασμιδιτάνης στην παραγωγή γάλακτος. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με το Lasmiditan, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα. Η έκθεση του νεογνού μπορεί να ελαχιστοποιηθεί μέσω της αποφυγής του θηλασμού για 24 ώρες μετά τη θεραπεία.
  • Γονιμότητα
    Άγνωστο
    Δεν είναι γνωστό κατά πόσον η λασμιδιτάνη επηρεάζει την αναπαραγωγική ικανότητα στους ανθρώπους. Μελέτες σε ζώα δεν υποδηλώνουν την ύπαρξη οποιασδήποτε επίδρασης στη γονιμότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Συμπτώματα
  • ζάλης
  • υπνηλίας
  • κόπωσης
  • παραισθησίας
  • υπαισθησίας
Αντιμετώπιση
Κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.
directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επηρεάζει την οδήγησηΝαι
Η λασμιδιτάνη έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η απόδοση στην οδήγηση αξιολογήθηκε με τη χρήση προσομοιωτή συνθηκών οδήγησης με τη χρήση ηλεκτρονικού υπολογιστή. Η παράμετρος κύριας έκβασης ήταν η διαφορά σε σχέση με το εικονικό φάρμακο ως προς την Τυπική Απόκλιση Πλευρικής Θέσης (SDLP), μία παράμετρος οδηγικής απόδοσης. Η χορήγηση εφάπαξ δόσεων 50 mg, 100 mg ή 200 mg λασμιδιτάνης μείωσε σημαντικά την ικανότητα των ασθενών να οδηγήσουν 90 λεπτά μετά τη χορήγηση. Σε μια άλλη μελέτη της λασμιδιτάνης με δόσεις 100 mg ή 200 mg, η απόδοση στην οδήγηση δεν έφτασε στο όριο για μειωμένη ικανότητα οδήγησης στις 8 ώρες ή αργότερα μετά τη χορήγηση του Lasmiditan σε οποιαδήποτε δόση. Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να μην ασχολούνται με δραστηριότητες που απαιτούν ενισχυμένη προσοχή, όπως ο χειρισμός μηχανημάτων ή η οδήγηση, για τουλάχιστον 8 ώρες μετά τη λήψη της κάθε δόσης λασμιδιτάνης, ακόμη και αν αισθάνονται ότι είναι σε θέση να το κάνουν. Οι ασθενείς που δεν μπορούν να ακολουθήσουν αυτή τη συμβουλή δεν θα πρέπει να λαμβάνουν λασμιδιτάνη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Πυρήνας δισκίου
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη
Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη
Mαγνήσιο στεατικό
Προζελατινοποιημένο άμυλο
Νάτριο λαoυρυλοθειικό
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο (50 mg και 200 mg)
Πολυβινυλαλκοόλη
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
15
Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350
Τάλκης
Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172)
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο (100 mg)
Πολυβινυλαλκοόλη
Τιτανίου διοξείδιο (E171)
Πολυαιθυλενογλυκόλη 3350
Τάλκης
Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172)
Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172)
biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναλγητικά, σκευάσματα κατά της ημικρανίας, κωδικός ATC: N02CC08

Μηχανισμός δράσης

Η λασμιδιτάνη είναι ένας υψηλής συγγένειας αγωνιστής υποδοχέων 5-υδροξυτρυπταμίνης 1F (5-HT1F) που διεισδύει στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης είναι άγνωστος, ωστόσο οι θεραπευτικές δράσεις της λασμιδιτάνης στη θεραπεία της ημικρανίας πιθανώς περιλαμβάνουν αγωνιστικές επιδράσεις στον υποδοχέα 5-HT1F, μία μείωση της απελευθέρωσης νευροπεπτιδίων και μία αναστολή των μονοπατιών του πόνου, συμπεριλαμβανομένου του τρίδυμου νεύρου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε in vitro μελέτες σύνδεσης, η λασμιδιτάνη κατέδειξε εκλεκτικότητα > 440 φορές για τον υποδοχέα 5-HT1F έναντι των υποδοχέων 5-HT1B και 5-HT1D. Η λασμιδιτάνη δεν προκαλεί ex-vivo συστολή των ανθρώπινων στεφανιαίων αρτηριών σε ανθρώπους, ex-vivo των ανθρώπινων έσω μαστικών αρτηριών, ή ex-vivo των ανθρώπινων μέσων μηνιγγικών αρτηριών σε ανθρώπους, πιθανώς λόγω της χαμηλής συγγένειάς του με τον αγγειοσυσπαστικό υποδοχέα 5-HT1B.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Σε μια ενδελεχή μελέτη του διαστήματος QT, η λασμιδιτάνη συσχετίστηκε με μείωση του καρδιακού ρυθμού κατά 6 bpm κατά τη σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και η χορήγηση υπερθεραπευτικής δόσης 400 mg υποδήλωσε παράταση του διαστήματος QTc στις γυναίκες. Οι αναλύσεις υποομάδων υποδήλωσαν διαφορές που σχετίζονται με το φύλο, καθώς παρατηρήθηκε πιο έντονη παράταση του QTc στο γυναικείο υποσύνολο. Ωστόσο, καθώς η μέγιστη συνιστώμενη δόση περιορίζεται στα 200 mg, δεν αναμένεται κλινικά σχετική επίδραση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της λασμιδιτάνης έχουν μελετηθεί σε τρεις φάσης 3, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλά-τυφλές μελέτες σε ενήλικους ασθενείς (N = 5.910). Στις μελέτες εντάχθηκαν ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω με 3 - 8 κρίσεις ημικρανίας τον μήνα και ημικρανία που προκαλεί τουλάχιστον μετρίου βαθμού ανικανότητα (βαθμολογία στο Ερωτηματολόγιο Εκτίμησης Ανικανότητας λόγω Ημικρανίας (Migraine Disability Assessment MIDAS) ≥ 11).

Μελέτες μεμονωμένων κρίσεων Ο πληθυσμός ασθενών που εντάχθηκε στις μελέτες μεμονωμένων κρίσεων (SAMURAI και SPARTAN) ήταν κατά κύριο λόγο γυναίκες (84%) με μέση ηλικία τα 42,3 έτη. Οι ασθενείς είχαν κατά μέσο όρο 5,2 κρίσεις ημικρανίας μηνιαίως στους 3 μήνες πριν από την ένταξη στην μελέτη και μέση συνολική βαθμολογία κατά MIDAS 31,7. Στη SAMURAI, αλλά όχι στη SPARTAN, αποκλείστηκαν οι ασθενείς με γνωστή στεφανιαία νόσο, κλινικά σημαντικές αρρυθμίες ή μη ελεγχόμενη υπέρταση. Το 78,3% των ασθενών είχαν ≥1 καρδιαγγειακό παράγοντα κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων της ηλικίας > 40 ετών (54,2%), των χαμηλών επιπέδων HDL-χοληστερόλης (31,1%), της υψηλής αρτηριακής πίεσης/υπέρτασης (21,3%), του καπνίσματος (14,3%), της υψηλής ολικής χοληστερόλης (10,9%) και του ιστορικού διαβήτη (5,9%), επιπροσθέτως της ημικρανίας. Στο 21,7% των ασθενών είχαν συνταγογραφηθεί προληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα για την ημικρανία, και το 37% είχαν λάβει μία τριπτάνη εντός 3 μηνών από την είσοδο στην μελέτη. Το πιο ενοχλητικό σύμπτωμα (MBS) ήταν η φωτοφοβία (50,3%), ακολουθούμενη από τη ναυτία (22,2%) και τη φωνοφοβία (20,6%). Σε αυτές τις μελέτες, μία δεύτερη δόση του φαρμάκου της μελέτης ή άλλου φαρμακευτικού προϊόντος επιτρεπόταν 2 έως 24 ώρες μετά την αρχική θεραπεία για εμμένουσα ή υποτροπιάζουσα ημικρανία.

Το κύριο και το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο και στις δύο μελέτες ήταν το ποσοστό των ασθενών που ήταν ελεύθεροι πόνου και το ποσοστό των ασθενών που ήταν ελεύθεροι από το MBS τους, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στις 2 ώρες μετά τη θεραπεία.

Και στις δύο μελέτες ικανοποιήθηκε το κύριο και το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο. Με όλες τις δόσεις της λασμιδιτάνης καταδείχθηκε στατιστικά σημαντική και με κλινική σημασία βελτίωση στο ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν απαλλαγή από τον πόνο, απαλλαγή από το MBS τους και ανακούφιση από τον πόνο (ορίζεται ως μια μείωση της βαρύτητας του πόνου από μέτρια ή σοβαρή κατά την είσοδο στη μελέτη σε ήπια ή καθόλου ή από ήπια σε καθόλου) 2 ώρες μετά τη θεραπεία (βλ. Πίνακα 2). Ο χρόνος έναρξης της απαλλαγής από τον πόνο απεικονίζεται στην Εικόνα 1. Η έναρξη της ανακούφισης από τον πόνο ακολούθησε το ίδιο μοτίβο με εκείνο της απαλλαγής από τον πόνο με τις δόσεις των 50 mg και των 100 mg, ενώ επιπρόσθετος διαχωρισμός από το εικονικό φάρμακο παρατηρήθηκε στο πρωιμότερο χρονικό σημείο των 30 λεπτών για τη δόση των 200 mg (17,7% για τη δόση των 200 mg έναντι 11,6% για το εικονικό φάρμακο, p = 0,004 στη SAMURAI, 18,6% για τη δόση των 200 mg έναντι 14,7% για το εικονικό φάρμακο, p = 0,014 στη SPARTAN).

SAMURAI SPARTAN
λασμιδιτάνη 50 mg 100 mg 200 mg Εικονικό φάρμακο 50 mg 100 mg
Απαλλαγή από τον πόνο στις 2 ώρες 28,2% 32,2% 15,3% <0,001 28,6% 31,4%
p-τιμή < 0,001 < 0,001 0,006 < 0,001 < 0,001
Ελεύθερος από το MBS στις 2 ώρες 40,9% 40,7% 29,5% <0,001 40,8% 44,2%
p-τιμή < 0,001 < 0,001 0,018 < 0,001 < 0,001
Ανακούφιση από τον πόνο στις 2 ώρες 54,1% 54,6% 39,2% <0,001 55,5% 59,7%
p-τιμή < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001

Μελέτη σταθερότητας ως προς την αποτελεσματικότητα Σε μια μελέτη που αξιολογεί τη συνέπεια ως προς τη δράση, οι ασθενείς έλαβαν λασμιδιτάνη 100 mg, 200 mg ή τον παράγοντα ελέγχου για 4 κρίσεις ημικρανίας (CENTURION). Στην ομάδα ελέγχου, οι ασθενείς έλαβαν μια εφάπαξ δόση λασμιδιτάνης 50 mg για την αντιμετώπιση είτε της τρίτης είτε της τέταρτης κρίσης τους και εικονικό φάρμακο για τις υπόλοιπες κρίσεις. Ο πληθυσμός ασθενών που εντάχθηκε ήταν κατά κύριο λόγο γυναίκες (84%) με μέση ηλικία τα 41,4 έτη. Οι ασθενείς είχαν κατά μέσο όρο 4,9 κρίσεις ημικρανίας μηνιαίως στους 3 μήνες πριν από την ένταξη στην μελέτη και μέση συνολική βαθμολογία MIDAS 31,9. Στην μελέτη δεν αποκλείστηκαν ασθενείς με καρδιαγγειακά νοσήματα και 58,5% των ασθενών είχαν ≥ 1 καρδιαγγειακό παράγοντα κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας > 40 ετών (52,8%), της υψηλής ολικής χοληστερόλης (10,8%), της υψηλής αρτηριακής πίεσης/υπέρτασης (16,9%) και του ιστορικού διαβήτη (3,1%), επιπροσθέτως της ημικρανίας. Στο 28,8% των ασθενών είχαν πρόσφατα συνταγογραφηθεί φαρμακευτικά προϊόντα για την πρόληψη της ημικρανίας και το 65,0% είχαν λάβει κατά το παρελθόν μία τριπτάνη. Το MBS ήταν η φωτοφοβία (39,7%), ακολουθούμενη από τη ναυτία (31,9%) και τη φωνοφοβία (19,3%).

Τα κύρια καταληκτικά σημεία ήταν το ποσοστό των ασθενών στις 2 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης που ήταν απαλλαγμένοι από τον πόνο μετά την πρώτη κρίση, καθώς και το ποσοστό εκείνων που ήταν απαλλαγμένοι από τον πόνο σε τουλάχιστον 2 στις 3 κρίσεις, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Η μελέτη ικανοποίησε το κύριο και όλα τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία. Και οι δύο δόσεις των 100 mg και των 200 mg λασμιδιτάνης κατέδειξαν στατιστικά σημαντική και με κλινική σημασία βελτίωση στο ποσοστό των ασθενών που επιτυγχάνουν απαλλαγή από τον πόνο, ανακούφιση από τον πόνο (ορίζεται ως μια μείωση της βαρύτητας του πόνου από μέτρια ή σοβαρή κατά την είσοδο στην μελέτη σε ήπια ή πλήρη απουσία πόνου ή από ήπια σε πλήρη), απαλλαγή από το MBS τους 2 ώρες μετά τη θεραπεία και παραμένουσα απαλλαγή από τον πόνο μετά από 24 ώρες (βλ. Πίνακα 3). Ο χρόνος έναρξης της απαλλαγής από τον πόνο απεικονίζεται στην Εικόνα 2. Η ανακούφιση από τον πόνο ακολούθησε το ίδιο πρότυπο με εκείνο της απαλλαγής από τον πόνο με τις δόσεις των 50 mg και των 100 mg, και παρατηρήθηκε νωρίτερα από τα 30 λεπτά για τη δόση των 200 mg (22,4% για τη δόση των 200 mg έναντι 14,0% για το εικονικό φάρμακο, p=0,001).

Και οι δύο δόσεις κατέδειξαν σταθερότητα ως προς το αποτέλεσμα με στατιστικά σημαντική και με κλινική σημασία βελτίωση του ποσοστού των ασθενών που επιτυγχάνουν απαλλαγή από τον πόνο και ανακούφιση από τον πόνο σε τουλάχιστον 2 στις 3 κρίσεις (βλ. Πίνακα 3).

λασμιδιτάνη 100 mg 200 mg Εικονικό φάρμακο
Τελικά σημεία μεμονωμένης κρίσης (ITT)
Απαλλαγή από τον πόνο στις 2 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης στην πρώτη κρίση
Ανταποκριθέντες (%) 25,8 29,3 8,4
p-τιμή έναντι εικονικού φαρμάκου < 0,001 < 0,001
Ανακούφιση από τον πόνο στις 2 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης στην πρώτη κρίση
Ανταποκριθέντες (%) 65,4 65,2 41,3
p-τιμή έναντι εικονικού φαρμάκου < 0,001 < 0,001
Παραμένουσα απαλλαγή από τον πόνο έως και 24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης στην πρώτη κρίση
Ανταποκριθέντες (%) 13,6 17,3 4,3
p-τιμή έναντι εικονικού φαρμάκου < 0,001 < 0,001
Απαλλαγή από το πλέον επιβαρυντικό σύμπτωμα (MBS) στις 2 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης στην πρώτη κρίση
Ανταποκριθέντες (%) 40,4 39,0 28,0
p-τιμή έναντι εικονικού φαρμάκου < 0,001 0,001
Καταληκτικά σημεία σταθερότητας (Συνέπεια ITT)
Απαλλαγή από τον πόνο στις 2 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης σε τουλάχιστον 2 στις 3 κρίσεις
Ανταποκριθέντες (%) 14,4 24,4 4,3
p-τιμή έναντι εικονικού φαρμάκου < 0,001 < 0,001
Ανακούφιση από τον πόνο στις 2 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης σε τουλάχιστον 2 στις 3 κρίσεις
Ανταποκριθέντες (%) 62,3 66,7 36,9
p-τιμή έναντι εικονικού φαρμάκου < 0,001 < 0,001

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Lasmiditan σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία των ημικρανικών κεφαλαλγιών (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Φαρμακοκινητική

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση, η λασμιδιτάνη απορροφάται ταχέως με διάμεσο tmax 1,8 ωρών. Σε ασθενείς με ημικρανία, η φαρμακοκινητική της λασμιδιτάνης δεν ήταν διαφορετική κατά τη διάρκεια μιας κρίσης ημικρανίας σε σχέση με τα μεσοδιαστήματα των κρίσεων. Στο κλινικό δοσολογικό εύρος των 50 έως 200 mg, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα προβλέπεται να είναι 50% έως 58% με βάση τα αποτελέσματα από τη ΦΚ ανάλυση του πληθυσμού. Η συγχορήγηση λασμιδιτάνης με ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά αύξησε τις μέσες τιμές Cmax και AUC της λασμιδιτάνης κατά 22% και 19%, αντίστοιχα και επιβράδυνε τον διάμεσο tmax κατά 1 ώρα. Αυτή η διαφορά στην έκθεση δεν αναμένεται να έχει κλινική σημασία. Η λασμιδιτάνη χορηγήθηκε ανεξαρτήτως της κατάστασης ως προς τη λήψη τροφής σε μελέτες κλινικής αποτελεσματικότητας.

Κατανομή Η δέσμευση της λασμιδιτάνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος στους ανθρώπους είναι περίπου 55% έως 60% και ανεξάρτητη της συγκέντρωσης μεταξύ 15 και 500 ng/mL. Ο εκτιμώμενος μέσος όγκος κατανομής ήταν 304 L.

Βιομετασχηματισμός Η λασμιδιτάνη υφίσταται σε ηπατικό και εξωηπατικό μεταβολισμό κατά κύριο λόγο μέσω μη-CYP ενζύμων, με την αναγωγή κετονών προς S-M8 ως το κύριο μονοπάτι. Τα ακόλουθα ένζυμα δεν εμπλέκονται στον μεταβολισμό της λασμιδιτάνης: MAO-A, MAO-B, μονοοξυγενάση της φλαβίνης 3, αναγωγάση CYP450, οξειδάση της ξανθίνης, αλκοολική αφυδρογονάση, αλδεϋδική αφυδρογονάση και αλδο-κετο αναγωγάσες. Η λασμιδιτάνη οξειδώνεται επίσης στον δακτύλιο της πιπεριδίνης προς M7. Σε σχέση με τη λασμιδιτάνη, οι μεταβολίτες είναι φαρμακολογικά αδρανείς. Η λασμιδιτάνη είναι ένα υπόστρωμα της P-gp in vitro. Η λασμιδιτάνη και οι κύριοι μεταβολίτες της είναι in vitro επαγωγείς των ενζύμων CYP. Η λασμιδιτάνη αναστέλλει το CYP2D6 in vitro. Η λασμιδιτάνη και οι κύριοι μεταβολίτες της δεν είναι αναστολείς της MAO-A. Η λασμιδιτάνη αναστέλλει τους μεταφορείς εκροής, P-gp, BCRP και OCT1, in vitro. Η λασμιδιτάνη αναστέλλει τους νεφρικούς μεταφορείς, OCT2, MATE1 και MATE2-K in vitro. Μία κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου υποδεικνύει ότι η λασμιδιτάνη είναι ασθενής αναστολέας της P-gp (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Αποβολή Η λασμιδιτάνη αποβάλλεται με μία γεωμετρική μέση τιμή t½ περίπου 5,7 ωρών. Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση της λασμιδιτάνης με την ημερήσια χορήγηση. Η εκτιμώμενη μέση συνολική κάθαρση από τον οργανισμό ήταν 66,2 L/h. Η λασμιδιτάνη γενικά επιδεικνύει γραμμική ΦΚ στο κλινικό δοσολογικό εύρος από 50 έως 200 mg. Η λασμιδιτάνη κατά κύριο λόγο αποβάλλεται μέσω του μεταβολισμού. Η νεφρική απέκκριση είναι μία ελάσσων οδός κάθαρσης της λασμιδιτάνης με περίπου 3% της δόσης να ανακτάται με τη μορφή αμετάβλητης λασμιδιτάνης στα ούρα. Ο μεταβολίτης S-M8 αντιπροσωπεύει περίπου το 66% της δόσης στα ούρα, με το μεγαλύτερο μέρος της ανάκτησης εντός 48 ωρών μετά τη χορήγηση της δόσης.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικία, φύλο, φυλή, εθνικότητα και σωματικό βάρος Η ηλικία, το φύλο, η φυλή, η εθνικότητα και το σωματικό βάρος δεν είχαν σημαντική επίδραση στην έκθεση σε μία ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού για τη λασμιδιτάνη. Σε μία μελέτη, το φύλο είχε επίδραση στη ΦΚ της λασμιδιτάνης με υψηλότερη Cmax (~ 20 - 30%) και AUC (~ 30%) στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες, ανεξάρτητα από το εάν η λασμιδιτάνη χορηγήθηκε σε κατάσταση νηστείας ή με λήψη τροφής. Δεν είναι απαραίτητη οποιαδήποτε προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, την εθνικότητα ή το σωματικό βάρος.

Νεφρική δυσλειτουργία Η χορήγηση λασμιδιτάνης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <30 mL/min/1.73 m2) επέδειξε 18% μεγαλύτερη έκθεση σε AUC(0-∞) και 13% υψηλότερη Cmax, σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Αυτή η διαφορά στην έκθεση δεν αναμένεται να είναι κλινικά σημαντική. Δεν είναι απαραίτητη οποιαδήποτε προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Τάξη Α και Β κατά Child-Pugh, αντίστοιχα), η έκθεση στη λασμιδιτάνη ήταν 11% και 35%, αντίστοιχα, υψηλότερη [AUC(0-∞)] σε σχέση με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η Cmax ήταν υψηλότερη κατά 19% και 33%, αντίστοιχα, για τους ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Αυτή η διαφορά στην έκθεση δεν αναμένεται να είναι κλινικά σημαντική. Δεν είναι απαραίτητη οποιαδήποτε προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η χρήση της λασμιδιτάνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία και κατά συνέπεια δεν συνιστάται για τον συγκεκριμένο πληθυσμό.

Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης Η οξεία θεραπεία των κεφαλαλγιών ημικρανίας, στο παρελθόν, είχε επιτευχθεί μέσω αγγειοσυστολής των εγκεφαλικών αιμοφόρων αγγείων, καθώς η οξεία διαστολή αυτών των αγγείων που παρατηρείται κατά τη διάρκεια των ημικρανιών θεωρήθηκε ότι…
Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναλγητικά, σκευάσματα κατά της ημικρανίας, κωδικός ATC: N02CC08 ### Μηχανισμός δράσης Η λασμιδιτάνη είναι ένας υψηλής συγγένειας αγωνιστής υποδοχέων 5-υδροξυτρυπταμίνης 1F (5-HT1F) που διεισδύει στο…

Φαρμακοκινητική

Φαρμακοκινητικές Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση, η λασμιδιτάνη απορροφάται ταχέως με διάμεσο tmax 1,8 ωρών. Σε ασθενείς με ημικρανία, η φαρμακοκινητική της λασμιδιτάνης δεν ήταν διαφορετική κατά τη διάρκεια μιας κρίσης ημικρανίας σε…

Μεταβολισμός
Μεταβολισμός Ο ηπατικός και εξωηπατικός μεταβολισμός της λασμιτιτάνης καταλύεται κυρίως από μη-CYP ένζυμα, με την αναγωγή κετονών να φαίνεται να είναι η κύρια οδός. Ενώ τα συγκεκριμένα ένζυμα που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της λασμιτιτάνης δεν έχουν…
Απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Η από του στόματος απορρόφηση της λασμιτιτάνης είναι ταχεία, με διάμεσο χρόνο tmax 1.8 ώρες. Μια μελέτη ανοικτού τύπου που εξέτασε τη φαρμακοκινητική της απορρόφησης βρήκε ότι η Cmax και η AUC0-t της λασμιτιτάνης μετά από…

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

science
PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Η λασμιτιτάνη ανήκει σε μια νέα και πρωτότυπη κατηγορία φαρμάκων για την οξεία θεραπεία της ημικρανίας, τα οποία ασκούν τις επιδράσεις τους μέσω αναστολής της νευρωνικής εκπόλωσης και όχι μέσω αγγειοσυστολής των εγκεφαλικών αρτηριών. Η λασμιτιτάνη φαίνεται να έχει σχετικά ταχεία έναρξη δράσης (ένα σημαντικό χαρακτηριστικό στην οξεία θεραπεία της ημικρανίας), με ορισμένους ασθενείς να αναφέρουν βελτίωση εντός 20 λεπτών. Λόγω της ικανότητάς της να προκαλεί καταστολή του ΚΝΣ (π.χ. υπνηλία, ζάλη), η λασμιτιτάνη μπορεί να προκαλέσει σημαντική δυσχέρεια στην οδήγηση και οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να μην συμμετέχουν σε δραστηριότητες που απαιτούν πνευματική εγρήγορση για τουλάχιστον 8 ώρες μετά τη λήψη της δόσης. Η λασμιτιτάνη μπορεί να έχει κάποιο δυναμικό κατάχρησης και θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο κατάχρησης ουσιών - ο χαρακτηρισμός της ως ελεγχόμενης ουσίας βρίσκεται υπό αναθεώρηση στις Ηνωμένες Πολιτείες από τη Διοίκηση Δίωξης Ναρκωτικών (DEA). Η ασφάλεια της λασμιτιτάνης κατά την εγκυμοσύνη είναι άγνωστη και παρακολουθείται αυτή τη στιγμή με μητρώο έκθεσης εγκυμοσύνης που δημιουργήθηκε από την Eli Lilly and Company.

neurology
PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Η οξεία θεραπεία των κεφαλαλγιών ημικρανίας, στο παρελθόν, είχε επιτευχθεί μέσω αγγειοσυστολής των εγκεφαλικών αιμοφόρων αγγείων, καθώς η οξεία διαστολή αυτών των αγγείων που παρατηρείται κατά τη διάρκεια των ημικρανιών θεωρήθηκε ότι προκαλεί τον σχετικό πόνο. Η νευρογενής υπόθεση της παθοφυσιολογίας της ημικρανίας, μια εναλλακτική λύση στην αγγειακή υπόθεση, υποδηλώνει ότι η εγκεφαλική αγγειοδιαστολή είναι ένας δευτερογενής μηχανισμός στην παθογένεση της ημικρανίας, και ότι ο κύριος παράγοντας στην παθοφυσιολογία του πόνου της κεφαλαλγίας ημικρανίας είναι η αυξημένη παθογενετική εκπόλωση των οδών του τριδύμου νεύρου. Ενώ ο ακριβής μηχανισμός δράσης της λασμιτιτάνης είναι ασαφής, πιθανότατα υποστηρίζει αυτή τη νευρογενή υπόθεση ασκώντας τις θεραπευτικές της επιδράσεις μέσω ισχυρού και επιλεκτικού αγωνισμού του υποδοχέα 5-HT1F. Οι υποδοχείς 5-HT1F βρίσκονται τόσο στο κεντρικό όσο και στο περιφερικό νευρικό σύστημα (στα κεντρικά και περιφερικά άκρα των νευρώνων του τριδύμου) και φαίνεται να συμβάλλουν στην υπερπόλωση των νευρικών απολήξεων και στην αναστολή της νευρωνικής δραστηριότητας του τριδύμου. Ο αγωνισμός της λασμιτιτάνης σε αυτούς τους υποδοχείς μπορεί, επομένως, να αναστείλει την εκπόλωση των νεύρων του τριδύμου που είναι υπεύθυνα για τον πόνο της κεφαλαλγίας ημικρανίας. Η λασμιτιτάνη έχει σχεδόν μηδενική συγγένεια για άλλους υποτύπους υποδοχέων 5-HT ή μονοαμινεργικούς υποδοχείς (π.χ. αδρενεργικούς, ντοπαμινεργικούς).

biotech
PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Η από του στόματος απορρόφηση της λασμιτιτάνης είναι ταχεία, με διάμεσο χρόνο tmax 1.8 ώρες. Μια μελέτη ανοικτού τύπου που εξέτασε τη φαρμακοκινητική της απορρόφησης βρήκε ότι η Cmax και η AUC0-t της λασμιτιτάνης μετά από από του στόματος χορήγηση ήταν 322.8 ± 122.0 ng/mL και 1892 ± 746.0 ng.h/mL, αντίστοιχα. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της λασμιτιτάνης έχει αναφερθεί ως περίπου 40%. Η συγχορήγηση της λασμιτιτάνης με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά αύξησε την Cmax και την AUC κατά 22% και 19%, αντίστοιχα, και καθυστέρησε το Tmax κατά περίπου 1 ώρα - αυτές οι διαφορές στην απορρόφηση είναι σχετικά μικρές και απίθανο να είναι κλινικά σημαντικές. Ομοίως, η σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και η ήπια-μέτρια ηπατική ανεπάρκεια βρέθηκε να αυξάνουν τόσο την AUC όσο και την Cmax, αλλά όχι σε κλινικά σημαντικό βαθμό.

Η λασμιτιτάνη απεκκρίνεται κυρίως μέσω μεταβολισμού, με τη νεφρική απέκκριση να αντιστοιχεί σε ένα μικρό κλάσμα της συνολικής της απέκκρισης. Από τη μικρή ποσότητα φαρμάκου που βρέθηκε στα ούρα μετά τη δόση, περίπου το 66% αποτελείται από τον μεταβολίτη S-M8 της λασμιτιτάνης. Μόνο το 3% μιας χορηγούμενης δόσης λασμιτιτάνης ανακτήθηκε αμετάβλητο στα ούρα, υπονοώντας περαιτέρω έναν σχετικά εκτεταμένο μεταβολισμό αυτού του φαρμάκου.

Η λασμιτιτάνη έχει αποδειχθεί ότι διεισδύει στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

water_drop
PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

Η λασμιτιτάνη παρουσιάζει ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση σύνδεση με πρωτεΐνες του πλάσματος περίπου 55-60%.

hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Ο ηπατικός και εξωηπατικός μεταβολισμός της λασμιτιτάνης καταλύεται κυρίως από μη-CYP ένζυμα, με την αναγωγή κετονών να φαίνεται να είναι η κύρια οδός. Ενώ τα συγκεκριμένα ένζυμα που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της λασμιτιτάνης δεν έχουν διευκρινιστεί, η επισήμανση της FDA αναφέρει ότι τα ακόλουθα ένζυμα δεν εμπλέκονται στο μεταβολισμό της: οξειδάσες μονοαμινών, CYP450 αναγωγάση, ξανθινοξειδάση, αλκοολική δεϋδρογενάση, αλδεϋδοδεϋδρογενάση και αλδο-κετο αναγωγάσες. Οι μεταβολίτες της λασμιτιτάνης δεν έχουν χαρακτηριστεί σε δημοσιευμένη έρευνα, αλλά δύο από τους μεταβολίτες της (M7 και M18) θεωρούνται φαρμακολογικά ανενεργοί.

hourglass
PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της λασμιτιτάνης είναι 5.7 ώρες.

category
PubChem

MeSH classification

expand_more

Κατάταξη MeSH Φαρμακολογίας

Ενδογενείς ενώσεις και φάρμακα που συνδέονται και ενεργοποιούν τους ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗΣ. Πολλοί αγωνιστές υποδοχέων σεροτονίνης χρησιμοποιούνται ως ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ, ΑΝΑΣΠΑΚΟΛΥΤΙΚΑ και στη θεραπεία ΔΙΑΤΑΣΙΩΝ ΗΜΙΚΡΑΝΙΑΣ.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

5.7 ώρες
PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

55-60%
PubChem

Απέκκριση

Νεφρά
PubChem

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 28 ώρες
Εργαλείο washout arrow_forward
science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
11610526
Μοριακός τύπος
C19H18F3N3O2
Μοριακό βάρος
377.4
IUPAC
2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)-2-pyridinyl]benzamide
InChIKey
XEDHVZKDSYZQBF-UHFFFAOYSA-N
Κατάταξη MeSH

Κατάταξη MeSH Φαρμακολογίας

Ενδογενείς ενώσεις και φάρμακα που συνδέονται και ενεργοποιούν τους ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗΣ. Πολλοί αγωνιστές υποδοχέων σεροτονίνης χρησιμοποιούνται ως ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ, ΑΝΑΣΠΑΚΟΛΥΤΙΚΑ και στη θεραπεία ΔΙΑΤΑΣΙΩΝ ΗΜΙΚΡΑΝΙΑΣ.