ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ J05AX31 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

LENACAPAVIR

Λενακαπαβίρη

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Η λενακαπαβίρη είναι ένα αντιιικό φάρμακο με παρατεταμένο φαρμακοκινητικό προφίλ. Η λενακαπαβίρη δρα κατά του ιού HIV-1 αναστέλλοντας την ιική αναπαραγωγή: παρεμβαίνει σε πολλά ουσιώδη βήματα του ιού κύκλου ζωής, συμπεριλαμβανομένης της πρόσληψης, της συναρμολόγησης και της απελευθέρωσης του ιού. Μεμονωμένες υποδόριες δόσεις ≥100 mg σε υγιείς εθελοντές οδήγησαν σε συγκεντρώσεις στο πλάσμα που υπερέβαιναν την 95% αποτελεσματική συγκέντρωση (EC95) για ≥12 εβδομάδες, ενώ δόσεις ≥300 mg υπερέβαιναν την EC95 για ≥24 εβδομάδες. Σε ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη, χωρίς προηγούμενη θεραπεία, μία μεμονωμένη υποδόρια δόση 20-450 mg οδήγησε σε μέση μέγιστη μείωση (μετασχηματισμό λογαρίθμου 10) του ιικού φορτίου HIV-1 RNA στο πλάσμα κατά 1,35-2,20 την ένατη ημέρα μετά την ένεση.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Ο HIV-1 χρησιμοποιεί διάφορους ξενιστικούς παράγοντες κατά τον κύκλο αναπαραγωγής του, συμπεριλαμβανομένης της εισόδου στο κύτταρο ξενιστή, της πυρηνικής ενσωμάτωσης, της αναπαραγωγής και της συναρμολόγησης του ιόντος. Μετά την αρχική σύντηξη με την κυτταρική μεμβράνη του ξενιστή, το ιικό καψίδιο απελευθερώνεται στο κυτταρόπλασμα του ξενιστή. Το καψίδιο αποτελείται από περίπου 250 εξάγωνα και ακριβώς 12 πεντάγωνα, καθένα από τα οποία αποτελείται από μονομερικές πρωτεΐνες καψιδίου (CA). Κάθε μονομερές CA έχει μια Ν-τελική και μια C-τελική περιοχή (NTD/CTD) και προσφέρει μια επιφάνεια αλληλεπίδρασης για τον κυτταρικό μηχανισμό του ξενιστή. Αρκετές σημαντικές διεπιφάνειες πρωτεΐνης-πρωτεΐνης συμβαίνουν μεταξύ των μονομερών CA στα συναρμολογημένα πολυμερή· οι σταθερές σύνδεσης αυτών των πρωτεϊνών είναι σημαντικά χαμηλότερες για τα συναρμολογημένα πολυμερή σε σχέση με τα μεμονωμένα μονομερή του καψιδίου. Για να διευκολυνθεί η ενσωμάτωση του γονιδιώματος του HIV-1, το καψίδιο πρέπει να διασχίσει τον πυρηνικό φάκελο, για τον οποίο χρησιμοποιεί το σύμπλεγμα πυρηνικών πόρων (NPC). Δύο πρωτεΐνες ξενιστή που έχουν αποδειχθεί απαραίτητες για την πυρηνική είσοδο του καψιδίου και συνδέονται άμεσα με το καψίδιο είναι η υπομονάδα 6 του παράγοντα ειδικότητας διάσπασης και πολυαδενυλίωσης (CPSF6) και η νουκλεοπορίνη 153 (Nup153, μια πρωτεΐνη NPC που βρίσκεται στην πυρηνοπλασματική όψη του συμπλέγματος). Και οι δύο πρωτεΐνες συνδέονται στην ίδια διφαινυλο-γλυκινική θέση σύνδεσης μεταξύ του NTD και του CTD γειτονικών μονομερών CA σε πολυμερείς συναρμολογήσεις CA. Η λενακαπαβίρη περιέχει ένα διφθοροβενζυλικό δακτύλιο που καταλαμβάνει την ίδια θέση σύνδεσης με το CPSF6/Nup153, επικαλύπτοντας την βενζυλική ομάδα του F321 στο CPSF6 και του F1417 στο Nup153 στις επικαλυπτόμενες δομές. Οι κρυσταλλικές δομές της λενακαπαβίρης συνδεδεμένης με εξάγωνα CA αποκαλύπτουν ότι έξι μόρια λενακαπαβίρης συνδέονται σε κάθε εξάγωνο, δημιουργώντας εκτεταμένες υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις, δύο αλληλεπιδράσεις κατιόντος-π και επτά δεσμούς υδρογόνου, επικοινωνώντας με ~2.000 Å2 επιφάνειας πρωτεΐνης που έχει θαφτεί. Η ισχυρή σύνδεση της λενακαπαβίρης, ως εκ τούτου, διακόπτει ανταγωνιστικά τις αλληλεπιδράσεις του καψιδίου με το CPSF6 και το Nup153. In vitro πειράματα αναστολής αναπαραγωγής του HIV-1 σε ποικιλία κυτταρικών σειρών δείχνουν τιμές EC50 ~12-314 pM, με μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα στα αρχικά στάδια έναντι των μεταγενέστερων. Σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις (0,5 nM), η λενακαπαβίρη αναστέλλει την πυρηνική είσοδο του ιού, ενώ σε υψηλότερες συγκεντρώσεις (5-50 nM), αναστέλλει επιπλέον τη σύνθεση DNA του ιού και την αντίστροφη μεταγραφή. Καθώς το CPSF6 και το Nup153 είναι απαραίτητα για την πυρηνική είσοδο, είναι πιθανό ότι η σύνδεση της λενακαπαβίρης αναστέλλει αυτές τις αλληλεπιδράσεις και εμποδίζει την πυρηνική είσοδο του καψιδίου. Η λενακαπαβίρη μπορεί να έχει πρόσθετες επιδράσεις πέραν του αποκλεισμού των αλληλεπιδράσεων με τους παράγοντες του κυττάρου ξενιστή. Η λενακαπαβίρη αυξάνει τον ρυθμό και την έκταση της συναρμολόγησης CA, επεκτείνει δραματικά τη διάρκεια ζωής των συναρμολογημένων δομών CA, ακόμη και σε υψηλές συγκεντρώσεις αλατιού, και αλλοιώνει τη μορφολογία του συναρμολογημένου καψιδίου. Η σταθεροποιητική συγκέντρωση είναι ~1:1, μιμούμενη στενά την παρατηρούμενη στοιχειομετρία σύνδεσης με απομονωμένα εξάγωνα CA. Περαιτέρω ανάλυση υποδηλώνει ότι η σύνδεση της λενακαπαβίρης αλλοιώνει τις ενδο- και δι-εξαγωνικές αλληλεπιδράσεις, μεταβάλλοντας τη δομή και τη σταθερότητα των προκυπτουσών συναρμολογήσεων. Επαναλαμβανόμενη έκθεση του HIV-1 σε αυξανόμενες συγκεντρώσεις λενακαπαβίρης οδήγησε στην εμφάνιση των κύριων μεταλλάξεων αντίστασης Q67H και N74D, οι οποίες παραμένουν ευαίσθητες σε άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα. Παρατεταμένη έκθεση οδήγησε στις επιπλέον μεταλλάξεις L56I, M66I, K70N, N74S και T107N. Όλες οι ταυτοποιημένες μεταλλάξεις αντίστασης χαρτογραφούνται στη θέση σύνδεσης της λενακαπαβίρης, και όλες εκτός της παραλλαγής Q67H εμφανίζουν μειωμένη ικανότητα αναπαραγωγής in vitro. Πρόσθετες μελέτες έχουν δείξει μηδενική αντίσταση στη λενακαπαβίρη σε παραλλαγές που σχετίζονται με αντίσταση σε άλλα αντιρετροϊκά ή σε φυσικά υπάρχοντα πολυμορφικά, υποδηλώνοντας πολύ χαμηλό δυναμικό διασταυρούμενης αντίστασης σε συνδυαστική θεραπεία.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Μετά από υποδόρια χορήγηση, η λενακαπαβίρη απελευθερώνεται αργά αλλά απορροφάται πλήρως, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να εμφανίζονται 84 ημέρες μετά τη δόση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά από από του στόματος χορήγηση είναι χαμηλή, περίπου 6 έως 10%. Ο χρόνος Tmax μετά από από του στόματος χορήγηση είναι περίπου τέσσερις ώρες. Η μέση σταθερή Cmax (%CV) είναι 97,2 (70,3) ng/mL μετά από από του στόματος και υποδόρια χορήγηση. Σύμφωνα με ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού, οι εκθέσεις λενακαπαβίρης (AUCtau, Cmax και Ctrough) ήταν 29% έως 84% υψηλότερες σε ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη, με εκτεταμένη προηγούμενη θεραπεία, σε σύγκριση με υγιή άτομα. Ένα γεύμα χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά είχε αμελητέες επιδράσεις στην απορρόφηση του φαρμάκου.

Μετά από μία ενδοφλέβια δόση ραδιοσημασμένης λενακαπαβίρης σε υγιή άτομα, το 76% της συνολικής ραδιενέργειας ανακτήθηκε από τα κόπρανα και λιγότερο από 1% από τα ούρα. Η αμετάβλητη λενακαπαβίρη ήταν το κυρίαρχο μόριο στο πλάσμα (69%) και στα κόπρανα (33%).

Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση ήταν 976 L σε ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη, με εκτεταμένη προηγούμενη θεραπεία.

Η κάθαρση της λενακαπαβίρης ήταν 3,62 L/h σε ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη, με εκτεταμένη προηγούμενη θεραπεία.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

In vitro, η λενακαπαβίρη συνδέεται περίπου 99,8% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Ο μεταβολισμός έπαιξε μικρότερο ρόλο στην εξάλειψη της λενακαπαβίρης. Υφίσταται οξείδωση μέσω CYP3A4 και UGT1A1, Ν-αποαλκυλίωση, υδρογόνωση, υδρόλυση αμιδίου, γλυκουρονιδίωση, σύζευξη εξόζης, σύζευξη πεντόζης και σύζευξη γλουταθειόνης. Οι μεταβολίτες της λενακαπαβίρης δεν έχουν χαρακτηριστεί πλήρως. Κανένας μεμονωμένος μεταβολίτης στο κυκλοφορούν αίμα δεν αντιστοιχούσε σε >10% της έκθεσης στο φάρμακο που σχετίζεται με το πλάσμα.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Η διάμεση ημιζωή κυμάνθηκε από 10 έως 12 ημέρες μετά από από του στόματος χορήγηση και 8 έως 12 εβδομάδες μετά από υποδόρια χορήγηση.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

A9A0O6FB4H

LENACAPAVIR

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Καψιδίου του Ιού της Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας 1

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Καψιδίου του HIV

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς του Κυτοχρώματος P450 3A

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς P-Γλυκοπρωτεΐνης

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Ανθεκτικότητας του Καρκίνου του Μαστού B

Η λενακαπαβίρη είναι ένας αναστολέας καψιδίου του Ιού της Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας 1. Ο μηχανισμός δράσης της λενακαπαβίρης είναι ως Αναστολέας Καψιδίου του HIV, και Αναστολέας του Κυτοχρώματος P450 3A, και Αναστολέας P-Γλυκοπρωτεΐνης, και Αναστολέας Ανθεκτικότητας του Καρκίνου του Μαστού B.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

8-12 εβδομάδες (υποδόρια), 10-12 ημέρες (από του στόματος)

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

99.8%

PubChem

Απέκκριση

Κόπρανα

PubChem

science

Scientific Profile

CID

133082658

Μοριακός τύπος

C39H32ClF10N7O5S2

Μοριακό βάρος

968.3

IUPAC

N-[(1S)-1-[3-[4-chloro-3-(methanesulfonamido)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)indazol-7-yl]-6-(3-methyl-3-methylsulfonylbut-1-ynyl)-2-pyridinyl]-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl]-2-[(2S,4R)-5,5-difluoro-9-(trifluoromethyl)-7,8-diazatricyclo[4.3.0.02,4]nona-1(6),8-dien-7-yl]acetamide

InChIKey

BRYXUCLEHAUSDY-WEWMWRJBSA-N

LENACAPAVIR

Λενακαπαβίρη

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Μονογραφίες Πηγών

Φαρμακοδυναμική

Μηχανισμός δράσης

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

Δέσμευση πρωτεϊνών

Μεταβολισμός

Ημίσεια ζωή

FDA classification

Ημίσεια ζωή

Δέσμευση πρωτεϊνών

Απέκκριση

Scientific Profile

Σχετικά Εργαλεία