LOPERAMIDE
Λοπεραμίδη
### Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιπροωθητικό, κωδικός ATC: A07 DA03 ### Μηχανισμός δράσης Η **λοπεραμίδη** συνδέεται με τους υποδοχείς των οπιούχων στο εντερικό τοίχωμα.
Εμπορικά Ονόματα
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
K52 Άλλη μη λοιμώδης γαστρεντερίτιδα και κολίτιδα
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Χρόνια διάρροια
-
A09 Διάρροια και γαστρεντερίτιδα πιθανώς λοιμώδους αιτιολογίας
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Οξεία μη αιμορραγική διάρροια
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Μορφή & Εμφάνιση
ΠΧΠ (SPC) §3 · περιγραφή σκευάσματος RHEOSTOP
expand_more
Μορφή & Εμφάνιση
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Στόμα
- Χορήγηση: μετά από κάθε διαρροϊκή κένωση, ημερησίως, σε μία ή δύο δόσεις
- Δόση έναρξης: 4 mg
- Τιτλοποίηση: ακολούθως 2 mg μετά από κάθε διαρροϊκή κένωση
-
Ενήλικες και παιδιά άνω των 12 ετών (Οξεία διάρροια)ΔόσηΑρχικώς 4 mg και ακολούθως 2 mg μετά από κάθε διαρροϊκή κένωσηΜέγ. δόση8 mg
-
Παιδιά κάτω των 12 ετών (Οξεία διάρροια)Δεν συνιστάται.
-
Ενήλικες (Χρόνια διάρροια)ΔόσηΑρχική δόση 4 mg και ακολούθως 2 mg μετά από κάθε διαρροϊκή κένωση. Συνήθης δόση συντήρησης 4-8 mg ημερησίως που χορηγούνται σε μία ή δύο δόσεις.Μέγ. δόση12 mg (6 δισκία σε διάστημα 24 ωρών)Διακοπή όταν οι κενώσεις γίνουν φυσιολογικές ή δεν υπάρχει κένωση σε διάστημα 12 ωρών. Διακοπή εάν η διάρροια δεν ελεγχθεί με 12 mg/ημέρα για 10 ημέρες.
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (Χρόνια διάρροια)Δεν συνιστάται.
-
ΗλικιωμένοιΔεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης.
-
Νεφρική ανεπάρκειαΔεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης.
-
Ηπατική ανεπάρκειαΧρήση με ιδιαίτερη προσοχή. Δεν συνιστάται σε περιπτώσεις σοβαρής ηπατικής βλάβης.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
-
Ηλικία κάτω των 12 ετώνΠληθυσμόςΠαιδιά (για διασπειρόμενα στο στόμα δισκία υδροχλωρικής λοπεραμίδης)
-
Οξεία ελκώδης κολίτιδα
-
Βακτηριακή εντεροκολίτιδα που προκαλείται από διηθητικούς οργανισμούς (συμπεριλαμβανομένων των Salmonella, Shigella και Campylobacter)
-
Ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα που συσχετίζεται με τη χρήση αντιβιοτικών
-
Οξεία δυσεντερία (χαρακτηριζόμενη από αίμα στα κόπρανα και υψηλό πυρετό)
-
Καταστάσεις όπου πρέπει να αποφεύγεται η αναστολή της περισταλτικότητας (λόγω κινδύνου ειλεού, μεγακόλου, τοξικού μεγακόλου)
-
Δυσκοιλιότητα, κοιλιακή διάταση, κλινικά φαινόμενα ατελούς ειλεού ή ενδείξεις τοξικού μεγακόλου (διακοπή χρήσης)
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Συμπτωματική θεραπείαΣε περιπτώσεις που η διάρροια μπορεί να αντιμετωπιστεί αιτιολογικά, πρέπει να προτιμάται η αιτιολογική θεραπεία.
-
Απώλεια υγρών και ηλεκτρολυτώνΠληθυσμόςΑσθενείς με διάρροια, ιδιαίτερα παιδιάΗ θεραπεία αναπλήρωσης με χορήγηση κατάλληλων υγρών και ηλεκτρολυτών είναι το πιο σημαντικό μέτρο.
-
Έλλειψη κλινικής βελτίωσηςΠληθυσμόςΑσθενείς με οξεία διάρροια (εντός 48 ωρών) ή χρόνια διάρροια (εντός 10 ημερών)Η χορήγηση της υδροχλωρικής λοπεραμίδης πρέπει να διακοπεί και οι ασθενείς πρέπει να συμβουλευθούν τον/την γιατρό τους.
-
Κοιλιακή διάτασηΠληθυσμόςΑσθενείς με AIDS που λαμβάνουν υδροχλωρική λοπεραμίδη για διάρροιαΠρέπει να διακόψουν τη θεραπεία όταν εμφανιστούν πρώιμα σημεία κοιλιακής διάτασης.
-
Ηπατική δυσλειτουργίαπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με ηπατική δυσλειτουργίαΘα πρέπει να λαμβάνουν τη θεραπεία με προσοχή και να παρακολουθούνται στενά για σημεία τοξικότητας από το ΚΝΣ.
-
Κακή χρήση και κατάχρησηΠληθυσμόςΆτομα με οπιοειδή εθισμόΈχουν περιγραφεί περιπτώσεις κακής χρήσης και κατάχρησης ως υποκατάστατο οπιοειδών.
-
Καρδιακά επεισόδια και υπερδοσολογίαΠληθυσμόςΑσθενείςΔεν πρέπει να υπερβαίνουν τη συνιστώμενη δόση ή/και τη συνιστώμενη διάρκεια της θεραπείας.
-
Ασπαρτάμη (πηγή φαινυλαλανίνης)ΠληθυσμόςΑσθενείς με φαινυλκετονουρία (PKU)Μπορεί να είναι επιβλαβής.
-
Ασπαρτάμη σε βρέφηΠληθυσμόςΒρέφη ηλικίας κάτω των 12 εβδομάδωνΔεν είναι διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για την αξιολόγηση της χρήσης.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Φάρμακα με παρόμοιες φαρμακολογικές ιδιότητεςπαρακολούθησηΕνδέχεται να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα της λοπεραμίδης
-
Κινιδίνη ή ριτοναβίρη (αναστολείς Ρ-γλυκοπρωτεΐνης)παρακολούθηση2-3x αύξηση των επιπέδων λοπεραμίδης στο πλάσμαΣύστασηΗ κλινική συσχέτιση είναι άγνωστη στις συνιστώμενες δόσεις.
-
Ιτρακοναζόλη (αναστολέας CYP3A4 και P-γλυκοπρωτεΐνης)παρακολούθηση3-4 φορές αύξηση της συγκέντρωσης της λοπεραμίδης στο πλάσμα. Δεν συσχετίστηκε με δράσεις στο ΚΝΣ.
-
Γεμφιβροζίλη (αναστολέας CYP2C8)παρακολούθησηΠερίπου διπλάσια αύξηση της συγκέντρωσης της λοπεραμίδης στο πλάσμα. Δεν συσχετίστηκε με δράσεις στο ΚΝΣ.
-
Ιτρακοναζόλη, Γεμφιβροζίλη (σε συνδυασμό)παρακολούθηση4x αύξηση Cmax και 13x αύξηση ολικής παρουσίας στο πλάσμα της λοπεραμίδης. Δεν συσχετίστηκε με δράσεις στο ΚΝΣ.
-
Κετοκοναζόλη (αναστολέας CYP3A4 και P-γλυκοπρωτεΐνης)παρακολούθηση5 φορές αύξηση της συγκέντρωσης της λοπεραμίδης στο πλάσμα. Δεν συσχετιζόταν με αυξημένα φαρμακοδυναμικά φαινόμενα.
-
Δεσμοπρεσίνη (από του στόματος)παρακολούθηση3 φορές αύξηση της συγκέντρωσης της δεσμοπρεσίνης στο πλάσμα, πιθανώς λόγω βραδύτερης γαστρεντερικής κινητικότητας.
-
Φάρμακα με παρόμοιες φαρμακολογικές ιδιότητες (ενισχυτικά)προσοχήΜπορεί να ενισχύσουν τη δράση της λοπεραμίδης.
-
Φάρμακα που επιταχύνουν τη γαστρεντερική κίνησηπροσοχήΜπορεί να μειώσουν τη δράση της λοπεραμίδης.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Υπερευαισθησία
- Αναφυλακτοειδής αντίδραση
- αναφυλακτική αντίδραση (συμπ. αναφυλακτικού σοκ)
- Κεφαλαλγία
- Ζάλη
- Υπνηλία
- Απώλεια συνείδησης
- Υπερτονία
- Μυρμηκίαση
- Εξάνθημα
- Αγγειοοίδημα
- Κνίδωση
- Κνησμός
- νάρκη
- χαμηλό επίπεδο συνείδησης
- αδυναμία συντονισμού κινήσεων
- Μύση
- Δυσκοιλιότητα
- Ναυτία
- Μετεωρισμός
- Κοιλιακός πόνος
- Κοιλιακή δυσφορία
- Ξηροστομία
- Άλγος στην άνω κοιλία
- Έμετος
- Δυσπεψία
- Κοιλιακή διάταση
- Οξεία παγκρεατίτιδα
- Ειλεός (συμπεριλαμβανομένου του παραλυτικού ειλεού)
- μεγάκολο (συμπεριλαμβανομένου τοξικού μεγάκολου)
- Πομφολυγώδες εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένου συνδρόμου Stevens-Johnson, τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης και ερυθήματος)
- Κατακράτηση ούρων
- Αίσθημα καύσου γλώσσας
- Κόπωση
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
ΣυχνέςΔυσκοιλιότηταΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΖάληΝευρικό
-
ΣυχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΜετεωρισμόςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΆλγος στην άνω κοιλίαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΔυσπεψίαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΕξάνθημαΔέρμα
-
Όχι συχνέςΚοιλιακή διάτασηΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΚοιλιακή δυσφορίαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΚοιλιακός πόνοςΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΜυρμηκίασηΔέρμα
-
Όχι συχνέςΞηροστομίαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΥπνηλίαΝευρικό
-
ΣπάνιεςΑίσθημα καύσου γλώσσαςΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
ΣπάνιεςΑγγειοοίδημαΔέρμα
-
ΣπάνιεςΑδυναμία συντονισμού κινήσεωνΔιαταραχές του νευρικού συστήματος
-
ΣπάνιεςΑναφυλακτική αντίδραση (συμπ. αναφυλακτικού σοκ)Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
-
ΣπάνιεςΑναφυλακτοειδής αντίδρασηΑνοσοποιητικό
-
ΣπάνιεςΑπώλεια συνείδησηςΝευρικό
-
ΣπάνιεςΕιλεός (συμπεριλαμβανομένου του παραλυτικού ειλεού)Διαταραχές του γαστρεντερικού
-
ΣπάνιεςΚατακράτηση ούρωνΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣπάνιεςΚνίδωσηΔέρμα
-
ΣπάνιεςΚνησμόςΔέρμα
-
ΣπάνιεςΚόπωσηΓενικές
-
ΣπάνιεςΜεγάκολοΓαστρεντερικό
-
ΣπάνιεςΜειωμένο επίπεδο συνείδησηςΝευρικό
-
ΣπάνιεςΜύσηΟφθαλμικές
-
ΣπάνιεςΝάρκηΝευρικό
-
ΣπάνιεςΠομφολυγώδες εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένου συνδρόμου Stevens-Johnson, τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης και ερυθήματος)Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
ΣπάνιεςΤοξικό μεγάκολοΓαστρεντερικό
-
ΣπάνιεςΥπερευαισθησίαΑνοσοποιητικό
-
ΣπάνιεςΥπερτονίαΝευρικό
-
Μη γνωστής συχνότηταςΟξεία παγκρεατίτιδαΓαστρεντερικό
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Με προσοχή
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΤο αναμενόμενο θεραπευτικό όφελος πρέπει να σταθμίζεται έναντι των δυνητικών κινδύνων πριν η υδροχλωρική λοπεραμίδη χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ειδικότερα κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης. Σε περιπτώσεις παρατεταμένης χρήσης, λόγω των οπιοειδών ιδιοτήτων της, οι έγκυες πρέπει να λαμβάνουν υδροχλωρική λοπεραμίδη με μεγάλη προσοχή.Παρόλο που δεν υπάρχουν ενδείξεις για τη υδροχλωρική λοπεραμίδη ότι έχει τερατογόνες ή εμβρυοτοξικές ιδιότητες.
-
ΘηλασμόςΔεν συνιστάταιΠολύ μικρά ποσά του φαρμάκου απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα.
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- επιμήκυνση του διαστήματος QT
- επιμήκυνση του συμπλέγματος QRS
- σοβαρές κοιλιακές αρρυθμίες
- πολύμορφη ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου
- καρδιακή ανακοπή
- συγκοπή
- προϋπάρχον σύνδρομο Brugada
- καταστολή του ΚΝΣ (λήθαργος, δυσχέρεια συντονισμού, υπνηλία, μύση, μυϊκή υπερτονία, αναπνευστική καταστολή)
- κατακράτηση ούρων
- ειλεός
- σύνδρομο απόσυρσης φαρμάκων
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία
Αντιπροωθητικό, κωδικός ATC: A07 DA03
Μηχανισμός δράσης
Η λοπεραμίδη συνδέεται με τους υποδοχείς των οπιούχων στο εντερικό τοίχωμα. Κατά συνέπεια, αναστέλλει την απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης και των προσταγλανδινών, ελαττώνοντας έτσι την προωθητική περισταλτικότητα αυξανόμενου και του χρόνου διάβασης του εντέρου. Η λοπεραμίδη αυξάνει τον τόνο του σφιγκτήρα του ορθού, ελαττώνοντας έτσι την ακράτεια και την έπειξη προς κένωση. Λόγω της μεγάλης χημικής συγγένειας προς το εντερικό τοίχωμα και του υψηλού μεταβολικού φαινομένου πρώτης διόδου, η λοπεραμίδη σχεδόν δεν φθάνει στη συστηματική κυκλοφορία.
Σε μία διπλή-τυφλή τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή σε 56 ασθενείς με οξεία διάρροια που λάμβαναν λοπεραμίδη, παρατηρήθηκε έναρξη της αντιδιαρροϊκής δράσης εντός μιας ώρας μετά από μονή δόση 4 mg.
Απορρόφηση
Η μεγαλύτερη ποσότητα της χορηγούμενης από του στόματος λοπεραμίδης απορροφάται από το έντερο, όμως ως αποτέλεσμα του σημαντικού μεταβολισμού μέσω της πρώτης διόδου, η συστημική βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου μόνο 0,3%.
Κατανομή
Μελέτες κατανομής σε αρουραίους έδειξαν μία υψηλή συγγένεια για το εντερικό τοίχωμα με προτίμηση προς σύνδεση με τους υποδοχείς των επιμήκων λείων μυϊκών ινών. Η σύνδεση της λοπεραμίδης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 95%, κυρίως με την αλβουμίνη. Μη κλινικά δεδομένα έδειξαν ότι η λοπεραμίδη είναι υπόστρωμα της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης.
Βιομετασχηματισμός
Η λοπεραμίδη απορροφάται εύκολα από το έντερο και μεταβολίζεται στο ήπαρ, όπου συζεύγνυται και απεκκρίνεται μέσω της χολής. Η οξειδωτική Ν-απομεθυλίωση είναι η κύρια μεταβολική οδός για τη λοπεραμίδη και διαμεσολαβείται κυρίως μέσω του CYP3A4 και του CYP2C8. Λόγω αυτού του πολύ υψηλού μεταβολισμού πρώτης διόδου από το ήπαρ, οι συγκεντρώσεις του αμετάβλητου φαρμάκου στο πλάσμα παραμένουν εξαιρετικά χαμηλές.
Αποβολή
Ο χρόνος ημιζωής της λοπεραμίδης στον άνθρωπο είναι περίπου 11 ώρες με διακύμανση 9-14 ώρες. Η απέκκριση της μη μεταβολισμένης λοπεραμίδης και των μεταβολιτών γίνεται κυρίως μέσω των κοπράνων.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες σε παιδιατρικό πληθυσμό. Αναμένεται ότι η φαρμακοκινητική συμπεριφορά της λοπεραμίδης και οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκων με τη λοπεραμίδη θα είναι παρόμοιες με αυτές των ενηλίκων.
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιπροωθητικό, κωδικός ATC: A07 DA03 ### Μηχανισμός δράσης Η λοπεραμίδη συνδέεται με τους υποδοχείς των οπιούχων στο εντερικό τοίχωμα. Κατά συνέπεια, αναστέλλει την απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης και των…
Απορρόφηση Η μεγαλύτερη ποσότητα της χορηγούμενης από του στόματος λοπεραμίδης απορροφάται από το έντερο, όμως ως αποτέλεσμα του σημαντικού μεταβολισμού μέσω της πρώτης διόδου, η συστημική βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου μόνο 0,3%. ### Κατανομή Μελέτες…
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Κλινική παρακολούθηση (γενική) | stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) | στενά | Ηπατική δυσλειτουργία |
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
DrugBank
Volume of distribution
expand_more
Volume of distribution
DrugBank
Clearance
expand_more
Clearance
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Τα εντερικά νευρικά κύτταρα συνθέτουν και απελευθερώνουν ενδογενή οπιοειδή πεπτίδια και άλλους νευροδιαβιβαστές, όπως η ακετυλοχολίνη και η ουσία P. Τα ενδογενή οπιοειδή συνδέονται με οπιοειδείς υποδοχείς που εκφράζονται σε αυτά τα νευρικά κύτταρα για να ρυθμίσουν τη γαστρεντερική σηματοδότηση, την κινητικότητα και την ισορροπία υγρών και ηλεκτρολυτών. Η λοπεραμίδη δρα στον μ (μ)-οπιοειδή υποδοχέα που εκφράζεται στους κυκλικούς και διαμήκεις εντερικούς μύες. Η σύνδεση με τον υποδοχέα οδηγεί στην πρόσληψη G-πρωτεϊνικών υποδοχέων-κινασών και στην ενεργοποίηση κατωφερικών μοριακών αλυσιδώσεων που αναστέλλουν την εντερική νευρική δραστηριότητα. Αναστέλλοντας την εκτρεψιμότητα των εντερικών νευρικών κυττάρων, η λοπεραμίδη καταστέλλει την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών, την προσυναπτική και μετασυναπτική αναστολή της μετάδοσης διεγερτικών και ανασταλτικών κινητικών μονοπατιών, και των σεκρητοκινητικών μονοπατιών. Η λοπεραμίδη αναστέλλει την απελευθέρωση ακετυλοχολίνης και προσταγλανδινών, μειώνοντας έτσι την προωθητική περισταλτισμό και αυξάνοντας τον χρόνο εντερικής διέλευσης. Η λοπεραμίδη διεγείρει την εντερική απορρόφηση νερού και ηλεκτρολυτών αναστέλλοντας την καλμοδουλίνη. Η λοπεραμίδη μπορεί να συνδεθεί και να υπερπολώσει τα υποβλεννογόνια σεκρητοκινητικά νευρικά κύτταρα, προάγοντας ξηρά, σκληρά κόπρανα.
… Η παρούσα μελέτη διερευνά τον μηχανισμό της κεντρικής αναλγητικής δράσης της λοπεραμίδης. Ενήλικοι αρσενικοί αρουραίοι Sprague-Dawley υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση για τοποθέτηση καθετήρα. Μετά από δοκιμές αναφοράς, χορηγήθηκαν σε διαφορετικές ομάδες αρουραίων σταθερές ενδοραχιαίες δόσεις (1 μg, 3 μg, 10 μg και 30 μg) λοπεραμίδης και μορφίνης. Η αναλγησία συγκρίθηκε χρησιμοποιώντας την συσκευή Hargreaves για την απόσυρση της πατούσας στα 15 λεπτά, 30 λεπτά, 60 λεπτά, 90 λεπτά και 120 λεπτά. Επιπλέον, το CTOP, ένας ειδικός ανταγωνιστής των μ-οπιοειδών υποδοχέων, χορηγήθηκε συνδυαστικά με τη λοπεραμίδη για να εξεταστεί η αναλγησία που μεσολαβείται από τους μ-οπιοειδείς υποδοχείς από τη λοπεραμίδη. Επιπλέον, η νεφιρακετάμη, ένας ενεργοποιητής διαύλων ασβεστίου, χορηγήθηκε συνδυαστικά με τη λοπεραμίδη ή τη μορφίνη για να αξιολογηθεί η εμπλοκή των διαύλων Ca(2+) στη λοπεραμίδη. Η λοπεραμίδη παρουσίασε αναλγητικό αποτέλεσμα που ήταν συγκρίσιμο με τη μορφίνη. Ωστόσο, η λοπεραμίδη προκάλεσε παρατεταμένη αναλγησία και το αναλγητικό αποτέλεσμα ήταν σημαντικά καλύτερο στις 42 ώρες και 49 ώρες σε σύγκριση με τη μορφίνη. Το CTOP ανέτρεψε πλήρως την αναλγησία της λοπεραμίδης. Αν και η νεφιρακετάμη ανέτρεψε σημαντικά την αναλγησία της λοπεραμίδης, δεν είχε καμία επίδραση στην αναλγησία που προκαλείται από τη μορφίνη. Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι η λοπεραμίδη που χορηγείται ενδοραχιακά προκαλεί αναλγησία που μεσολαβείται μέσω των μ-οπιοειδών υποδοχέων και της επακόλουθης αναστολής των κατωφερικών διαύλων ασβεστίου.
Οι επιδράσεις του αντιδιαρροϊκού παράγοντα λοπεραμίδης στην δραστηριότητα των διαύλων ασβεστίου υψηλής τάσης (HVA) και στις αποκρίσεις που προκαλούνται από διεγερτικά αμινοξέα σε δύο παρασκευάσματα καλλιεργημένων νευρώνων ιππόκαμπου εξετάστηκαν. Σε νευρώνες ιππόκαμπου αρουραίου που φορτώθηκαν με τη βαφή fura-2 ευαίσθητη στο ασβέστιο, οι αυξήσεις της ενδοκυττάριας ελεύθερης συγκέντρωσης ασβεστίου ([Ca2+]i) που προκλήθηκαν από παροδική έκθεση σε μέσο που περιέχει 50 mM K+ [υψηλή εξωκυττάρια συγκέντρωση καλίου ([K+]o)] μεσολαβήθηκαν από ροή Ca2+ κυρίως μέσω διαύλων ευαίσθητων στη νιφεδιπίνη, με μικρότερες συνεισφορές από διαύλους ευαίσθητους στην ω-κοντοτοξίνη GVIA (ω-CgTx) και διαύλους που δεν ήταν ευαίσθητοι ούτε στη νιφεδιπίνη ούτε στην ω-CgTx. Η λοπεραμίδη ανέστειλε αναστρέψιμα τις αυξήσεις της [Ca2+]i που προκλήθηκαν από υψηλή [K+]o με τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση, με IC50 0.9 +/- 0.2 μM. Στην υψηλότερη δοκιμασμένη συγκέντρωση (50 μM), η λοπεραμίδη εξάλειψε τις αυξήσεις της [Ca2+]i που προκλήθηκαν από υψηλή [K+]o, αποτέλεσμα που επιτεύχθηκε διαφορετικά μόνο σε μέσο χωρίς Ca(2+) ή με τη συνδυασμένη χορήγηση νιφεδιπίνης, ω-CgTx και δηλητηρίου αράχνης tunnel web σε μέσο που περιέχει Ca(2+). Η δράση της λοπεραμίδης δεν ήταν ευαίσθητη στη ναλοξόνη ούτε μιμήθηκε από τη μορφίνη και παρατηρήθηκε σε συγκεντρώσεις σημαντικά χαμηλότερες από αυτές που απαιτούνται για την αναστολή της εισροής Ca2+ μέσω του ιοντοφόρου που ενεργοποιείται από υποδοχέα N-μεθυλ-D-ασπαρτικό (NMDA).
Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε καλλιεργημένους νευρώνες ιππόκαμπου ποντικού υπό ηλεκτροβραχυστική σύσφιξη ολικού κυττάρου. Τα ρεύματα διαύλων ασβεστίου ενεργοποιούμενα από τάση, που μεταφέρονται από ιόντα βαρίου (IBa), μπορούσαν να διακρίνου τα φαρμακολογικά σε ευαίσθητα στη νιφεδιπίνη (τύπου L) και ανθεκτικά στη νιφεδιπίνη, ευαίσθητα στην ω-CgTx (τύπου N) συστατικά. Η λοπεραμίδη (0.1-50 μM) προκάλεσε μια μείωση της μέγιστης IBa εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση με τιμή IC50 2.5 +/- 0.4 μM και, στην υψηλότερη δοκιμασμένη συγκέντρωση, μπορούσε να αναστείλει πλήρως την IBa απουσία οποιουδήποτε άλλου φαρμακολογικού παράγοντα. Η αναστολή που προκλήθηκε από τη λοπεραμίδη ήταν ταχείας έναρξης και λήξης, ήταν πλήρως αναστρέψιμη και δεν φάνηκε να σχετίζεται με τις γνωστές δράσεις καλμοδουλίνης ανταγωνιστές της λοπεραμίδης. Τα χαρακτηριστικά ρεύματος-τάσης της IBa ολικού κυττάρου δεν επηρεάστηκαν από τη λοπεραμίδη και η αναστολή δεν ήταν εξαρτώμενη από την τάση. Η λοπεραμίδη επίσης εξασθένισε τα ρεύματα που προκλήθηκαν από NMDA που καταγράφηκαν σε δυναμικό μεμβράνης -60 mV, με IC50 73 +/- 7 μM. Η αναστολή των ρευμάτων που προκλήθηκαν από NMDA δεν ήταν ανταγωνιστική, δεν ανατράπηκε από την αύξηση της εξωκυττάριας συγκέντρωσης γλυκίνης ή σπέρμίνης, και δεν επηρεάστηκε από αλλαγές στην αναμονή μεμβράνης.
Τα σταθερά ρεύματα που προκλήθηκαν από καινική και DL-άλφα-αμινο-3-υδροξυ-5-μεθυλισοξαζολπροπιονικό οξύ, αντίθετα, επηρεάστηκαν σχετικά λίγο από 100 μM λοπεραμίδη.
Η ενδοφλέβια έγχυση λοπεραμίδης προκάλεσε άμεση πτώση της αρτηριακής πίεσης και του καρδιακού ρυθμού σε αναισθητοποιημένους αρουραίους. Και οι δύο επιδράσεις αναστέλλονταν από τους οπιοειδείς ανταγωνιστές ναλοξόνη και MRZ 2266 BS. Η αμφοτερόπλευρη βαγοτομή ανέστειλε επίσης και τις δύο επιδράσεις, ενώ η ατροπίνη μείωσε μόνο τη βραδυκαρδία, αλλά ο συνδυασμός ατροπίνης και τερτατόλολης κατέστειλε τη βραδυκαρδία. Υψηλή δόση λοπεραμίδης προκάλεσε βραδυκαρδία σε αρουραίους με νωτιαίο μυελό. Αυτή η επίδραση προφυλάχθηκε από το MRZ 2266 BS αλλά όχι από τη ναλοξόνη. Συμπεραίνεται ότι η λοπεραμίδη μπορεί να προκαλέσει μια αντανακλαστική αντίδραση που μεσολαβείται από το πνευμονογαστρικό νεύρο, περιλαμβάνοντας πνευμονογαστρικούς και συμπαθητικούς μηχανισμούς, και μπορεί να διεγείρει καρδιακούς οπιοειδείς υποδοχείς, πιθανώς κάππα, με αποτέλεσμα βραδυκαρδία.
Η κινητικότητα στο έντερο είναι αποτέλεσμα χολινεργικής και μη χολινεργικής διφασικής διέγερσης της εντερικής μυϊκής στοιβάδας. Ο χολινεργικός μεσολαβητής, η ακετυλοχολίνη (ACh), είναι υπεύθυνος για την πρώτη φάση της περισταλτισμού, ενώ οι προσταγλανδίνες (PG) θεωρείται ότι μεσολαβούν τη δεύτερη φάση. Η λοπεραμίδη έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει την απελευθέρωση τόσο ACh όσο και PG από απομονωμένο ειλεό γουνοφορεμένου κουνελιού, καθώς και άμεση αναστολή της δράσης των PG σε λείες μυϊκές παρασκευές από αρουραίους. Το καθαρό αποτέλεσμα είναι η μείωση του αριθμού των περισταλτικών κυμάτων, του υγρού που εκτοξεύεται από κάθε κύμα και της συνολικής εντερικής κινητικότητας. Η λοπεραμίδη προκαλεί παρατεταμένη αναστολή της περισταλτικής δραστηριότητας του ειλεού γουνοφορεμένου κουνελιού in vitro σε δόσεις τόσο χαμηλές όσο 0.005 mg/L. Οι ανασταλτικές επιδράσεις εξαρτώνται από τη δόση, επηρεάζοντας τη δραστηριότητα τόσο των διαμήκων όσο και των κυκλικών μυών. Σε επίπεδα δόσης που αναστέλλουν την περισταλτική δραστηριότητα, η λοπεραμίδη ανταγωνίζεται τις σπασμογόνες επιδράσεις της ηλεκτρικής και νικοτινικής διέγερσης αυτής της παρασκευής. Επίσης, οι συσπάσεις που προκαλούνται από αγγειοτενσίνη-5-υδροξυτρυπταμίνη-, βραδυκινίνη-χλωριούχο βάριο- και ισταμίνη του παρασκευάσματος ειλεού γουνοφορεμένου κουνελιού αναστέλλονται από δόσεις 0.14 mg/L ή περισσότερο. Από την άλλη πλευρά, η λοπεραμίδη είναι αδρανής έναντι της 5-υδροξυτρυπταμίνης στο fundus αρουραίου, της επινεφρίνης στην σπλήνα κουνελιού, της ακετυλοχολίνης στο δωδεκαδάκτυλο κουνελιού και της ισοπροτερενόλης στο παρασκεύασμα ορθικού τυφλού κότας σε επίπεδα δόσης έως 10 mg/L. Μια μέτρια αρνητική ινότροπη επίδραση παρατηρείται στον καρδιακό μυ γάτας σε 3 και 10 mg/L, και μια μέτρια αρνητική χρονοτρόπη επίδραση παρατηρείται στον καρδιακό μυ γουνοφορεμένου κουνελιού σε 0.16 mg/L. Αυτός ο ανταγωνισμός θεωρείται μη ειδικός.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Η λοπεραμίδη απορροφάται καλά από τον γαστρεντερικό σωλήνα· ωστόσο, υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου, σχηματίζοντας μεταβολίτες που απεκκρίνονται στη χολή. Επομένως, ελάχιστη λοπεραμίδη φτάνει πράγματι στη συστηματική κυκλοφορία. Η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου είναι μικρότερη του 1%. Μετά από από του στόματος χορήγηση κάψουλας 2 mg λοπεραμίδης, οι συγκεντρώσεις της αμετάβλητης ουσίας στο πλάσμα ήταν κάτω από 2 ng/mL. Οι συγκεντρώσεις λοπεραμίδης στο πλάσμα είναι υψηλότερες περίπου πέντε ώρες μετά τη χορήγηση κάψουλας λοπεραμίδης από το στόμα και 2.5 ώρες μετά τη χορήγηση της υγρής μορφής του φαρμάκου.
Η λοπεραμίδη και οι μεταβολίτες της στη συστηματική κυκλοφορία υφίστανται χολική απέκκριση. Η απέκκριση της αμετάβλητης λοπεραμίδης και των μεταβολιτών της γίνεται κυρίως μέσω των κοπράνων. Μόνο το 1% μιας απορροφηθείσας δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα.
Η λοπεραμίδη έχει μεγάλο όγκο κατανομής. Παρόλο που είναι ιδιαίτερα λιπόφιλη, η λοπεραμίδη δεν διασχίζει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και γενικά δρα περιφερικά.
Tritium-labeled loperamide χορηγήθηκε από το στόμα σε οκτώ ομάδες πέντε αρσενικών αρουραίων Wistar (250 +/- 10 g) που νήστευαν, σε δοσολογία 1.25 mg/kg. Συλλέχθηκαν ούρα και κόπρανα για έως και 4 ημέρες. Οι αρουραίοι θανατώθηκαν σε διαφορετικές χρονικές στιγμές από 1 έως 96 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου για την εξέταση αίματος, οργάνων και ιστών. Σε έναν αρουραίο, η χολή διασωληνώθηκε για 48 ώρες. Η ραδιενεργή περιεκτικότητα κάθε δείγματος μετρήθηκε και τα κλάσματα που οφείλονταν στη λοπεραμίδη, στους μεταβολίτες και στη πτητική ραδιενέργεια προσδιορίστηκαν με την τεχνική αντίστροφης ισοτοπικής αραίωσης και λυοφιλίωσης. Μόνο το 5% του φαρμάκου και των μεταβολιτών του ανακτήθηκε από τα ούρα, ενώ ο κύριος όγκος απεκκρίθηκε με τα κόπρανα. Τα επίπεδα λοπεραμίδης στο πλάμα ήταν χαμηλά σε όλες τις χρονικές στιγμές. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις λοπεραμίδης στο πλάμα δεν υπερέβησαν το 0.22% της χορηγηθείσας δόσης, που αντιστοιχεί περίπου σε 75 mg/mL πλάσματος. Ο γαστρεντερικός σωλήνας περιείχε περίπου το 85% της λοπεραμίδης 1 ώρα μετά τη χορήγηση. Τα επίπεδα στον εγκέφαλο ήταν εξαιρετικά χαμηλά, ποτέ δεν υπερέβησαν τα 22 ng/g ιστού εγκεφάλου, ή το 0.005% της χορηγηθείσας δόσης. Δείχθηκε η ύπαρξη εντεροηπατικής κυκλοφορίας, αλλά η πρόσληψη του φαρμάκου στη γενική κυκλοφορία ήταν χαμηλή. Η διαφοροποίηση μεταξύ συνολικής ραδιενέργειας και μη πτητικής ραδιενέργειας κατέδειξε ότι η πλειονότητα της υπολειπόμενης ραδιενέργειας στους ιστούς οφειλόταν σε τριτιωμένο ύδωρ.
Τρεις άνδρες εθελοντές έλαβαν από το στόμα 2.0 mg 3H-λοπεραμίδης (ειδική δραστικότητα 64 mCi/mM) σε καψάκια ζελατίνης. Λήφθηκαν δείγματα αίματος, ούρων και κοπράνων ελέγχου πριν από τη χορήγηση. Συλλέχθηκε αίμα με ηπαρίνη 1, 2, 4, 8, 24, 72 και 168 ώρες μετά. Τα ούρα συλλέχθηκαν για επτά ημέρες και τα κόπρανα για οκτώ ημέρες. Η ραδιενεργή περιεκτικότητα κάθε δείγματος μετρήθηκε και τα κλάσματα που οφείλονταν στη λοπεραμίδη, στους μεταβολίτες και στη πτητική ραδιενέργεια προσδιορίστηκαν με την τεχνική αντίστροφης ισοτοπικής αραίωσης και λυοφιλίωσης. Η τύχη της 3H-λοπεραμίδης που χορηγήθηκε από το στόμα σε ανθρώπους φάνηκε να είναι παρόμοια με αυτήν στα αρουραίους. Το μέγιστο επίπεδο λοπεραμίδης στο πλάμα παρατηρήθηκε 4 ώρες μετά τη θεραπεία και ήταν λιγότερο από 2 ng/mL ή περίπου 0.3% της χορηγηθείσας δόσης. Περίπου το 1% της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίθηκε αμετάβλητο με τα ούρα και 6% ως μη πτητικοί μεταβολίτες. Περίπου το 40% της χορηγηθείσας δόσης απεκκρίθηκε με τα κόπρανα, κυρίως εντός των πρώτων τεσσάρων ημερών· 30% αυτής της ποσότητας οφειλόταν σε αμετάβλητο φάρμακο.
Μελέτες κατανομής σε αρουραίους δείχνουν υψηλή συγγένεια για το τοίχωμα του εντέρου με προτίμηση για σύνδεση με υποδοχείς της διαμήκους μυϊκής στοιβάδας. Η δέσμευση της λοπεραμίδης στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 95%, κυρίως στην αλβουμίνη. Μη κλινικά δεδομένα έχουν δείξει ότι η λοπεραμίδη είναι υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης.
/ΓΑΛΑ/ Μικρές ποσότητες λοπεραμίδης μπορεί να εμφανιστούν στο μητρικό γάλα.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Η λοπεραμίδη μεταβολίζεται εκτενώς. Η κύρια μεταβολική οδός είναι η οξειδωτική N-απομεθυλίωση που μεσολαβείται από CYP2C8 και CYP3A4, για τον σχηματισμό N-απομεθυλ-λοπεραμίδης. Οι CYP2B6 και CYP2D6 παίζουν δευτερεύοντα ρόλο στην N-απομεθυλίωση της λοπεραμίδης. Οι μεταβολίτες της λοπεραμίδης είναι φαρμακολογικά ανενεργοί.
Η λοπεραμίδη εξάγεται σχεδόν πλήρως από το ήπαρ, όπου μεταβολίζεται κυρίως, συζευγνύεται και απεκκρίνεται μέσω της χολής. Η οξειδωτική N-απομεθυλίωση είναι η κύρια μεταβολική οδός για τη λοπεραμίδη και μεσολαβείται κυρίως μέσω των CYP3A4 και CYP2C8. Λόγω αυτής της πολύ υψηλής επίδρασης πρώτης διόδου, οι συγκεντρώσεις της αμετάβλητης ουσίας στο πλάμα παραμένουν εξαιρετικά χαμηλές.
Σε αντίθεση με τις επιδράσεις που μοιάζουν με Πάρκινσον που σχετίζονται με την μιτοχονδριακή νευροτοξίνη N-μεθυλ-4-φαινυλ-1,2,3,6-τετραϋδροπυριδίνη (MPTP) και τον νευροληπτικό παράγοντα αλοπεριδόλη, δεν υπάρχουν αναφορές για ανεπιθύμητες κεντρικές νευρικές επιδράσεις (ΚΝΣ) με το δομικά σχετιζόμενο παράγωγο N-υποκατεστημένης-4-αρυλπιπεριδιν-4-όλης και αντιδιαρροϊκό παράγοντα λοπεραμίδη. Αν και αυτή η διαφορά μπορεί να αποδοθεί στις ιδιότητες της λοπεραμίδης ως υποστρώματος της P-γλυκοπρωτεΐνης που την εμποδίζουν να προσπελάσει τον εγκέφαλο, μια εναλλακτική πιθανότητα είναι ότι ο μεταβολισμός της λοπεραμίδης στους ανθρώπους διαφέρει από αυτόν της MPTP και της αλοπεριδόλης και δεν περιλαμβάνει βιοενεργοποίηση σε νευροτοξικό πυριδινικό είδος. Στην τρέχουσα μελέτη, εξετάστηκε η βιοενεργοποίηση της λοπεραμίδης με ιδιαίτερη έμφαση στην ταυτοποίηση πυριδινικών μεταβολιτών. Παρατηρήθηκε εξαφάνιση της λοπεραμίδης εξαρτώμενη από NADPH τόσο σε μικροσώματα ήπατος αρουραίου όσο και ανθρώπου (ανθρώπινος t(1/2) = 13 λεπτά· αρουραίου t(1/2) = 22 λεπτά). Ο μεταβολισμός της λοπεραμίδης ήταν παρόμοιος σε ανθρώπους και αρουραίους και περιλάμβανε N-απελκυλίωση σε N-δεσμεθυλλοπεραμίδη (M3) ως την κύρια μεταβολική τύχη. Άλλες οδοί βιομετασχηματισμού της λοπεραμίδης περιλάμβαναν N- και C-υδροξυλίωση σε μεταβολίτες λοπεραμίδης-N-οξειδίου (M4) και καρβινολαμίδης (M2), αντίστοιχα. Επιπλέον, η δημιουργία ενός επιπλέον μεταβολίτη (M5) ήταν επίσης διακριτή σε μικροσώματα ήπατος ανθρώπου και αρουραίου. Η δομή του M5 αποδόθηκε στο πυριδινικό είδος (LPP(+)) βάσει σύγκρισης των χαρακτηριστικών χρωματογραφίας υγρών/φασματομετρίας μάζας-μάζας με το πυριδινικό που ελήφθη από τη λοπεραμίδη μέσω χημικής αντίδρασης. Ο μεταβολισμός της λοπεραμίδης σε ανθρώπινα μικροσώματα ήταν ευαίσθητος σε θεραπεία με κετοκοναζόλη και βουπροπιόνη, υποδηλώνοντας εμπλοκή των P4503A4 και -2B6. Η ανασυνδυασμένη P4503A4 καταλυσε όλες τις οδούς βιομετασχηματισμού της λοπεραμίδης σε ανθρώπινα μικροσώματα ήπατος, ενώ η P4502B6 ήταν υπεύθυνη μόνο για τις οδούς N-απελκυλίωσης και N-οξείδωσης. Το ευρύ περιθώριο ασφαλείας της λοπεραμίδης (σε σύγκριση με MPTP και αλοπεριδόλη) παρά τη μεταβολή σε ένα δυνητικά νευροτοξικό πυριδινικό είδος, πιθανώς προκύπτει από έναν συνδυασμό παραγόντων που περιλαμβάνουν ένα θεραπευτικό σχήμα που κανονικά περιορίζεται σε λίγες ημέρες και το γεγονός ότι η λοπεραμίδη και ίσως η LPP(+) είναι υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης και τους αρνείται η είσοδος στο ΚΝΣ. Οι διαφορές στο προφίλ ασφάλειας της αλοπεριδόλης και της λοπεραμίδης παρά την κοινή βιοενεργοποίηση υποστηρίζουν την άποψη ότι δεν θα προκαλέσουν όλες οι ενώσεις που υφίστανται βιοενεργοποίηση in vitro απαραίτητα τοξικολογική απόκριση in vivo.
Η λοπεραμίδη έχει γνωστούς ανθρώπινους μεταβολίτες που περιλαμβάνουν την N-Δεσμεθυλλοπεραμίδη.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Ο φαινομενικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της λοπεραμίδης είναι 10.8 ώρες με εύρος 9.1 έως 14.4 ώρες.
Ο φαινομενικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της λοπεραμίδης σε υγιείς ενήλικες είναι 10.8 ώρες (εύρος 9.1-14.4 ώρες).
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
6X9OC3H4II
ΛΟΠΕΡΑΜΙΔΗ
Καθορισμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Οπιοειδής Αγωνιστής
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Οπιοειδείς Αγωνιστές
Η λοπεραμίδη είναι Οπιοειδής Αγωνιστής. Ο μηχανισμός δράσης της λοπεραμίδης είναι ως Οπιοειδής Αγωνιστής.
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Απόσυρση / Deprescribing
Λοπεραμίδη
Εάν χρησιμοποιείται καθημερινά για περισσότερο από 3-4 εβδομάδες, μειώστε τη δόση κατά 50% κάθε 1 έως 2 εβδομάδες. Μόλις φτάσετε στο 25% της αρχικής δόσης και δεν έχουν παρατηρηθεί συμπτώματα στέρησης, διακόψτε το φάρμακο. Εάν εμφανιστούν συμπτώματα στέρησης, επιστρέψτε περίπου στο 75% της προηγούμενης ανεκτής δόσης.
open_in_new Δείτε στον οδηγό IMPACT arrow_forward