LORCASERIN
Λορκασερίνη
**Φαρμακοδυναμική** Η λορκασερίνη προκάλεσε δοσοεξαρτώμενη απώλεια βάρους σε διάστημα 12 εβδομάδων, προάγοντας τον κορεσμό και μειώνοντας την κατανάλωση τροφής.
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η λορκασερίνη προκάλεσε δοσοεξαρτώμενη απώλεια βάρους σε διάστημα 12 εβδομάδων, προάγοντας τον κορεσμό και μειώνοντας την κατανάλωση τροφής.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Αν και ο ακριβής μηχανισμός είναι άγνωστος, πιστεύεται ότι περιλαμβάνει την εκλεκτική ενεργοποίηση των υποδοχέων 5-HT2C στους ανορεξιγονικούς νευρώνες της προ-οπιομελανοκορτίνης (POMC) στον τόξοειδή πυρήνα του υποθαλάμου. Αυτό οδηγεί σε μειωμένη πρόσληψη τροφής και κορεσμό, προάγοντας την απελευθέρωση της α-μελανοκυτταροτρόπου ορμόνης (α-MSH), η οποία δρα στους υποδοχείς μελανοκορτίνης-4 (MC4R).
Η λορκασερίνη πιστεύεται ότι μειώνει την κατανάλωση τροφής και προάγει τον κορεσμό, ενεργοποιώντας εκλεκτικά τους υποδοχείς 5-HT2C στους ανορεξιγονικούς νευρώνες POMC που βρίσκονται στον υποθάλαμο. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης δεν είναι γνωστός.
Σε αυτή τη μελέτη, οι ερευνητές περιγράφουν τα in vitro και in vivo χαρακτηριστικά της λορκασερίνης ((1R)-8-κλώρο-2,3,4,5-τετραϋδρο-1-μεθυλ-1H-3-βενζαζεπίνη), ενός εκλεκτικού, πλήρους αγωνιστή 5-HT2C υψηλής συγγένειας. Η λορκασερίνη συνδέθηκε με υποδοχείς 5-HT2C ανθρώπου και αρουραίου με υψηλή συγγένεια (Ki = 15 +/- 1 nM, 29 +/- 7 nM, αντίστοιχα), και ήταν πλήρης αγωνιστής για τον ανθρώπινο υποδοχέα 5-HT2C σε δοκιμασία συσσώρευσης λειτουργικού ινωσιτόλης, με 18- και 104-πλάσια εκλεκτικότητα έναντι των υποδοχέων 5-HT2A και 5-HT2B, αντίστοιχα. Η λορκασερίνη ήταν επίσης υψηλά εκλεκτική για τον ανθρώπινο 5-HT2C έναντι άλλων ανθρώπινων υποδοχέων 5-HT (5-HT1A, 5-HT3, 5-HT4C, 5-HT5(A), 5-HT6, και 5-HT7), εκτός από μια ομάδα 67 άλλων G πρωτεϊνών-συζευγμένων υποδοχέων και ιοντικών καναλιών. Η λορκασερίνη δεν ανταγωνίστηκε τη σύνδεση λιγάνδων με τους μεταφορείς σεροτονίνης, ντοπαμίνης και νορεπινεφρίνης, και δεν άλλαξε τη λειτουργία τους in vitro. Συμπεριφορικές παρατηρήσεις έδειξαν ότι, σε αντίθεση με τον αγωνιστή 5-HT2A (+/-)-1-(2,5-διμεθοξυ-4-φαινυλ)-2-αμινοπροπάνιο, η λορκασερίνη δεν προκάλεσε συμπεριφορικές αλλαγές ενδεικτικές λειτουργικής δραστηριότητας αγωνιστή 5-HT2A. Οξέως, η λορκασερίνη μείωσε την πρόσληψη τροφής σε αρουραίους, ένα αποτέλεσμα που αντιστράφηκε με προ-θεραπεία με τον εκλεκτικό ανταγωνιστή 5-HT2C 6-χλώρο-5-μεθυλ-1-[6-(2-μεθυλπυριδινο-3-υλοξυ)πυριδινο-3-υλ-καρβαμοϋλ]ινδολίνη (SB242,084) αλλά όχι με τον ανταγωνιστή 5-HT2A (R)-(+)-α-(2,3-διμεθοξυφαινυλ)-1-(2-(4-φθοροαιθυλφαινυλ))-4-πιπεριδινο-μεθανόλη (MDL 100,907), αποδεικνύοντας διαμεσολάβηση από τον υποδοχέα 5-HT2C. Χρόνια καθημερινή θεραπεία με λορκασερίνη σε αρουραίους που διατηρούνταν σε δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά προκάλεσε δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στην πρόσληψη τροφής και στην αύξηση του σωματικού βάρους που διατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια της μελέτης των 4 εβδομάδων. Μετά τη διακοπή, το σωματικό βάρος επανήλθε στα επίπεδα ελέγχου. Αυτά τα δεδομένα καταδεικνύουν τη λορκασερίνη ως ισχυρό, εκλεκτικό και αποτελεσματικό αγωνιστή του υποδοχέα 5-HT2C, με δυνατότητα για τη θεραπεία της παχυσαρκίας.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η λορκασερίνη έχει μέγιστη πλασματική συγκέντρωση περίπου 1,5 - 2 ώρες, αλλά η βιοδιαθεσιμότητα δεν προσδιορίστηκε.
Η λορκασερίνη απεκκρίνεται μέσω ηπατικής μεταβολισμού, και οι μεταβολίτες απεκκρίνονται κυρίως στα ούρα (92,3%) και κάποιοι μέσω των κοπράνων (2,2%).
Ο όγκος κατανομής δεν προσδιορίστηκε, αλλά η λορκασερίνη κατανέμεται στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ).
Η τιμή κάθαρσης δεν προσδιορίστηκε.
Η λορκασερίνη κατανέμεται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό και στο κεντρικό νευρικό σύστημα σε ανθρώπους. Η λορκασερίνη υδροχλωρική συνδέεται μέτρια (περίπου 70%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Η λορκασερίνη απορροφάται από τον γαστρεντερικό σωλήνα με μέγιστη πλασματική συγκέντρωση που εμφανίζεται 1,5 - 2 ώρες μετά τη χορήγηση από το στόμα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της λορκασερίνης δεν έχει προσδιοριστεί. Η λορκασερίνη έχει χρόνο ημιζωής στο πλάσμα περίπου 11 ώρες· η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται εντός 3 ημερών μετά από χορήγηση δύο φορές την ημέρα, και η συσσώρευση εκτιμάται περίπου στο 70%.
Η λορκασερίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ και οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στα ούρα. Σε μια μελέτη ισορροπίας μάζας σε ανθρώπους, στην οποία υγιείς εθελοντές έλαβαν ραδιοσημασμένη λορκασερίνη, ανακτήθηκαν 94,5% του ραδιοσημασμένου υλικού, με 92,3% και 2,2% να ανακτώνται από τα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η λορκασερίνη υδροχλωρική έχει σύνδεση με πρωτεΐνες πλάσματος περίπου 70%.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η λορκασερίνη υφίσταται εκτενή ηπατική μεταβολισμό, παράγοντας ανενεργές ενώσεις. Η λορκασερίνη σουλφαμικό (M1) είναι ο κύριος μεταβολίτης που κυκλοφορεί στο πλάσμα, και η N-καρβαμοϋλ γλυκουρονιδική λορκασερίνη (M5) είναι ο κύριος μεταβολίτης στα ούρα. Άλλοι ελάσσονες μεταβολίτες που απεκκρίνονται στα ούρα είναι γλυκουρονιδικά ή θειικά συζεύγματα οξειδωτικών μεταβολιτών.
Η λορκασερίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ και οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στα ούρα. Σε μια μελέτη ισορροπίας μάζας σε ανθρώπους, στην οποία υγιείς εθελοντές έλαβαν ραδιοσημασμένη λορκασερίνη, ανακτήθηκαν 94,5% του ραδιοσημασμένου υλικού, με 92,3% και 2,2% να ανακτώνται από τα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα.
Η λορκασερίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ μέσω πολλαπλών ενζυμικών οδών. Μετά τη χορήγηση από το στόμα του Belviq, ο κύριος κυκλοφορών μεταβολίτης είναι η λορκασερίνη σουλφαμικό (M1), με Cmax στο πλάσμα που υπερβαίνει την Cmax της λορκασερίνης κατά 1 έως 5 φορές. Η N-καρβαμοϋλ γλυκουρονιδική λορκασερίνη (M5) είναι ο κύριος μεταβολίτης στα ούρα· το M1 είναι ελάσσων μεταβολίτης στα ούρα, αντιπροσωπεύοντας περίπου το 3% της δόσης. Άλλοι ελάσσονες μεταβολίτες που απεκκρίνονται στα ούρα αναγνωρίστηκαν ως γλυκουρονιδικά ή θειικά συζεύγματα οξειδωτικών μεταβολιτών. Οι κύριοι μεταβολίτες δεν ασκούν φαρμακολογική δραστηριότητα στους υποδοχείς σεροτονίνης.
Η λορκασερίνη, ένας εκλεκτικός αγωνιστής του υποδοχέα σεροτονίνης 5-υδροξυτρυπταμίνης 2C (5-HT2C), αναπτύσσεται για τη διαχείριση του βάρους. Ο οξειδωτικός μεταβολισμός της λορκασερίνης, που διαμεσολαβείται από ανασυνδυασμένους ανθρώπινους κυτοχρώματα P450 (P450) και μονοοξυγενάσες που περιέχουν φλαβίνη (FMO) ένζυμα, εξετάστηκε in vitro για τον προσδιορισμό των ενζύμων που εμπλέκονται στη δημιουργία των κύριων οξειδωτικών μεταβολιτών της, N-υδροξυλορκασερίνη, 7-υδροξυλορκασερίνη, 5-υδροξυλορκασερίνη και 1-υδροξυλορκασερίνη. Οι ανθρώπινοι CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, και FMO1 είναι κύρια ένζυμα που εμπλέκονται στην N-υδροξυλορκασερίνη· οι CYP2D6 και CYP3A4 είναι ένζυμα που εμπλέκονται στην 7-υδροξυλορκασερίνη· οι CYP1A1, CYP1A2, CYP2D6, και CYP3A4 είναι ένζυμα που εμπλέκονται στην 5-υδροξυλορκασερίνη· και ο CYP3A4 είναι ένζυμο που εμπλέκεται στη δημιουργία της 1-υδροξυλορκασερίνης. Σε 16 ατομικά ηπατικά μικροσωμιακά παρασκευάσματα ανθρώπου (HLM), ο σχηματισμός N-υδροξυλορκασερίνης συσχετίστηκε με CYP2B6, η 7-υδροξυλορκασερίνη με CYP2D6, η 5-υδροξυλορκασερίνη με CYP1A2 και CYP3A4, και η 1-υδροξυλορκασερίνη με δραστηριότητα CYP3A4 σε 10.0 μM λορκασερίνη. Δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση για την N-υδροξυλορκασερίνη με οποιαδήποτε δραστηριότητα δείγματος υποστρώματος P450 σε 1.0 μM λορκασερίνη. Ο σχηματισμός N-υδροξυλορκασερίνης δεν αναστέλλετο από αναστολείς CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, και CYP3A4 στην υψηλότερη δοκιμασμένη συγκέντρωση. Φουραφυλλίνη, κινιδίνη και κετοκοναζόλη, εκλεκτικοί αναστολείς των CYP1A2, CYP2D6, και CYP3A4, αντίστοιχα, ανέστειλαν τον σχηματισμό 5-υδροξυλορκασερίνης (IC50 = 1.914 μM), 7-υδροξυλορκασερίνης (IC50 = 0.213 μM), και 1-υδροξυλορκασερίνης (IC50 = 0.281 μM), αντίστοιχα. Η N-υδροξυλορκασερίνη έδειξε συστατικά χαμηλού και υψηλού Km σε HLM και η 7-υδροξυλορκασερίνη έδειξε χαμηλότερο Km από τις 5-υδροξυλορκασερίνη και 1-υδροξυλορκασερίνη σε HLM. Η υψηλότερη εγγενής κάθαρση παρατηρήθηκε για την N-υδροξυλορκασερίνη, ακολουθούμενη από 7-υδροξυλορκασερίνη, 5-υδροξυλορκασερίνη, και 1-υδροξυλορκασερίνη σε HLM. Πολλά ανθρώπινα ένζυμα P450 και FMO καταλύουν το σχηματισμό τεσσάρων κύριων οξειδωτικών μεταβολιτών της λορκασερίνης, υποδηλώνοντας ότι η λορκασερίνη έχει χαμηλή πιθανότητα αλληλεπιδράσεων φαρμάκων-φαρμάκων από ταυτόχρονα χορηγούμενα φάρμακα.
Η λορκασερίνη, ένας εκλεκτικός αγωνιστής του υποδοχέα 5-HT2C σεροτονίνης, είναι ένας παράγοντας διαχείρισης βάρους υπό κλινική ανάπτυξη. Η N-καρβαμοϋλ γλυκουρονιδίωση της λορκασερίνης διέπει την κυρίαρχη οδό απέκκρισης της λορκασερίνης σε ανθρώπους. Εδώ προσδιορίζονται οι ανθρώπινες UDP-γλυκουρονοζυλοτρανσφεράσες (UGTs) που είναι υπεύθυνες για την N-καρβαμοϋλ γλυκουρονιδίωση της λορκασερίνης. Ο σχηματισμός N-καρβαμοϋλ γλυκουρονιδικής λορκασερίνης χαρακτηρίστηκε με τις ακόλουθες προσεγγίσεις: μεταβολικός έλεγχος χρησιμοποιώντας ανθρώπινους ιστούς (ήπαρ, νεφρό, έντερο και πνεύμονα) και ανασυνδυασμένα ένζυμα, κινητικές αναλύσεις και μελέτες αναστολής. Ενώ τα μικροσωμάτια από όλους τους ανθρώπινους ιστούς που μελετήθηκαν εδώ βρέθηκαν να είναι καταλυτικά ενεργά για την N-καρβαμοϋλ γλυκουρονιδίωση της λορκασερίνης, τα ηπατικά μικροσωμάτια ήταν τα πιο αποδοτικά. Με ανασυνδυασμένα ένζυμα UGT, η N-καρβαμοϋλ γλυκουρονιδίωση της λορκασερίνης καταλυόταν κατά κύριο λόγο από τρεις UGT2Bs (UGT2B7, UGT2B15, και UGT2B17), ενώ δύο UGT1As (UGT1A6 και UGT1A9) έπαιζαν δευτερεύοντα ρόλο. Η UGT2B15 ήταν η πιο αποδοτική, με τιμή Km 51.6 +/- 1.9 μM και τιμή Vmax 237.4 +/- 2.8 pmol/mg πρωτεΐνης/min. Η κατάταξη της καταλυτικής αποδοτικότητας των ανθρώπινων ενζύμων UGT για την N-καρβαμοϋλ γλυκουρονιδίωση της λορκασερίνης ήταν UGT2B15 > UGT2B7 > UGT2B17 > UGT1A9 > UGT1A6. Η αναστολή των δραστηριοτήτων N-καρβαμοϋλ γλυκουρονιδίωσης της λορκασερίνης των UGT2B7, UGT2B15, και UGT2B17 σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσωμάτια από μεφαιναμικό οξύ, δισφαινόλη Α και ευγενόλη επιβεβαίωσε περαιτέρω την εμπλοκή αυτών των ισομορφών UGT2B. Συμπερασματικά, πολλαπλά ανθρώπινα ένζυμα UGT καταλύουν την N-καρβαμοϋλ γλυκουρονιδίωση της λορκασερίνης· επομένως, είναι απίθανο η αναστολή οποιασδήποτε από αυτές τις δραστηριότητες UGT να οδηγήσει σε σημαντική αναστολή της οδού N-καρβαμοϋλ γλυκουρονιδίωσης της λορκασερίνης. Έτσι, η πιθανότητα αλληλεπίδρασης φαρμάκων-φαρμάκων από ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκου(ων) που μεταβολίζονται από οποιοδήποτε από αυτά τα UGT είναι απομακρυσμένη.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημιζωής
Ο χρόνος ημιζωής στο πλάσμα είναι περίπου 11 ώρες.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
FDA Φαρμακολογική Ταξινόμηση
637E494O0Z
ΛΟΡΚΑΣΕΡΙΝΗ
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Ομάδα [EPC] - Αγωνιστής Υποδοχέα Σεροτονίνης-2c
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αγωνιστές Υποδοχέα Σεροτονίνης 2c
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυτοχρώματος P450 2D6
Η λορκασερίνη είναι Αγωνιστής Υποδοχέα Σεροτονίνης-2c. Ο μηχανισμός δράσης της λορκασερίνης είναι ως Αγωνιστής Υποδοχέα Σεροτονίνης 2c και Αναστολέας Κυτοχρώματος P450 2D6.