MARSTACIMAB
Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: αντιαιμορραγικά, άλλα συστηματικά αιμοστατικά, κωδικός ATC: B02BX11 ### Μηχανισμός δράσης Η μαρστασιμάμπη είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που στρέφεται κατά της περιοχής Kunitz 2 (K2) του αναστολέα της οδού του ιστικού παράγοντα …
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
R58 Αιμορραγία, μη ταξινομημένη αλλού
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Αιμορραγικά επεισόδια
-
D67 Κληρονομική ανεπάρκεια του παράγοντα IX
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Αιμορροφιλία Β
-
D66 Κληρονομική ανεπάρκεια του παράγοντα VIII
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Αιμορροφιλία Α
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Ιχνηλασιμότητα βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντωνΤο όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
-
Θρομβοεμβολικά συμβάνταΠληθυσμόςΓενικός πληθυσμόςΗ άρση της αναστολής του TFPI μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο θρομβοεμβολικών συμβάντων. Φλεβικά θρομβωτικά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένης εμβολής, αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες.
-
Θρομβοεμβολικά συμβάνταΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό στεφανιαίας νόσου, φλεβικής ή αρτηριακής θρόμβωσης ή ισχαιμικής νόσουΈχουν αυξημένο κίνδυνο θρομβοεμβολικών συμβάντων.
-
Θρομβοεμβολικά συμβάνταΠληθυσμόςΑσθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολή (π.χ. γενετικές προθρομβωτικές παθήσεις όπως μετάλλαξη του παράγοντα V Leiden)Έχουν αυξημένο κίνδυνο θρομβοεμβολικών συμβάντων.
-
Θρομβοεμβολικά συμβάνταΠληθυσμόςΑσθενείς με παρατεταμένες περιόδους ακινησίας, παχυσαρκία και κάπνισμαΈχουν αυξημένο κίνδυνο θρομβοεμβολικών συμβάντων.
-
Θρομβοεμβολικά συμβάνταΠληθυσμόςΑσθενείς που πάσχουν από οξεία σοβαρή νόσο με αυξημένη έκφραση του ιστικού παράγοντα (όπως σοβαρή λοίμωξη, σηψαιμία, τραύμα, συνθλιπτικές κακώσεις, καρκίνος)Έχουν αυξημένο κίνδυνο θρομβοεμβολικών συμβάντων. Ενδέχεται να απαιτείται πρόσθετη παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες και ανάπτυξη θρομβοεμβολής. Να διακόπτεται προσωρινά εάν εμφανιστούν κλινικά συμπτώματα, απεικονιστικά ή/και εργαστηριακά ευρήματα που υποδεικνύουν θρομβωτικά συμβάντα.
-
Θρομβοεμβολικά συμβάνταΠληθυσμόςΑσθενείς που διατρέχουν κίνδυνο θρομβοεμβολικών συμβάντωνΝα παρακολουθούνται για πρώιμα σημεία θρόμβωσης και να λαμβάνονται μέτρα προφύλαξης. Η προφυλακτική θεραπεία με marstacimab θα πρέπει να διακόπτεται εάν προκύψουν διαγνωστικά ευρήματα συμβατά με θρομβοεμβολή.
-
Χορήγηση προϊόντων παράγοντα VIII ή IXΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν προφυλακτική θεραπεία με marstacimab και ενδείκνυται χορήγηση παράγοντα VIII ή IXΣυνιστάται η ελάχιστη αποτελεσματική δόση προϊόντος παράγοντα VIII ή παράγοντα IX.
-
Διαχείριση αιμορραγιών εκ διαφυγήςΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν marstacimabΤα προϊόντα παράγοντα VIII και παράγοντα IX μπορούν να χορηγηθούν. Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πρόσθετες δόσεις του marstacimab. Οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να συζητούν με ασθενείς/φροντιστές για τη δόση και το χρονοδιάγραμμα των συμπυκνωμάτων παραγόντων πήξης, χρησιμοποιώντας τη χαμηλότερη δυνατή αποτελεσματική δόση.
-
Αντιδράσεις υπερευαισθησίαςΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μαρστασιμάμπηΈχουν εκδηλωθεί δερματικές αντιδράσεις εξανθήματος και κνησμού. Εάν οι ασθενείς αναπτύξουν σοβαρή αντίδραση υπερευαισθησίας, να διακόψουν το marstacimab και να αναζητήσουν άμεση επείγουσα θεραπεία.
-
Σοβαρό εξάνθημαΠληθυσμόςΑσθενής με σοβαρή αιμορροφιλία Β και ιστορικό αλλεργικής αντίδρασης στον εξωγενή παράγοντα IXΕμφάνισε σοβαρό εξάνθημα. Η θεραπεία με μαρστασιμάμπη διακόπηκε.
-
Επιδράσεις στις εξετάσεις πήξηςΗ θεραπεία με μαρστασιμάμπη δεν προκαλεί κλινικά σημαντικές αλλαγές στις τυπικές μετρήσεις της πήξης (aPTT, PT).
-
Περιεκτικότητα σε πολυσορβικό 80Το πολυσορβικό 80 μπορεί να προκαλέσει αντιδράσεις υπερευαισθησίας.
-
Περιεκτικότητα σε νάτριοΤο φαρμακευτικό προϊόν είναι «ελεύθερο νατρίου» (περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου ανά 1 ml).
-
Διαχείριση σε περιεγχειρητικό περιβάλλονΠληθυσμόςΑσθενείς που υποβάλλονται σε ελάσσονες χειρουργικές επεμβάσειςΔεν απαιτείται διακοπή της προφυλακτικής θεραπείας με marstacimab.
-
Διαχείριση σε περιεγχειρητικό περιβάλλονΠληθυσμόςΑσθενείς που υποβάλλονται σε μείζονα χειρουργική επέμβασηΣυνιστάται η διακοπή του marstacimab 6 έως 12 ημέρες πριν. Θα πρέπει να αρχίσει διαχείριση με συμπύκνωμα παραγόντων πήξης και να λαμβάνονται μέτρα για τη διαχείριση του κινδύνου φλεβικής θρόμβωσης.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Αντίδραση στη θέση ένεσης
- Κεφαλαλγία
- Υπέρταση
- Θρομβοεμβολικά συμβάντα (θρόμβωση)
- Κνησμός
- Εξάνθημα
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΑντίδραση στη θέση ένεσηςΓενικές
-
ΣυχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΚνησμόςΔέρμα
-
ΣυχνέςΥπέρτασηΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΕξάνθημαΔέρμα
-
Όχι συχνέςΘρομβοεμβολικά συμβάντα (θρόμβωση)Αγγειακές διαταραχές
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Με προσοχή
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΜε προσοχήΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που λαμβάνουν το marstacimab θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το marstacimab και για τουλάχιστον 1 μήνα μετά τη διακοπή της θεραπείας. Δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες σχετικά με τη χρήση της μαρστασιμάμπης σε εγκύους. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αναπαραγωγής σε ζώα με μαρστασιμάμπη. Δεν είναι γνωστό εάν το marstacimab μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυμο γυναίκα ή εάν μπορεί να επηρεάσει την αναπαραγωγική ικανότητα. Το marstacimab θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν το δυνητικό όφελος για τη μητέρα αντισταθμίζει τον κίνδυνο για το έμβρυο, λαμβάνοντας υπόψη ότι, κατά τη διάρκεια της κύησης και μετά τον τοκετό, ο κίνδυνος θρόμβωσης είναι αυξημένος και ότι αρκετές επιπλοκές της κύησης συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο διάχυτης ενδαγγειακής πήξης (DIC).
-
ΓαλουχίαΜε προσοχήΔεν είναι γνωστό αν η μαρστασιμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την αξιολόγηση της επίδρασης της μαρστασιμάμπης στην παραγωγή γάλακτος ή για την παρουσία της στο μητρικό γάλα. Η ανθρώπινη IgG είναι γνωστό ότι απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα κατά τις πρώτες ημέρες μετά τη γέννηση και μειώνεται σε χαμηλές συγκεντρώσεις αμέσως μετά. Κατά συνέπεια, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για το βρέφος που θηλάζει κατά τη διάρκεια αυτής της σύντομης χρονικής περιόδου. Στη συνέχεια, η μαρστασιμάμπη θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια του θηλασμού, εάν είναι κλινικά απαραίτητο.
-
ΓονιμότηταΆγνωστοΜελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα αναφορικά με τη γονιμότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη γονιμότητα σε ανθρώπους. Κατά συνέπεια, η επίδραση της μαρστασιμάμπης στην ανδρική και γυναικεία γονιμότητα δεν είναι γνωστή.
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- υπερπηκτικότητα
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: αντιαιμορραγικά, άλλα συστηματικά αιμοστατικά, κωδικός ATC: B02BX11
Μηχανισμός δράσης
Η μαρστασιμάμπη είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που στρέφεται κατά της περιοχής Kunitz 2 (K2) του αναστολέα της οδού του ιστικού παράγοντα (TFPI), του κύριου αναστολέα του εξωγενούς καταρράκτη της πήξης. Η δράση της μαρστασιμάμπης για την εξουδετέρωση της ανασταλτικής δράσης του TFPI μπορεί να ενισχύσει την εξωγενή οδό και να παρακάμψει τις ανεπάρκειες στην ενδογενή οδό της πήξης, αυξάνοντας την παραγωγή θρομβίνης και την προαγωγή της αιμόστασης.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σύμφωνα με τον μηχανισμό της κατά του TFPI, η χορήγηση μαρστασιμάμπης σε ασθενείς με αιμορροφιλία προκαλεί αύξηση του ολικού TFPI και των βιολογικών δεικτών χαμηλότερα στην οδό παραγωγής θρομβίνης, όπως τα θραύσματα προθρομβίνης 1+2, η μέγιστη θρομβίνη και το D-Dimer. Οι αλλαγές αυτές ήταν αναστρέψιμες μετά από τη διακοπή της θεραπείας. Στη μελέτη Φάσης 3 αναφέρθηκαν σποραδικές ή παροδικές αυξήσεις του D-Dimer και των θραυσμάτων προθρομβίνης 1+2 πάνω από τις φυσιολογικές τιμές, χωρίς ανησυχίες σχετικά με την ασφάλεια.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Κλινικές μελέτες σε ενήλικες και εφήβους ασθενείς με αιμορροφιλία Α χωρίς αναστολείς FVIII ή αιμορροφιλία Β χωρίς αναστολείς FIX Ασθενείς (ηλικίας ≥ 12 ετών και βάρους ≥ 35 kg) με αιμορροφιλία Α χωρίς αναστολείς και αιμορροφιλία Β χωρίς αναστολείς (μελέτη B7841005) Η κύρια μελέτη Φάσης 3 ήταν μια μονόδρομη, διασταυρούμενης μετάβασης, ανοιχτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη σε 116 ενήλικες και έφηβους άνδρες (ηλικίας 12 ετών και άνω και βάρους ≥ 35 kg) με σοβαρή αιμορροφιλία Α χωρίς αναστολείς FVIII ή σοβαρή αιμορροφιλία Β χωρίς αναστολείς FIX, οι οποίοι προηγουμένως λάμβαναν «κατ’ απαίτηση» θεραπεία (N = 33) ή προφυλακτική θεραπεία (N = 83) με FVIII ή FIX. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με προηγούμενη ή τρέχουσα θεραπεία ή ιστορικό στεφανιαίας νόσου, φλεβικής ή αρτηριακής θρόμβωσης ή ισχαιμικής νόσου.
Ο πληθυσμός της μελέτης χαρακτηριζόταν από φαινότυπο σοβαρής αιμορραγίας. Τα μέσα ετησιοποιημένα ποσοστά αιμορραγιών (ABR) ήταν 38,00 και 7,85 σε μια Φάση Παρατήρησης διάρκειας 6 μηνών για τις ομάδες της κατ’ απαίτηση θεραπείας και της προφυλακτικής θεραπείας, αντίστοιχα, πριν από την αλλαγή θεραπείας στην προφυλακτική θεραπεία με μαρστασιμάμπη μία φορά την εβδομάδα. Όλοι (100%) οι ασθενείς της ομάδας κατ’ απαίτηση θεραπείας είχαν μία ή περισσότερες αρθρώσεις-στόχους κατά την είσοδο στη μελέτη, ενώ το 36% είχε 3 ή περισσότερες αρθρώσεις-στόχους κατά την είσοδο στη μελέτη. Στην ομάδα τυπικής προφυλακτικής θεραπείας, το 56,6% των ασθενών είχαν μία ή περισσότερες αρθρώσεις-στόχους κατά την είσοδο στη μελέτη, ενώ το 15,7% είχε 3 ή περισσότερες αρθρώσεις-στόχους κατά την είσοδο στη μελέτη.
Μετά τη Φάση Παρατήρησης διάρκειας 6 μηνών, κατά την οποία οι ασθενείς έλαβαν είτε κατ’ απαίτηση θεραπεία, είτε τυπική προφυλακτική θεραπεία υποκατάστασης με βάση τον παράγοντα, οι ασθενείς έλαβαν αρχική δόση εφόδου 300 mg μαρστασιμάμπης, ακολουθούμενη από δόσεις συντήρησης 150 mg μαρστασιμάμπης μία φορά την εβδομάδα επί 12 μήνες. Η βαθμιαία αύξηση της δόσης σε 300 mg μαρστασιμάμπης μία φορά την εβδομάδα επιτράπηκε μετά από 6 μήνες σε ασθενείς με βάρος ≥ 50 kg που παρουσίαζαν 2 ή περισσότερες αιμορραγίες εκ διαφυγής. Δεκατέσσερις (12,1%) από τους 116 ασθενείς που έλαβαν μαρστασιμάμπη για τουλάχιστον 6 μήνες υποβλήθηκαν σε βαθμιαία αύξηση της δόσης συντήρησης.
Η μέση ηλικία στις ομάδες θεραπείας ήταν 32,4 έτη (ελάχιστη τιμή 13, μέγιστη τιμή 66), 16,4% των ασθενών ήταν ηλικίας 12 έως < 18 ετών και το 83,6 ήταν ≥ 18 ετών, ενώ 100% ήταν άνδρες. Σε αυτήν τη μελέτη, το 48,3% των ασθενών ήταν λευκοί, το 50,0% ήταν Ασιάτες, το 0,9% ήταν μαύροι ή Αφροαμερικανοί ενώ για το 0,9% δεν υπήρχαν στοιχεία για τη φυλή. Το 10,3% των ασθενών προσδιορίστηκαν ως ισπανόφωνοι ή λατινοαμερικάνοι. Όλοι οι ασθενείς ήταν χωρίς αναστολείς (78,4% αιμορροφιλία Α, 21,6% αιμορροφιλία Β).
Ο κύριος σκοπός αποτελεσματικότητας της μελέτης ήταν η σύγκριση της προφυλακτικής θεραπείας με μαρστασιμάμπη κατά τη διάρκεια της Φάσης Ενεργού Θεραπείας με την τυπική προφυλακτική θεραπεία με βάση τον παράγοντα στη Φάση Παρατήρησης, όπως μετρήθηκε από το ABR των αιμορραγιών που αντιμετωπίστηκαν. Άλλοι βασικοί σκοποί αποτελεσματικότητας της μελέτης περιλάμβαναν την αξιολόγηση της προφυλακτικής θεραπείας με μαρστασιμάμπη σε σύγκριση με την τυπική προφυλακτική θεραπεία με βάση τον παράγοντα, όπως μετρήθηκε από τη συχνότητα εμφάνισης αυτόματων αιμορραγιών, αιμορραγιών σε αρθρώσεις, αιμορραγιών σε αρθρώσεις-στόχους και συνολικών αιμορραγιών, καθώς και την αξιολόγηση της ποιότητας ζωής που σχετίζεται με την υγεία των ασθενών (HRQoL).
Στον Πίνακα 2 παρουσιάζονται τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας της προφυλακτικής θεραπείας με μαρστασιμάμπη σε σύγκριση με την τυπική προφυλακτική θεραπεία με βάση τον παράγοντα. H μαρστασιμάμπη κατέδειξε μη κατωτερότητα και στατιστική ανωτερότητα έναντι της τυπικής προφυλακτικής θεραπείας με βάση τον παράγοντα, όπως μετρήθηκε από το ABR των αιμορραγιών που αντιμετωπίστηκαν.
Πίνακας 2. Σύγκριση του ABR με προφυλακτική θεραπεία με marstacimab έναντι της προηγούμενης τυπικής προφυλακτικής θεραπείας με βάση τον παράγοντα σε ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών χωρίς αναστολείς του παράγοντα VIII ή του παράγοντα IX
| Καταληκτικά σημεία κατά σειρά ιεραρχίας του ελέγχου | Τυπική προφυλακτική θεραπεία με βάση τον παράγοντα κατά τη διάρκεια της ΦΠ 6 μηνών (N = 83) | Προφυλακτική θεραπεία με marstacimab κατά τη διάρκεια της ΦΕΘ 12 μηνών (N = 83) |
|---|---|---|
| Αντιμετωπισθείσες αιμορραγίες (κύριο σημείο) | ||
| ABR, με βάση το μοντέλο (95% CI) | 7,85 (5,09, 10,61) | 5,08 (3,40, 6,77) |
| Διαφορά έναντι της ΤΠΘ (95% CI) | -2,77 (-5,37, -0,16) | |
| Τιμή p | 0,0376* | |
| Συμμετέχοντες με 0 αιμορραγίες, n (%) | 33 (39,8) | 29 (34,9) |
| Αυτόματες αιμορραγίες, αντιμετωπισθείσες | ||
| ABR, με βάση το μοντέλο (95% CI) | 5,86 (3,54, 8,19) | 3,78 (2,25, 5,31) |
| Διαφορά έναντι της ΤΠΘ (95% CI) | -2,09 (-4,23, 0,06) | |
| Μη κατωτερότητα* | ||
| Αιμορραγίες σε αρθρώσεις, αντιμετωπισθείσες | ||
| ABR, με βάση το μοντέλο (95% CI) | 5,66 (3,33, 7,98) | 4,13 (2,59, 5,67) |
| Διαφορά έναντι της ΤΠΘ (95% CI) | -1,53 (-3,70, 0,64) | |
| Μη κατωτερότητα* | ||
| Συνολικές αιμορραγίες, αντιμετωπισθείσες και μη αντιμετωπισθείσες | ||
| ABR, με βάση το μοντέλο (95% CI) | 8,84 (5,97, 11,72) | 5,97 (4,13, 7,81) |
| Διαφορά έναντι της ΤΠΘ (95% CI) | -2,87 (-5,61, -0,12) | |
| Μη κατωτερότητα* | ||
| Αιμορραγίες σε αρθρώσεις-στόχους, αντιμετωπισθείσες | ||
| ABR, με βάση το μοντέλο (95% CI) | 3,36 (1,59, 5,14) | 2,51 (1,25, 3,76) |
| Διαφορά έναντι της ΤΠΘ (95% CI) | -0,86 (-2,41, 0,70) | |
| Μη κατωτερότητα* |
*Το κριτήριο πληρείται (Μη κατωτερότητα/Τιμή p εάν πληρείται ανωτερότητα)
- Το καθορισμένο από το πρωτόκολλο κριτήριο μη κατωτερότητας (ανώτερο όριο του 95% CI για τη διαφορά) ήταν 2,5 για τις αιμορραγίες που αντιμετωπίστηκαν, τις αυτόματες αιμορραγίες, τις αιμορραγίες σε αρθρώσεις, 1,2 για τις αιμορραγίες σε αρθρώσεις-στόχους, 2,9 για τις συνολικές αιμορραγίες. Εάν πληρούνταν το κριτήριο μη κατωτερότητας, η ανωτερότητα στη συνέχεια ελέγχθηκε και τεκμηριώθηκε εάν το διάστημα εμπιστοσύνης δεν περιείχε την τιμή μηδέν.
- Η τιμή p είναι για τον έλεγχο ανωτερότητας.
- Η εκτιμώμενη μέση τιμή, η διαφορά και τα διαστήματα εμπιστοσύνης (CI) για το ABR προέρχονται από μοντέλο αρνητικής διωνυμικής παλινδρόμησης.
- Οι ορισμοί της αιμορραγίας προσαρμόστηκαν με βάση τα κριτήρια της Διεθνούς Εταιρείας για τη Θρόμβωση και την Αιμόσταση (International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH).
- Αντιμετωπισθείσες αιμορραγίες = αιμορραγίες που αντιμετωπίσθηκαν με FVIII ή FIX
- Συνολικές αιμορραγίες = αντιμετωπισθείσες και μη αντιμετωπισθείσες αιμορραγίες με FVIII ή FIX
- ABR = Ετησιοποιημένο Ποσοστό Αιμορραγιών, CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης, ΦΠ = Φάση Παρατήρησης, ΦΕΘ = Φάση Ενεργού Θεραπείας, ΤΠΘ = Τυπική Προφυλακτική Θεραπεία
Ενδιάμεση ανάλυση της Μελέτης B7841007 Στην επέκταση ανοικτής επισήμανσης (OLE) της κύριας μελέτης Φάσης 3, 87 ασθενείς έλαβαν μαρστασιμάμπη στις δόσεις που καθορίστηκαν κατά τη διάρκεια της συμμετοχής στη μελέτη B7841005 (δηλαδή 150 mg ή 300 mg υποδόρια μία φορά την εβδομάδα) για έως και 16 επιπλέον μήνες (μέση διάρκεια 7 μήνες), όπου καταδείχθηκε ότι η μαρστασιμάμπη διατηρεί τη μακροχρόνια (> 12 μήνες) αποτελεσματικότητα.
Διενεργήθηκαν περιγραφικές αναλύσεις για την αξιολόγηση της προφυλακτικής θεραπείας με μαρστασιμάμπη με την πάροδο του χρόνου. Η μέση τιμή βάσει μοντέλου και άλλες περιγραφικές συνόψεις για το ABR των αιμορραγιών που αντιμετωπίστηκαν παρουσιάζονται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3. ABR με προφυλακτική θεραπεία με marstacimab με την πάροδο του χρόνου σε ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών χωρίς αναστολείς του παράγοντα VIII ή του παράγοντα IX
| Χρονικό διάστημα | Πρώτοι 6 μήνες της ΦΕΘ (N = 116) | Δεύτεροι 6 μήνες της ΦΕΘ (N = 112) | Καταληκτικό B7841007* σημείο (N = 87) |
|---|---|---|---|
| Αντιμετωπισθείσες αιμορραγίες | |||
| Μέση τιμή ABR | 4,95 | 3,25 | 2,79 |
| (95% CI) | (3,67, 6,68) | (2,38, 4,42) | (1,90, 4,09) |
| Διάμεση τιμή ABR | 2,00 | 1,91 | 0,00 |
| (IQR) | (0,00, 5,99) | (0,00, 4,09) | (0,00, 4,10) |
*Οι ασθενείς έλαβαν τη μαρστασιμάμπη για έως και 16 επιπλέον μήνες (μέση διάρκεια 7 μήνες) κατά τη διάρκεια της μελέτης B7841007.
- Η εκτιμώμενη μέση τιμή και τα διαστήματα εμπιστοσύνης (CI) για το ABR προέρχονται από μοντέλο αρνητικής διωνυμικής παλινδρόμησης.
- Η διάμεση τιμή και το ενδοτεταρτημοριακό εύρος (IQR), 25ο εκατοστημόριο έως 75ο εκατοστημόριο, για το ABR προέρχεται από την περιγραφική σύνοψη.
- ABR = Ετησιοποιημένο Ποσοστό Αιμορραγιών, CI = Διάστημα Εμπιστοσύνης,
- IQR = Ενδοτεταρτημοριακό Εύρος, ΦΕΘ = Φάση Ενεργού Θεραπείας (B7841005), N = αριθμός ασθενών που παρείχαν δεδομένα για τις αναλύσεις σε κάθε χρονικό διάστημα
Ανοσογονικότητα Κατά τη διάρκεια της Φάσης Ενεργού Θεραπείας 12 μηνών στην κύρια μελέτη B7841005 Φάσης 3, 23 από τους 116 ασθενείς (19,8%) που ήταν αξιολογήσιμοι για αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA) και έλαβαν θεραπεία με μαρστασιμάμπη ανέπτυξαν ADA. Τα ADA ήταν παροδικά στο 61% (14/23) και επίμονα στο 39% (9/23) των ασθενών με θετικά ADA, ενδεικτικό ενός προφίλ με ύπαρξη παροδικών ADA στην πλειονότητα των ασθενών. Οι τίτλοι των ADA υποχώρησαν σε 22/23 ασθενείς (95,7%) μέχρι το τέλος της μελέτης. Εξουδετερωτικά αντισώματα (NAb) αναπτύχθηκαν σε 6/116 ασθενείς (5,2%) που ήταν αξιολογήσιμοι για ADA και έλαβαν θεραπεία με μαρστασιμάμπη κατά τη διάρκεια της μελέτης. Τα NAb ήταν παροδικά σε όλους τους ασθενείς και κανένας ασθενής δεν είχε θετικά NAb στο τέλος της μελέτης. Παρότι αναφέρθηκαν ελαφρώς χαμηλότερες μέσες συγκεντρώσεις μαρστασιμάμπης (περίπου 24%-32% χαμηλότερες) σε ασθενείς που είχαν θετικά ADA σε σύγκριση με ασθενείς που είχαν αρνητικά ADA, υπήρχε σε μεγάλο βαθμό επικάλυψη των συγκεντρώσεων μεταξύ αυτών των 2 ομάδων και δεν διαπιστώθηκε κλινικά σημαντική επίδραση των ADA, συμπεριλαμβανομένων των NAb, στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα της μαρστασιμάμπης κατά τη διάρκεια της θεραπείας των 12 μηνών. Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας της μαρστασιμάμπης ήταν παρόμοιο μεταξύ των ασθενών με ADA (συμπεριλαμβανομένων των NAb) και των ασθενών χωρίς αντισώματα. Στη μελέτη OLE Φάσης 3, μόνο ένας από τους 44 ασθενείς που ήταν αξιολογήσιμοι για ADA και συνέχισαν να λαμβάνουν μαρστασιμάμπη για τουλάχιστον 6 μήνες, είχε επίμονα θετικά ADA.
Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το marstacimab σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της συγγενούς αιμορροφιλίας Α και της συγγενούς αιμορροφιλίας Β.
Η φαρμακοκινητική της μαρστασιμάμπης καθορίστηκε μέσω μη διαμερισματικής ανάλυσης σε υγιείς συμμετέχοντες και σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α και Β, καθώς και με τη χρήση ανάλυσης φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε βάση δεδομένων που αποτελείτο από 213 συμμετέχοντες (150 ασθενείς με αιμορροφιλία και 63 υγιείς συμμετέχοντες), οι οποίοι έλαβαν υποδόριες (30 mg έως 450 mg) ή ενδοφλέβιες (150 mg και 440 mg) δόσεις μαρστασιμάμπης μία φορά την εβδομάδα.
Η μαρστασιμάμπη παρουσίασε μη γραμμική φαρμακοκινητική με τη συστηματική έκθεση στη μαρστασιμάμπη, όπως μετρήθηκε από το AUC και τη Cmax, αυξανόμενη με τρόπο μεγαλύτερο από αυτόν αναλογικά με τη δόση. Αυτή η μη γραμμική φαρμακοκινητική συμπεριφορά προκαλείται από τη διαμεσολαβούμενη από τον στόχο διάθεση του φαρμάκου (target-mediated drug disposition, TMDD) και την εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση μη γραμμική αποβολή της μαρστασιμάμπης, η οποία συμβαίνει όταν η μαρστασιμάμπη δεσμεύεται στον ενδοθηλιακό TFPI.
Ο μέσος λόγος συσσώρευσης σε σταθερή κατάσταση για τη μαρστασιμάμπη ήταν περίπου 3 έως 4, σε σχέση με την έκθεση στην πρώτη δόση μετά από εβδομαδιαία υποδόρια χορήγηση 150 mg και 300 mg. Οι συγκεντρώσεις της μαρστασιμάμπης σε σταθερή κατάσταση αναμένεται να επιτευχθούν σε περίπου 60 ημέρες, δηλαδή κατά την 8η ή 9η υποδόρια δόση όταν χορηγείται μία φορά την εβδομάδα. Για τη χορήγηση μαρστασιμάμπης 150 mg υποδόρια μία φορά την εβδομάδα, οι πληθυσμιακές εκτιμήσεις των μέσων τιμών Cmax,ss, Cmin,ss και Cavg,ss για ενήλικες και εφήβους παρουσιάζονται στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4. Συγκεντρώσεις μαρστασιμάμπης στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση μετά από υποδόρια χορήγηση 150 mg μία φορά την εβδομάδα (με δόση εφόδου 300 mg υποδόρια)
| Παράμετρος | Ενήλικες | Έφηβοι |
|---|---|---|
| Cmin,ss (ng/ml) | 13.700 (90,4%) | 27.300 (53,2%) |
| Cmax,ss (ng/ml) | 17.900 (77,5%) | 34.700 (48,5%) |
| Cavg,ss (ng/ml) | 16.500 (81,2%) | 32.100 (49,5%) |
- Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως αριθμητική μέση τιμή (%CV).
- Cmin,ss = ελάχιστη συγκέντρωση στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση, Cmax,ss = μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση, Cavg,ss = μέση συγκέντρωση στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση
Απορρόφηση
Μετά από πολλαπλές υποδόριες χορηγήσεις μαρστασιμάμπης σε ασθενείς με αιμορροφιλία, η διάμεση Tmax κυμαινόταν από 23 έως 59 ώρες. Η βιοδιαθεσιμότητα της μαρστασιμάμπης μετά από υποδόρια χορήγηση εκτιμήθηκε ότι είναι περίπου 71% με μοντέλο φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Δεν παρατηρήθηκαν σχετικές διαφορές στη βιοδιαθεσιμότητα της μαρστασιμάμπης μεταξύ του βραχίονα, του μηρού και της κοιλιάς.
Κατανομή
Ο όγκος κατανομής της μαρστασιμάμπης σε σταθερή κατάσταση σε ασθενείς με αιμορροφιλία ήταν 8,6 L με βάση μια ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού. Αυτή η περιορισμένη εξωαγγειακή κατανομή υποδηλώνει ότι η μαρστασιμάμπη περιορίζεται στον ενδοαγγειακό χώρο.
Βιομετασχηματισμός
Δεν διεξήχθησαν μελέτες μεταβολισμού με τη μαρστασιμάμπη. Όπως συμβαίνει με άλλες θεραπευτικές πρωτεΐνες με μοριακό βάρος πάνω από την οριακή τιμή σπειραματικής διήθησης, η μαρστασιμάμπη αναμένεται να υποστεί πρωτεολυτικό καταβολισμό και κάθαρση διαμεσολαβούμενη από υποδοχέα. Επιπλέον, με βάση την TMDD, η μαρστασιμάμπη αναμένεται να απομακρυνθεί επίσης μέσω κάθαρσης διαμεσολαβούμενης από τον στόχο, ως σχηματισμός συμπλόκου μαρστασιμάμπης/TFPI.
Αποβολή
Δεν διεξήχθησαν μελέτες απέκκρισης με τη μαρστασιμάμπη. Με βάση το μοριακό βάρος, η μαρστασιμάμπη αναμένεται να υποστεί καταβολική αποικοδόμηση και δεν αναμένεται να υποβληθεί σε νεφρική κάθαρση. Η μαρστασιμάμπη υφίσταται κάθαρση μέσω γραμμικών και μη γραμμικών μηχανισμών. Μετά από πολλαπλές υποδόριες δόσεις και με βάση μια ανάλυση ΦK πληθυσμού, η γραμμική κάθαρση της μαρστασιμάμπης ήταν περίπου 0,019 l/ώρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Σωματικό βάρος, ηλικιακή ομάδα, φυλή και τύπος αιμορροφιλίας Παρόλο που το βάρος ήταν μια σημαντική συμμεταβλητή για την περιγραφή της φαρμακοκινητικής της μαρστασιμάμπης, δεν απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας με βάση το βάρος σε ασθενείς με βάρος ≥ 35 kg. Η κάθαρση της μαρστασιμάμπης (CL) ήταν 29% χαμηλότερη στους εφήβους (ηλικίας 12 έως < 18 ετών) σε σύγκριση με τους ενήλικες (ηλικίας 18 ετών και άνω). Μετά την προσαρμογή για το βάρος, η CL (l/hr/kg) στους εφήβους εκτιμήθηκε ότι ήταν περίπου 3% χαμηλότερη σε σύγκριση με εκείνη των ενηλίκων, υποδηλώνοντας ότι το βάρος ευθύνεται για το μεγαλύτερο μέρος των διαφορών στην CL. Αυτή η διαφορά στη ΦK δεν μεταφράστηκε σε κλινικά σημαντική διαφορά στα επίπεδα του φαρμακοδυναμικού δείκτη μέγιστης θρομβίνης που βρίσκεται χαμηλότερα στην οδό, μεταξύ των 2 ομάδων.
Η επίδραση του τύπου της αιμορροφιλίας στη φαρμακοκινητική της μαρστασιμάμπης δεν βρέθηκε ότι ήταν κλινικά σχετική στον πληθυσμό των ασθενών.
Η φυλή (Ασιάτες έναντι μη Ασιατών) δεν ταυτοποιήθηκε ως συμμεταβλητή που επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της μαρστασιμάμπης. Η κάθαρση της μαρστασιμάμπης προσαρμοσμένη ως προς το βάρος ήταν 32% υψηλότερη στους Ασιάτες ασθενείς σε σύγκριση με τους μη Ασιάτες ασθενείς. Η διαφορά αυτή δεν θεωρείται κλινικά σχετική. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την αξιολόγηση πιθανών διαφορών στην έκθεση της μαρστασιμάμπης σε άλλες φυλές ή εθνικότητες.
Οι κλινικές μελέτες της μαρστασιμάμπης δεν περιλάμβαναν επαρκή αριθμό ασθενών ηλικίας 65 ετών και άνω ώστε να προσδιοριστεί εάν υπάρχουν διαφορές στην έκθεση σε σύγκριση με τους νεότερους ασθενείς.
Νεφρική δυσλειτουργία Η νεφρική κάθαρση δεν θεωρείται σημαντική για την αποβολή των mAb λόγω του μεγάλου μεγέθους τους και της μη αποτελεσματικής διήθησης μέσω του σπειράματος. Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες για την αξιολόγηση της επίδρασης της νεφρικής δυσλειτουργίας στη ΦΚ της μαρστασιμάμπης.
Όλοι οι ασθενείς με αιμορροφιλία Α και Β στην ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού είχαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία (N = 129, eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) ή ήπια νεφρική δυσλειτουργία (N = 21, eGFR 60 έως 89 ml/min/1,73 m2). Η ήπια νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της μαρστασιμάμπης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της μαρστασιμάμπης σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
Η μαρστασιμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα και αποβάλλεται μέσω καταβολισμού παρά μέσω νεφρικής απέκκρισης και δεν αναμένεται να απαιτηθεί αλλαγή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες για την αξιολόγηση της επίδρασης της ηπατικής δυσλειτουργίας στη ΦΚ της μαρστασιμάμπης, καθώς σε γενικές γραμμές δεν θεωρείται κλινικά σχετική για μονοκλωνικά αντισώματα (mAb).
Στις κλινικές μελέτες, όλοι οι ασθενείς με αιμορροφιλία Α και Β είχαν φυσιολογική ηπατική λειτουργία (N = 135, ολική χολερυθρίνη και AST ≤ ULN) ή ήπια ηπατική δυσλειτουργία (N = 15, ολική χολερυθρίνη > 1× έως ≤ 1,5× ULN). Η ήπια ηπατική δυσλειτουργία δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της μαρστασιμάμπης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της μαρστασιμάμπης σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
Η μαρστασιμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα και αποβάλλεται μέσω καταβολισμού παρά μέσω ηπατικού μεταβολισμού και δεν αναμένεται να απαιτηθεί αλλαγή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Θρομβοεμβολή | water_dropΠηκτικότητα αίματος | — | Οξεία σοβαρή νόσος με αυξημένη έκφραση ιστικού παράγοντα |
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Κλινική παρακολούθηση | stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική) | — | Κίνδυνος θρομβοεμβολικών συμβάντων |