MERCAPTOPURINE
Μερκαπτοπουρίνη
Για θεραπεία έναρξης ύφεσης και συντήρησης ύφεσης στην Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία (ALL).
Εμπορικά Ονόματα
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
DrugBank
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
neurology
DrugBank
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
DrugBank
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
biotech
PubChem
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
PubChem
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η μερκαπτοπουρίνη είναι ένας από τους πολλούς αναλόγους πουρινών που παρεμβαίνουν στη βιοσύνθεση των νουκλεϊκών οξέων και έχει βρεθεί ενεργή κατά των ανθρώπινων λευχαιμιών. Αποτελεί ανάλογο των βάσεων πουρίνης αδενίνης και υποξανθίνης. Δεν είναι γνωστό με ακρίβεια ποια από τις βιοχημικές δράσεις της μερκαπτοπουρίνης και των μεταβολιτών της, μία ή περισσότερες, ευθύνονται άμεσα ή κυρίως για τον κυτταρικό θάνατο.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η μερκαπτοπουρίνη ανταγωνίζεται την υποξανθίνη και τη γουανίνη για το ένζυμο υποξανθίνη-γουανίνη φωσφοριβοζυλοτρανσφεράση (HGPRTase) και μετατρέπεται η ίδια σε θειοϊνοσινικό οξύ (TIMP). Το TIMP αναστέλλει πολλές αντιδράσεις που περιλαμβάνουν το ινοσινικό οξύ (IMP), όπως η μετατροπή του IMP σε ξανθιλικό οξύ (XMP) και η μετατροπή του IMP σε αδενοσινικό οξύ (AMP) μέσω της αδενοσυλσουσινάτης (SAMP).
Κατά τη μεθυλίωση, το TIMP σχηματίζει 6-μεθυλθειοϊνοσινάτη (MTIMP) η οποία, επιπλέον του TIMP, αναστέλλει τη γλουταμίνη-5-φωσφοριβοζυλο-πυροφωσφορική αμιδoτρανσφεράση. Η γλουταμίνη-5-φωσφοριβοζυλο-πυροφωσφορική αμιδoτρανσφεράση είναι το πρώτο ένζυμο που είναι μοναδικό για την de novo οδό σύνθεσης πουρινών ριβονουκλεοτιδίων.
Σύμφωνα με πειραματικά ευρήματα που χρησιμοποιούν ραδιοσημασμένη μερκαπτοπουρίνη, η μερκαπτοπουρίνη μπορεί να ανακτηθεί από το DNA με τη μορφή δεοξυθειογουανοσίνης. Συγκριτικά, κάποια μερκαπτοπουρίνη μπορεί να μετατραπεί σε νουκλεοτιδικά παράγωγα της 6-θειογουανίνης (6-TG) μέσω της δράσης της ινοσινικής (IMP) δεϋδρογενάσης και της ξανθινικής (XMP) αμινασης που μετατρέπουν το TIMP σε θειογουανυλικό οξύ (TGMP).
Η παθογένεια πολλών νευροεκφυλιστικών ασθενειών συχνά περιλαμβάνει την ενεργοποίηση των μικρογλοίων και τις σχετιζόμενες φλεγμονώδεις διεργασίες. Τα ενεργοποιημένα μικρογλοία απελευθερώνουν προ-φλεγμονώδεις παράγοντες που μπορεί να είναι νευροτοξικοί. Η 6-μερκαπτοπουρίνη (6-MP) είναι ένα καλά εδραιωμένο ανοσοκατασταλτικό φάρμακο. Η κοινή αντίληψη για τις ανοσοκατασταλτικές τους ιδιότητες περιορίζεται σε μεγάλο βαθμό στα περιφερικά ανοσοκύτταρα. Ωστόσο, η επίδραση της 6-MP στο κεντρικό νευρικό σύστημα, ιδιαίτερα στα μικρογλοία στο πλαίσιο της νευροφλεγμονής, παραμένει ασαφής.
Ο παράγοντας νέκρωσης όγκων-άλφα (TNF-a) είναι μια βασική κυτοκίνη του ανοσοποιητικού συστήματος που πυροδοτεί και προάγει τη νευροφλεγμονή. Η παρούσα μελέτη είχε ως στόχο να διερευνήσει την επίδραση της 6-MP στην παραγωγή TNF-a από μικρογλοία, για να διακριθούν οι μοριακοί μηχανισμοί αυτής της τροποποίησης. Η λιποπολυσακχαρίτη (LPS) χρησιμοποιήθηκε για την πρόκληση φλεγμονώδους απόκρισης σε καλλιεργημένα πρωτογενή μικρογλοία ή κυτταρικές σειρές μικρογλοίων murine BV-2. Η απελευθερωμένη TNF-a μετρήθηκε με ELISA. Η γονιδιακή έκφραση προσδιορίστηκε με RT-PCR. Τα μόρια σηματοδότησης αναλύθηκαν με western blotting, και η ενεργοποίηση του NF-kB μετρήθηκε με ανάλυση δέσμευσης DNA μέσω ELISA και δοκιμασία αναφοράς luciferase. Διεξήχθη ανάλυση ChIP για την εξέταση της εμπλουτισμού των NF-kB p65 και του συνενεργοποιητή p300, καθώς και των τροποποιήσεων της ιστόνης στον ενδογενή προαγωγέα του TNF-a.
Η θεραπεία με 6-MP σε μικρογλοία ενεργοποιημένα με LPS μείωσε σημαντικά την παραγωγή TNF-a. Σε μικρογλοία προ-επεξεργασμένα με 6-MP, η προκαλούμενη από LPS σηματοδότηση MAPK, η αποδόμηση του IκB-α, η πυρηνική μετατόπιση του NF-kB p65 και η in vitro δραστηριότητα δέσμευσης DNA του p65 δεν εμποδίστηκαν. Ωστόσο, η 6-MP ανέστειλε την μετα-ενεργοποιητική δράση του NF-κΒ και του προαγωγέα του TNF-α, αναστέλλοντας τη φωσφορυλίωση και ακετυλίωση του p65 στις θέσεις Ser276 και Lys310, αντίστοιχα. Αναλύσεις ChIP αποκάλυψαν ότι η 6-MP μείωσε την προκαλούμενη από LPS ακετυλίωση ιστόνης Η3 της χρωματίνης γύρω από τον προαγωγέα του TNF-α, οδηγώντας τελικά σε μείωση της μεταγραφής του γονιδίου TNF-α που διαμεσολαβείται από p65/συνενεργοποιητή. Επιπλέον, η 6-MP αύξησε την έκφραση του ορφανού πυρηνικού υποδοχέα Nur77. Χρησιμοποιώντας προσέγγιση RNA interference, δείξαμε περαιτέρω ότι η αύξηση της έκφρασης του Nur77 συμβάλλει στην ανασταλτική δράση της 6-MP στην παραγωγή TNF-a. Επιπρόσθετα, η 6-MP εμπόδισε τη μετάφραση του mRNA του TNF-α μέσω της πρόληψης των καταρράκτων σηματοδότησης PI3K/Akt/mTOR που ενεργοποιούνται από LPS.
Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η 6-MP μπορεί να έχει θεραπευτικό δυναμικό σε νευροεκφυλιστικές διαταραχές σχετιζόμενες με νευροφλεγμονή, μέσω της μείωσης των φλεγμονωδών διεργασιών που διαμεσολαβούνται από μικρογλοία.
Η μερκαπτοπουρίνη (6-MP) ανταγωνίζεται την υποξανθίνη και τη γουανίνη για το ένζυμο υφοξανθίνη-γουανίνη φωσφοριβοζυλοτρανσφεράση (HGPRTase) και μετατρέπεται η ίδια σε θειοϊνοσινικό οξύ (TIMP). Αυτό το ενδοκυτταρικό νουκλεοτίδιο αναστέλλει πολλές αντιδράσεις που περιλαμβάνουν το ινοσινικό οξύ (IMP), συμπεριλαμβανομένης της μετατροπής του IMP σε ξανθιλικό οξύ (XMP) και της μετατροπής του IMP σε αδενοσινικό οξύ (AMP) μέσω της αδενοσυλσουσινάτης (SAMP). Επιπλέον, σχηματίζεται 6-μεθυλθειοϊνοσινάτη (MTIMP) από τη μεθυλίωση του TIMP. Τόσο το TIMP όσο και το MTIMP έχουν αναφερθεί ότι αναστέλλουν τη γλουταμίνη-5-φωσφοριβοζυλο-πυροφωσφορική αμιδoτρανσφεράση, το πρώτο ένζυμο που είναι μοναδικό για την de novo οδό σύνθεσης πουρινών ριβονουκλεοτιδίων.
Πειράματα υποδηλώνουν ότι η ραδιοσημασμένη μερκαπτοπουρίνη μπορεί να ανακτηθεί από το DNA με τη μορφή δεοξυθειογουανοσίνης. Κάποια μερκαπτοπουρίνη μετατρέπεται σε νουκλεοτιδικά παράγωγα της 6-θειογουανίνης (6-TG) μέσω των διαδοχικών δράσεων της ινοσινικής (IMP) δεϋδρογενάσης και της ξανθινικής (XMP) αμινασης, μετατρέποντας το TIMP σε θειογουανυλικό οξύ (TGMP).
Οι όγκοι σε ζώα που είναι ανθεκτικοί στη μερκαπτοπουρίνη συχνά έχουν χάσει την ικανότητα μετατροπής της μερκαπτοπουρίνης σε TIMP. Ωστόσο, είναι σαφές ότι η ανθεκτικότητα στη μερκαπτοπουρίνη μπορεί να αποκτηθεί και με άλλους τρόπους, ιδιαίτερα στις ανθρώπινες λευχαιμίες. Δεν είναι γνωστό με ακρίβεια ποια από τις βιοχημικές δράσεις της μερκαπτοπουρίνης και των μεταβολιτών της, μία ή περισσότερες, ευθύνονται άμεσα ή κυρίως για τον κυτταρικό θάνατο.
Η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου χαρακτηρίζεται από χρόνια εντερική φλεγμονή. Η αζαθειοπρίνη και ο μεταβολίτης της 6-μερκαπτοπουρίνη (6-MP) είναι αποτελεσματικά ανοσοκατασταλτικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται ευρέως σε ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. … Η αζαθειοπρίνη και η 6-MP έχουν δειχθεί ότι επηρεάζουν την μικρή GTPase Rac1 σε Τ-κύτταρα και ενδοθηλιακά κύτταρα, ενώ η επίδραση στα μακροφάγα και στα επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου είναι άγνωστη.
Μακροφάγα (κύτταρα RAW) και επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου (κύτταρα Caco-2) ενεργοποιήθηκαν από κυτοκίνες και η επίδραση στη σηματοδότηση Rac1 αξιολογήθηκε παρουσία ή απουσία 6-MP. Η Rac1 ενεργοποιείται σε μακροφάγα και επιθηλιακά κύτταρα, και η θεραπεία με 6-MP οδήγησε σε αναστολή της Rac1. Στα μακροφάγα, η ιντερφερόνη-γάμμα προκάλεσε σηματοδότηση μέσω της c-Jun-N-terminal Kinase (JNK) οδηγώντας σε έκφραση επαγόμενης συνθάσης μονοξειδίου του αζώτου (iNOS). Η έκφραση iNOS μειώθηκε από 6-MP με τρόπο εξαρτώμενο από Rac1. Στα επιθηλιακά κύτταρα, η 6-MP ανέστειλε αποτελεσματικά την προκαλούμενη από TNF-a έκφραση των χημειοκινών CCL2 και ιντερλευκίνης-8, αν και μόνο η έκφραση ιντερλευκίνης-8 αναστέλθηκε με τρόπο εξαρτώμενο από Rac1. Επιπλέον, η ενεργοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα STAT3 καταστάλθηκε με τρόπο εξαρτώμενο από Rac1 από την 6-MP, οδηγώντας σε μειωμένη πολλαπλασιασμό των επιθηλιακών κυττάρων λόγω μειωμένης έκφρασης κυκλίνης D1.
Αυτά τα δεδομένα αποδεικνύουν ότι η 6-MP επηρεάζει θετικά τα μακροφάγα και τα επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου, επιπλέον των Τ-κυττάρων και των ενδοθηλιακών κυττάρων. Επιπλέον, παρέχεται μηχανιστική κατανόηση για την υποστήριξη της ανάπτυξης ειδικών αναστολέων Rac1 για κλινική χρήση στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η απορρόφηση μιας από του στόματος δόσης μερκαπτοπουρίνης στους ανθρώπους είναι ατελής και μεταβλητή, κατά μέσο όρο περίπου 50% της χορηγούμενης δόσης. Οι παράγοντες που επηρεάζουν την απορρόφηση είναι άγνωστοι.
Ο όγκος κατανομής υπερέβαινε αυτόν του συνολικού σωματικού ύδατος.
/ΓΑΛΑ/ Δεν είναι γνωστό εάν η μερκαπτοπουρίνη κατανέμεται στο γάλα.
Η μερκαπτοπουρίνη και οι μεταβολίτες της κατανέμονται σε όλο το συνολικό σωματικό ύδωρ. Ο όγκος κατανομής της μερκαπτοπουρίνης συνήθως υπερβαίνει την περιεκτικότητα σε σωματικό ύδωρ. Αν και το φάρμακο αναφέρεται ότι διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, οι συγκεντρώσεις στο ΕΝΥ δεν επαρκούν για τη θεραπεία της μηνιγγικής λευχαιμίας.
Η μερκαπτοπουρίνη απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο και μεταβολίτες. Σε μία μελέτη σε ενήλικες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, περίπου 11% μιας από του στόματος δόσης ανακτήθηκε στα ούρα εντός 6 ωρών.
Η ανοσοκατασταλτική αζαθειοπρίνη χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο στην εγκυμοσύνη. Ο ανθρώπινος πλακούντας θεωρείται ένα σχετικό εμπόδιο για τον κύριο μεταβολίτη, 6-μερκαπτοπουρίνη (6-MP), και πιθανώς εξηγεί την έλλειψη αποδεδειγμένης τερατογένεσης στους ανθρώπους. Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να προσδιοριστεί πώς ο ανθρώπινος πλακούντας περιορίζει τη μεταφορά 6-MP χρησιμοποιώντας το μοντέλο διαμεμβρανικής διάχυσης του ανθρώπινου πλακούντα. Μετά την προσθήκη 50 ng/mL (n=4) και 500 ng/mL (n=3) 6-MP στην μητρική κυκλοφορία, παρατηρήθηκε διφασική μείωση της συγκέντρωσής της και καθυστέρηση στην εμφάνιση στο εμβρυϊκό κυκλοφορικό σύστημα. Υπό συνθήκες ισορροπίας, ο λόγος εμβρυϊκής προς μητρική συγκέντρωση ήταν >1.0 ως αποτέλεσμα της παγίδευσης ιόντων. Η δέσμευση στον πλακουντιακό ιστό και οι μητρικές φαρμακοκινητικές παράμετροι είναι οι κύριοι παράγοντες που περιορίζουν την πλακουντιακή μεταφορά της 6-MP. Η ενεργή μεταφορά είναι απίθανο να παίζει σημαντικό ρόλο και οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκων που αφορούν, ή οι πολυμορφισμοί σε, πλακουντιακούς μεταφορείς εκροής φαρμάκων, δεν είναι πιθανό να θέτουν το έμβρυο σε κίνδυνο αυξημένης έκθεσης σε 6-MP.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για τη Μερκαπτοπουρίνη (Σύνολο 9), παρακαλώ επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Δέσμευση σε Πρωτεΐνες
Η δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος κατά μέσο όρο είναι 19% στην περιοχή συγκέντρωσης 10 έως 50 µg/mL (μια συγκέντρωση που επιτυγχάνεται μόνο με ενδοφλέβια χορήγηση μερκαπτοπουρίνης σε δόσεις που υπερβαίνουν τα 5 έως 10 mg/kg).
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Ηπατικός. Η αποδόμηση γίνεται κυρίως από την ξανθίνη οξειδάση. Ο καταβολισμός της μερκαπτοπουρίνης και των μεταβολιτών της είναι σύνθετος. Στους ανθρώπους, μετά από από του στόματος χορήγηση 35S-6-μερκαπτοπουρίνης, τα ούρα περιέχουν αμετάβλητη μερκαπτοπουρίνη, θειοουρική ουσία (που σχηματίζεται από άμεση οξείδωση από την ξανθίνη οξειδάση, πιθανώς μέσω 6-μερκαπτο-8-υδροξυπουρίνης) και έναν αριθμό 6-μεθυλιωμένων θειοπουρινών. Οι μεθυλθειοπουρίνες αποδίδουν σημαντικές ποσότητες ανόργανου θειικού άλατος.
Μετά από από του στόματος χορήγηση 35(S)-6-μερκαπτοπουρίνης, τα ούρα περιέχουν αμετάβλητη μερκαπτοπουρίνη, θειοουρική ουσία (που σχηματίζεται από άμεση οξείδωση από την ξανθίνη οξειδάση, πιθανώς μέσω 6-μερκαπτο-8-υδροξυπουρίνης) και έναν αριθμό 6-μεθυλιωμένων θειοπουρινών.
Η μερκαπτοπουρίνη μεταβολίζεται μέσω 2 κύριων οδών. Η μερκαπτοπουρίνη οξειδώνεται γρήγορα και εκτενώς σε 6-θειοουρική ουσία στο ήπαρ από το ένζυμο ξανθίνη οξειδάση. Επειδή η ξανθίνη οξειδάση αναστέλλεται από την αλλοπουρινόλη, η ταυτόχρονη χρήση αυτού του φαρμάκου μειώνει τον μεταβολισμό της μερκαπτοπουρίνης και των ενεργών μεταβολιτών της και οδηγεί σε τοξικότητα. Εάν η αλλοπουρινόλη και η μερκαπτοπουρίνη χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα, η δοσολογία της μερκαπτοπουρίνης πρέπει να μειωθεί για την αποφυγή τοξικότητας.
Μια άλλη κύρια καταβολική οδός είναι η θειομεθυλίωση της μερκαπτοπουρίνης για τον σχηματισμό του ανενεργού μεταβολίτη μεθυλ-6-MP. Αυτή η αντίδραση καταλύεται από το ένζυμο θειοπουρίνη S-μεθυλοτρανσφεράση (TPMT). Η μεταβλητότητα στη δραστηριότητα TPMT στους ασθενείς λόγω γενετικού πολυμορφισμού στο γονίδιο TPMT προκαλεί δια-ατομικές διαφορές στον μεταβολισμό της μερκαπτοπουρίνης και στην επακόλουθη συστηματική έκθεση στο φάρμακο και τους ενεργούς μεταβολίτες του. Μπορεί επίσης να συμβεί αποθειολίωση, με μεγάλα ποσοστά του θείου να απεκκρίνονται ως ανόργανο θειικό άλας.
… Στη μελέτη αυτή, διερευνήσαμε τον in vitro μεταβολισμό της 6-μερκαπτοπουρίνης (6MP) σε 6-θειοουρική ουσία (6TUA) σε συνδυασμένο ανθρώπινο ηπατικό κυτταρόπλασμα. Ανακαλύψαμε ότι η 6MP μεταβολίζεται σε 6TUA μέσω διαδοχικού μεταβολισμού μέσω του ενδιάμεσου 6-θειοξανθίνης (6TX). Ο ρόλος της ανθρώπινης AO και XO στον μεταβολισμό της 6MP καθορίστηκε χρησιμοποιώντας τους ειδικούς αναστολείς ραλοξιφαίνη και φεμπουξοστάτη. Τόσο η AO όσο και η XO συμμετείχαν στον μεταβολισμό του ενδιάμεσου 6TX, ενώ μόνο η XO ήταν υπεύθυνη για τη μετατροπή του 6TX σε 6TUA. Αυτά τα ευρήματα επιβεβαιώθηκαν περαιτέρω χρησιμοποιώντας ανασυνδυασμένη ανθρώπινη AO και λύτη Escherichia coli που περιείχε εκφρασμένη ανασυνδυασμένη ανθρώπινη XO. Η ξανθίνη δεϋδρογενάση (XDH), που ανήκει στην οικογένεια των ξανθινο-οξειδο-αναγωγασών και προτιμά την αναγωγή του νικοτιναμιδίου αδενίνης δινουκλεοτιδίου (NAD(+)), έδειξε ότι συμβάλλει στη συνολική παραγωγή του ενδιάμεσου 6TX καθώς και του τελικού προϊόντος 6TUA παρουσία NAD(+) σε ανθρώπινο ηπατικό κυτταρόπλασμα. Συμπερασματικά, παρουσιάζουμε στοιχεία ότι τρία ένζυμα, η AO, η XO και η XDH, συμβάλλουν στην παραγωγή του ενδιάμεσου 6TX, ενώ μόνο η XO και η XDH εμπλέκονται στη μετατροπή του 6TX σε 6TUA σε συνδυασμένο HLC.
Οι θειοπουρινικές αντιμεταβολίτες, 6-μερκαπτοπουρίνη (6-MP) και 6-θειογουανίνη (6-TG) είναι ανενεργά προ-φάρμακα που απαιτούν ενδοκυτταρικό μεταβολισμό για την ενεργοποίηση σε κυτταροτοξικά μεταβολίτες. Η θειοπουρίνη μεθυλοτρανσφεράση (TPMT) είναι ένα από τα πιο σημαντικά ένζυμα σε αυτή τη διαδικασία, μεταβολίζοντας τόσο την 6-MP όσο και την 6-TG σε διαφορετικούς μεθυλιωμένους μεταβολίτες, συμπεριλαμβανομένης της μεθυλθειοϊνοσίνης μονοφωσφορικής (meTIMP) και της μεθυλθειογουανοσίνης μονοφωσφορικής (meTGMP), αντίστοιχα, με διαφορετικές προτεινόμενες φαρμακολογικές και κυτταροτοξικές ιδιότητες. Ενώ η meTIMP είναι ένας ισχυρός αναστολέας της de novo σύνθεσης πουρινών (DNPS) και συμβάλλει σημαντικά στις κυτταροτοξικές επιδράσεις της 6-MP, η meTGMP δεν προσθέτει πολλά στις επιδράσεις της 6-TG, και η κυτταροτοξικότητα της 6-TG φαίνεται να εξαρτάται περισσότερο από την ενσωμάτωση θειογουανινών νουκλεοτιδίων (TGNs) στο DNA παρά από την αναστολή της DNPS.
Για να διερευνήσουμε τον ρόλο της TPMT στον μεταβολισμό και, ως εκ τούτου, στις κυτταροτοξικές επιδράσεις της 6-MP και της 6-TG, μειώσαμε την έκφραση του γονιδίου που κωδικοποιεί το ένζυμο TPMT χρησιμοποιώντας ειδικά σχεδιασμένο μικρό παρεμβαλλόμενο RNA (siRNA) σε ανθρώπινα λεμφοκύτταρα MOLT4. Η μείωση επιβεβαιώθηκε σε επίπεδο RNA, πρωτεΐνης και ενζυμικής λειτουργίας. Η απόπτωση προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας χρώση annexin V και propidium iodide και ανάλυση FACS. Τα αποτελέσματα έδειξαν αύξηση 34% στην ευαισθησία των κυττάρων MOLT4 σε 1 μM 6-TG μετά από επεξεργασία με siRNA που στοχεύει την TPMT, σε σύγκριση με κύτταρα που μεταφέρθηκαν με μη-στοχεύον siRNA, ενώ η ευαισθησία των κυττάρων προς την 6-MP δεν επηρεάστηκε σημαντικά από τη μείωση του γονιδίου TPMT. Αυτή η διαφορική συμβολή του ενζύμου TPMT στην κυτταροτοξικότητα των δύο θειοπουρινών οφείλεται πιθανώς στον ρόλο της στον σχηματισμό της meTIMP, του κυτταροτοξικού μεθυλιωμένου μεταβολίτη της 6-MP, ενώ στην περίπτωση της 6-TG, η μεθυλίωση από την TPMT αδρανοποιεί σημαντικά το φάρμακο.
Η 6-θειοουρική ουσία είναι ο κύριος μεταβολίτης της 6-μερκαπτοπουρίνης και σχηματίζεται από αυτό το φάρμακο με τη δράση της ξανθίνης οξειδάσης.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Τριφασικός: 45 λεπτά, 2,5 ώρες και 10 ώρες.
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μερκαπτοπουρίνης (ένα ενδοφλέβιο σκεύασμα του φαρμάκου δεν είναι προς το παρόν εμπορικά διαθέσιμο στις ΗΠΑ), ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής του φαρμάκου αναφέρεται ότι είναι 21 λεπτά σε παιδιατρικούς ασθενείς και 47 λεπτά σε ενήλικες.
Μετά από ενδοφλέβια δόση, ο χρόνος ημίσειας ζωής του φαρμάκου στο πλάσμα είναι σχετικά σύντομος (περίπου 50 λεπτά) λόγω πρόσληψης από τα κύτταρα, νεφρικής απέκκρισης και ταχείας μεταβολικής αποδόμησης.
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 6-μερκαπτοπουρίνης, ο χρόνος ημίσειας ζωής για την εξαφάνιση από το αίμα ήταν περίπου 9 λεπτά σε αρουραίους και 14 λεπτά σε ποντίκια.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση Φαρμακολογικής Κατηγορίας MeSH
Φάρμακα που είναι χημικά παρόμοια με φυσικά μεταβολιζόμενα, αλλά διαφέρουν αρκετά ώστε να παρεμβαίνουν στις φυσιολογικές μεταβολικές οδούς. (Από AMA Drug Evaluations Annual, 1994, σ.2033)
Αντιμεταβολίτες που είναι χρήσιμοι στη χημειοθεραπεία του καρκίνου.
Παράγοντες που καταστέλλουν την ανοσολογική λειτουργία μέσω διαφόρων μηχανισμών δράσης. Οι κλασικοί κυτταροτοξικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση DNA. Άλλοι μπορεί να δρουν μέσω ενεργοποίησης των Τ-ΚΥΤΤΑΡΩΝ ή μέσω αναστολής της ενεργοποίησης των ΒΟΗΘΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ. Ενώ η ανοσοκαταστολή έχει επιτευχθεί στο παρελθόν κυρίως για την πρόληψη της απόρριψης μεταμοσχευμένων οργάνων, αναδύονται νέες εφαρμογές που αφορούν τη διαμεσολάβηση των επιδράσεων των ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ και άλλων ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ.
Ενώσεις που αναστέλλουν την κυτταρική παραγωγή DNA ή RNA.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA
PKK6MUZ20G
MERCAPTOPURINE ANHYDROUS
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Σύνθεσης Νουκλεϊκών Οξέων
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Μεταβολισμού Νουκλεοσιδίων
Η άνυδρη μερκαπτοπουρίνη είναι Αναστολέας Μεταβολισμού Νουκλεοσιδίων. Ο μηχανισμός δράσης της άνυδρης μερκαπτοπουρίνης είναι ως Αναστολέας Σύνθεσης Νουκλεϊκών Οξέων.
MERCAPTOPURINE
Αναστολείς Σύνθεσης Νουκλεϊκών Οξέων [MoA]; Αναστολέας Μεταβολισμού Νουκλεοσιδίων [EPC]
PURIXAN
Αναστολέας Μεταβολισμού Νουκλεοσιδίων [EPC]; Αναστολείς Σύνθεσης Νουκλεϊκών Οξέων [MoA]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Βιοδιαθεσιμότητα
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση Φαρμακολογικής Κατηγορίας MeSH
Φάρμακα που είναι χημικά παρόμοια με φυσικά μεταβολιζόμενα, αλλά διαφέρουν αρκετά ώστε να παρεμβαίνουν στις φυσιολογικές μεταβολικές οδούς. (Από AMA Drug Evaluations Annual, 1994, σ.2033)
Αντιμεταβολίτες που είναι χρήσιμοι στη χημειοθεραπεία του καρκίνου.
Παράγοντες που καταστέλλουν την ανοσολογική λειτουργία μέσω διαφόρων μηχανισμών δράσης. Οι κλασικοί κυτταροτοξικοί ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση DNA. Άλλοι μπορεί να δρουν μέσω ενεργοποίησης των Τ-ΚΥΤΤΑΡΩΝ ή μέσω αναστολής της ενεργοποίησης των ΒΟΗΘΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ. Ενώ η ανοσοκαταστολή έχει επιτευχθεί στο παρελθόν κυρίως για την πρόληψη της απόρριψης μεταμοσχευμένων οργάνων, αναδύονται νέες εφαρμογές που αφορούν τη διαμεσολάβηση των επιδράσεων των ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ και άλλων ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ.
Ενώσεις που αναστέλλουν την κυτταρική παραγωγή DNA ή RNA.
Σχετικά Εργαλεία
Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ Severe-No-Poor-Prognosis L01BB02Τελική ειλεΐτιδα — βαρεία ΧΩΡΙΣ προγνωστικά σημεία δυσμενούς πορείαςL1 βαρειά νόσος, χωρίς δυσμενή προγνωστικάΔοσολογία: 1–1.5 mg/kg/ημέρα · Συντήρηση
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ Α2 L01BB02Ελκώδης ορθίτιδα — μέτρια προσβολή
-
ΒΗΜΑ Β2 L01BB02Αριστερόπλευρη ή εκτεταμένη — μέτρια προσβολή