MILNACIPRAN
Μιλνακιπράνη
**Φαρμακοδυναμική** Όταν χρησιμοποιήθηκε για τη θεραπεία της ινομυαλγίας, η επίδραση της μιλνασιπράνης στο διάστημα QTcF σε ασθενείς μετρήθηκε σε διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και ενεργό μάρτυρα, παράλληλη μελέτη σε 88 υγιείς εθελοντές, χρησιμοποιώντας τρεις έως …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Όταν χρησιμοποιήθηκε για τη θεραπεία της ινομυαλγίας, η επίδραση της μιλνασιπράνης στο διάστημα QTcF σε ασθενείς μετρήθηκε σε διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και ενεργό μάρτυρα, παράλληλη μελέτη σε 88 υγιείς εθελοντές, χρησιμοποιώντας τρεις έως έξι φορές τη συνιστώμενη θεραπευτική δόση για ινομυαλγία στα 600 mg/ημέρα. Μετά τη διόρθωση βάσει της αρχικής τιμής και του εικονικού φαρμάκου, η μέγιστη μέση μεταβολή του QTcF ήταν 8 ms - μια αύξηση που γενικά δεν θεωρείται κλινικά σημαντική. Αντίθετα, όταν χρησιμοποιήθηκε για τη θεραπεία της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής (MDD), μη-κλινικές μελέτες έδειξαν ότι η λεβο-μιλνασιπράνη συνδέεται με υψηλή συγγένεια στους μεταφορείς νορεπινεφρίνης (NE) και σεροτονίνης (5-HT) (Ki = 71-91 nM και 11 nM αντίστοιχα σε ανθρώπινους μεταφορείς). Η λεβο-μιλνασιπράνη αναστέλλει την πρόσληψη τόσο της NE όσο και της 5-HT in vitro και in vivo, αναστέλλοντας προτιμησιακά την επαναπρόσληψη της NE έναντι της 5-HT κατά περίπου 2 φορές. Η λεβο-μιλνασιπράνη δεν επηρεάζει άμεσα την πρόσληψη ντοπαμίνης ή άλλων νευροδιαβιβαστών. Η λεβο-μιλνασιπράνη δεν έχει σημαντική συγγένεια για σεροτονινεργικούς (5-HT1-7), α- και β-αδρενεργικούς, μουσκαρινικούς (M1-5), ισταμινικούς (H1-4), ντοπαμινεργικούς (D1-5), οπιοειδείς, βενζοδιαζεπινικούς υποδοχείς και υποδοχείς γ-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA) in vitro. Η λεβο-μιλνασιπράνη δεν έχει σημαντική συγγένεια για τα κανάλια Ca++, K+, Na+, και Cl– και δεν αναστέλλει τη δραστηριότητα των ανθρώπινων μονοαμινοξειδασών (MAO-A και MAO-B) ή της ακετυλοχολινεστεράσης. Επιπλέον, σε μελέτες ΗΚΓ με λεβο-μιλνασιπράνη για τη θεραπεία της MDD, αν και δεν σημειώθηκαν κλινικά σημαντικές αλλαγές στο διάστημα QTcF (QTcF=QT/RR0.33), φαίνεται ότι ο παράγοντας μπορεί να προκαλέσει αυξήσεις στον καρδιακό ρυθμό και την αρτηριακή πίεση. Συγκεκριμένα, φαίνεται ότι η μέγιστη θεραπευτική δόση της λεβο-μιλνασιπράνης στα 120 mg/ημέρα είναι ικανή να προκαλέσει μια μέγιστη μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο στον καρδιακό ρυθμό 20,2 bpm και μια μέση διαφορά στη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση από το εικονικό φάρμακο που κυμαίνεται από 3,8 έως 7,2 mmHg και 6,1 έως 8,1 mmHg, αντίστοιχα. Εναλλακτικά, μια υπερθεραπευτική δόση 300 mg/ημέρα είναι ικανή να προκαλέσει μια μέγιστη μέση διαφορά από το εικονικό φάρμακο στον καρδιακό ρυθμό 22,1 bpm και μια μέση διαφορά στη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση από το εικονικό φάρμακο που κυμαίνεται από 5,4 έως 7,9 mmHg και 7,9 έως 10,6 mmHg, αντίστοιχα.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η διπλή ικανότητα της μιλνασιπράνης να αναστέλλει την επαναπρόσληψη τόσο της σεροτονίνης (5HT) όσο και της νορεπινεφρίνης (NE) διευκολύνει τη θεραπεία τόσο της ινομυαλγίας όσο και της μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής (MDD). Συγκεκριμένα, πιστεύεται γενικά ότι η 5HT και η NE συμμετέχουν στη διαμόρφωση των ενδογενών μηχανισμών αναλγησίας μέσω των κατιόντων ανασταλτικών οδών πόνου στον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό. Αν και ο συγκεκριμένος μηχανισμός δράσης παραμένει ασαφής, ορισμένες μελέτες έχουν προτείνει ότι τα χαμηλά επίπεδα 5HT μπορεί να σχετίζονται με αυξημένη ευαισθησία στον πόνο - μια κατάσταση που θα μπορούσε στη συνέχεια να βελτιωθεί από την ικανότητα της μιλνασιπράνης να ενισχύει την παρουσία 5HT αναστέλλοντας την επαναπρόσληψή της μέσω των μεταφορέων σεροτονίνης στα συναπτικά χάσματα. Επιπλέον, στο ΚΝΣ πιστεύεται επίσης γενικά ότι η NE που απελευθερώνεται από κατιόντα μονοπάτια μπορεί να μετριάσει τις αισθήσεις πόνου μέσω της πρόκλησης ανασταλτικών επιδράσεων στους α-2Α-αδρενεργικούς υποδοχείς στα κεντρικά τερματικά των πρωτογενών νευρώνων του πόνου, μέσω άμεσης α-2-αδρενεργικής δράσης στους νευρώνες που μεταδίδουν τον πόνο, και μέσω ενεργοποίησης ανασταλτικών μεσο-νευρώνων που διαμεσολαβείται από α-1-αδρενεργικούς υποδοχείς. Αυτός ο μετριασμός του πόνου από τη NE ενισχύεται κατά συνέπεια από την ικανότητα της μιλνασιπράνης να ενισχύει την παρουσία της NE αναστέλλοντας την επαναπρόσληψή της μέσω των μεταφορέων νορεπινεφρίνης στα συναπτικά χάσματα. Ταυτόχρονα, η ικανότητα της μιλνασιπράνης να αναστέλλει την επαναπρόσληψη τόσο της 5HT όσο και της NE διευκολύνει επίσης τη θεραπεία της MDD. Δεδομένης της υπόθεσης της μονοαμίνης που ισχυρίζεται ότι η μειωμένη 5HT μπορεί να σχετίζεται με άγχος, εμμονές, καταναγκασμούς, και η μειωμένη NE μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη εγρήγορση, ενέργεια, προσοχή και γενικό ενδιαφέρον για τη ζωή, προτείνεται ότι οι βασικές δραστηριότητες της μιλνασιπράνης ως αναστολέα επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης θα μπορούσαν να βοηθήσουν στη θεραπεία τέτοιων συμπτωμάτων της MDD αυξάνοντας την παρουσία τόσο της 5HT όσο και της NE στον οργανισμό αναστέλλοντας την επαναπρόσληψή τους.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η ρακεμική μιλνασιπράνη παρουσιάζει απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα περίπου 85-90% μετά από από του στόματος χορήγηση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του ρακεμικού παράγοντα επιτυγχάνονται εντός 2-4 ωρών μετά από από του στόματος χορήγηση, και τα επίπεδα σταθερής κατάστασης επιτυγχάνονται εντός 36-48 ωρών. Αντίθετα, η σχετική βιοδιαθεσιμότητα της λεβο-μιλνασιπράνης έχει τεκμηριωθεί ως 92%. Ο διάμεσος χρόνος μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση Tmax για τη λεβο-μιλνασιπράνη είναι περίπου 6-8 ώρες μετά από από του στόματος χορήγηση. Μετά από καθημερινή χορήγηση λεβο-μιλνασιπράνης 120 mg, η μέση τιμή Cmax είναι 341 ng/mL, και η μέση τιμή AUC σταθερής κατάστασης είναι 5196 ng.h/mL. Γενικά, η χορήγηση ρακεμικής μιλνασιπράνης ή λεβο-μιλνασιπράνης με τροφή δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου από του στόματος.
Η λεβο-μιλνασιπράνη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως μέσω νεφρικής απέκκρισης. Μετά από από του στόματος χορήγηση υδατικού διαλύματος 14C-λεβο-μιλνασιπράνης, περίπου 58% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητη λεβο-μιλνασιπράνη. Η N-δεσεθυλ-λεβο-μιλνασιπράνη είναι ο κύριος μεταβολίτης που απεκκρίνεται στα ούρα και αντιπροσωπεύει περίπου το 18% της δόσης. Άλλοι αναγνωρίσιμοι μεταβολίτες που απεκκρίνονται στα ούρα είναι η λεβο-μιλνασιπράνη-γλυκουρονίδη (4%), η δεσεθυλ-λεβο-μιλνασιπράνη-γλυκουρονίδη (3%), η p-υδροξυ-λεβο-μιλνασιπράνη-γλυκουρονίδη (1%), και η p-υδροξυ-λεβο-μιλνασιπράνη (1%).
Ο μέσος όγκος κατανομής που καταγράφηκε για τη ρακεμική μιλνασιπράνη μετά από μία ενδοφλέβια δόση σε υγιείς εθελοντές ήταν περίπου 400 L. Εναλλακτικά, η λεβο-μιλνασιπράνη κατανέμεται ευρέως με φαινομενικό όγκο κατανομής 387-473 L.
Η συνολική κάθαρση πλάσματος που καθορίστηκε για τη μιλνασιπράνη είναι περίπου 40 L/h.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η πρωτεϊνική δέσμευση που καθορίστηκε για τη ρακεμική μιλνασιπράνη είναι 13%. Αντίθετα, η δέσμευση πρωτεϊνών πλάσματος που τεκμηριώθηκε για τη λεβο-μιλνασιπράνη είναι 22% σε εύρος συγκεντρώσεων 10 έως 1000 ng/mL.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Έχει προσδιοριστεί ότι η λεβο-μιλνασιπράνη υφίσταται δεσεθυλίωση και υδροξυλίωση για να παραχθεί δεσεθυλ-λεβο-μιλνασιπράνη και p-υδροξυ-λεβο-μιλνασιπράνη, αντίστοιχα. Και οι δύο οξειδωτικοί μεταβολίτες υφίστανται περαιτέρω σύζευξη με γλυκουρονίδη για να σχηματίσουν το σύζευγμα μιλνασιπράνης καρβαμοϋλ-Ο-γλυκουρονίδη. Η δεσεθυλίωση καταλύεται κυρίως από το CYP3A4 με μικρή συμβολή των CYP2C8, 2C19, 2D6, και 2J2. Επιπλέον, η γενική κατανόηση είναι ότι δεν υπάρχει αλληλομετατροπή μεταξύ των εναντιομερών της μιλνασιπράνης στο σώμα.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής που καταγράφηκε για τη ρακεμική μιλνασιπράνη είναι περίπου 6-8 ώρες, όπου η d-μιλνασιπράνη έχει μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής 8-10 ώρες σε σύγκριση με αυτόν του l-εναντιομερούς στις 4-6 ώρες. Εναλλακτικά, ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής που καθορίστηκε ειδικά για σκευάσματα λεβο-μιλνασιπράνης είναι περίπου 12 ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας
Φάρμακα που αναστέλλουν επιλεκτικά ή καταστέλλουν τη μεταφορά μέσω της κυτταρικής μεμβράνης της ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗΣ και της ΝΟΡΕΠΙΝΕΦΡΙΝΗΣ στους τερματικούς νευράξονες και χρησιμοποιούνται ως ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ.
Μια υποκατηγορία αναλγητικών παραγόντων που συνήθως δεν συνδέονται με ΟΠΙΟΕΙΔΗ ΥΠΟΔΟΧΕΑ και δεν προκαλούν εθισμό. Πολλά μη-ναρκωτικά αναλγητικά προσφέρονται ως ΜΗ-ΣΥΝΤΑΓΟΓΡΑΦΟΥΜΕΝΑ ΦΑΡΜΑΚΑ.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA Φαρμακολογίας
G56VK1HF36
MILNACIPRAN
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρόσληψης Νορεπινεφρίνης
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Επαναπρόσληψης Σεροτονίνης και Νορεπινεφρίνης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πρόσληψης Σεροτονίνης
Η μιλνασιπράνη είναι ένας Αναστολέας Επαναπρόσληψης Σεροτονίνης και Νορεπινεφρίνης. Ο μηχανισμός δράσης της μιλνασιπράνης είναι ως Αναστολέας Πρόσληψης Νορεπινεφρίνης και Αναστολέας Πρόσληψης Σεροτονίνης.
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας
Φάρμακα που αναστέλλουν επιλεκτικά ή καταστέλλουν τη μεταφορά μέσω της κυτταρικής μεμβράνης της ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗΣ και της ΝΟΡΕΠΙΝΕΦΡΙΝΗΣ στους τερματικούς νευράξονες και χρησιμοποιούνται ως ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ.
Μια υποκατηγορία αναλγητικών παραγόντων που συνήθως δεν συνδέονται με ΟΠΙΟΕΙΔΗ ΥΠΟΔΟΧΕΑ και δεν προκαλούν εθισμό. Πολλά μη-ναρκωτικά αναλγητικά προσφέρονται ως ΜΗ-ΣΥΝΤΑΓΟΓΡΑΦΟΥΜΕΝΑ ΦΑΡΜΑΚΑ.