NELARABINE
Νελαραβίνη
**Ένδειξη** Για τη θεραπεία παιδιατρικών και ενηλίκων ασθενών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Τ-κυττάρων και λεμφοβλαστικό λέμφωμα Τ-κυττάρων των οποίων η νόσος δεν ανταποκρίθηκε ή υποτροπίασε μετά από θεραπεία με τουλάχιστον δύο χημειοθεραπευτικά σχήματα.
Εμπορικά Ονόματα
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
DrugBank
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
neurology
DrugBank
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
DrugBank
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
biotech
PubChem
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
DrugBank
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
Περιγραφή
Η Νελαραμπίνη είναι ένα χημειοθεραπευτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Τ-κυττάρων. Η Νελαραμπίνη είναι ένα ανάλογο πυρηνικής νουκλεοσιδικής που μετατρέπεται στο αντίστοιχο νουκλεοτιδικό τριφωσφορικό αραβινοσυλγουανίνη (araGTP), οδηγώντας σε αναστολή της σύνθεσης DNA και κυτταροτοξικότητα.
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
Ένδειξη
Για τη θεραπεία παιδιατρικών και ενηλίκων ασθενών με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Τ-κυττάρων και λεμφοβλαστικό λέμφωμα Τ-κυττάρων των οποίων η νόσος δεν ανταποκρίθηκε ή υποτροπίασε μετά από θεραπεία με τουλάχιστον δύο χημειοθεραπευτικά σχήματα.
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
Φαρμακολογία
Η Νελαραμπίνη είναι ένα προφάρμακο του κυτταροτοξικού αναλόγου της δεοξυγουανιδίνης 9-ß-D-αραβινοφουρανοσυλγουανίνη (ara-G). Η Νελαραμπίνη απομεθυλιώνεται από την αδενοσινοδαμινάση (ADA) σε ara-G. Η ara-G στη συνέχεια μεταφέρεται στα κύτταρα, όπου υφίσταται τρία βήματα φωσφορυλίωσης, οδηγώντας στο σχηματισμό ara-G τριφωσφορικής (ara-GTP). Στο πρώτο βήμα φωσφορυλίωσης, η ara-G μετατρέπεται σε ara-G μονοφωσφορική (ara-GMP). Η ara-GMP στη συνέχεια μονοφωσφορυλιώνεται από την δεοξυγουανιδινοκινάση και την δεοξυσιτιδινοκινάση σε ara-G διφωσφορική, και στη συνέχεια σε ενεργό ara-G τριφωσφορική (ara-GTP). Η ara-GTP είναι αυτή που ασκεί τη φαρμακολογική δράση. Προκλινικές μελέτες υποδηλώνουν ότι τα Τ-κύτταρα είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στη νελαραμπίνη.
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
Μηχανισμός Δράσης
Μόλις η Νελαραμπίνη μεταβολιστεί σε ara-GTP, ο μεταβολίτης συσσωρεύεται στις λευχαιμικές βλάστες και ενσωματώνεται στο DNA για να ασκήσει τις κυτταροτοξικές του δράσεις ειδικά στη φάση S, οδηγώντας στην πρόκληση κατακερματισμού και απόπτωσης. Η ara-GTP ανταγωνίζεται την ενδογενή δεοξυGTP (dGTP) για ενσωμάτωση στο DNA. Μόλις η ara-GTP ενσωματωθεί στο 3’ άκρο του DNA, αναστέλλεται περαιτέρω η επιμήκυνση του DNA, η οποία σηματοδοτεί απόπτωση και οδηγεί σε κυτταρική καταστροφή. Μπορεί να υπάρχουν επιπλέον κυτταροτοξικές δραστηριότητες, αλλά αυτές δεν είναι πλήρως κατανοητές.
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Η Νελαραμπίνη και η ara-G αποβάλλονται ταχέως από το πλάσμα με χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 30 λεπτά και 3 ώρες αντίστοιχα.
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η Νελαραμπίνη και η ara-G δεν συνδέονται σημαντικά με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (<25%) in vitro, και η σύνδεση είναι ανεξάρτητη από τις συγκεντρώσεις της νελαραμπίνης ή της ara-G έως 600 mM.
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
Οδός Απέκκρισης
Απέκκριση: Η Νελαραμπίνη και η ara-G απεκκρίνονται μερικώς από τους νεφρούς.
DrugBank
Clearance
expand_more
Clearance
Κάθαρση
- 197 +/- 189 L/h/m2 [Ενήλικοι ασθενείς με ανθεκτική λευχαιμία ή λέμφωμα που λαμβάνουν δόσεις 199 έως 2.900 mg/m2]
- 259 +/- 409 L/h/m2 [Παιδιατρικοί ασθενείς με ανθεκτική λευχαιμία ή λέμφωμα που λαμβάνουν δόσεις 104 έως 2.900 mg/m2]
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
Τοξικότητα
Μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 4.800 mg/m2 ήταν θανατηφόρος σε πιθήκους και συσχετίστηκε με σημεία από το ΚΝΣ, όπως μειωμένη/επιφανειακή αναπνοή, μειωμένα αντανακλαστικά και χαλαρό μυϊκό τόνο. Αναμένεται ότι η υπερδοσολογία θα οδηγήσει σε σοβαρή νευροτοξικότητα (πιθανώς συμπεριλαμβανομένης παράλυσης, κώματος), μυελοκαταστολή και ενδεχομένως θάνατο.
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η νελραβίνη είναι ένα προφάρμακο του κυτταροτοξικού ανάλογου της δεοξυγουανίνης, 9-ß-D-αραβινοφουρανοσυλγουανίνη (ara-G). Η νελραβίνη απομεθυλιώνεται από την αδενοσινοαδεμινάση (ADA) σε ara-G. Η ara-G στη συνέχεια μεταφέρεται στα κύτταρα, όπου υφίσταται τρία βήματα φωσφορυλίωσης, οδηγώντας στο σχηματισμό ara-G τριφωσφορικής (ara-GTP). Στο πρώτο βήμα φωσφορυλίωσης, η ara-G μετατρέπεται σε ara-G μονοφωσφορική (ara-GMP). Η ara-GMP στη συνέχεια μονοφωσφορυλιώνεται από δεοξυγουανοσινοκινάση και δεοξυσιτιδινκινάση σε ara-G διφωσφορική, και στη συνέχεια στην ενεργή ara-G τριφωσφορική (ara-GTP). Η ara-GTP είναι αυτή που ασκεί τη φαρμακολογική δράση.
Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα στοχευμένα Τ-κύτταρα παρουσιάζουν σημαντική ευαισθησία στον παράγοντα. Δεδομένου ότι οι Τ-λεμφοβλάστες έχουν υψηλότερη έκφραση δεοξυσιτιδινκινάσης, η ara-G συσσωρεύεται προτιμησιακά στα Τ-κύτταρα έναντι των Β-κυττάρων, εμφανίζοντας έτσι υψηλότερη τοξικότητα στις Τ-λεμφοβλάστες.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Μόλις η νελραβίνη μεταβολιστεί σε ara-GTP, ο μεταβολίτης συσσωρεύεται στις λευχαιμικές βλάστες και ενσωματώνεται στο DNA για να ασκήσει τις S-φάσης-ειδικές κυτταροτοξικές δράσεις της, οδηγώντας στην επαγωγή κατακερματισμού και απόπτωσης. Ως ανάλογο νουκλεοσίδης, η ara-GTP ανταγωνίζεται την ενδογενή δεοξυGTP (dGTP) για ενσωμάτωση στο DNA. Λόγω της άθικτης 3’-ΟΗ ομάδας της, η ara-GTP μπορεί να ενσωματωθεί στην αναπτυσσόμενη αλυσίδα DNA χωρίς απόλυτο τερματισμό της αλυσίδας. Παρά ταύτα, η συμπερίληψη της ara-GTP στην αλυσίδα DNA μπορεί να εμποδίσει τις κατάλληλες διαδικασίες επιδιόρθωσης του DNA, αν και ο ακριβής μηχανισμός δεν είναι πλήρως κατανοητός, οδηγώντας σε αναστολή της επιμήκυνσης του DNA, απόπτωση και κυτταρική καταστροφή. Μπορεί να υπάρχουν πρόσθετες κυτταροτοξικές δραστηριότητες, αλλά αυτές δεν είναι πλήρως κατανοητές.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση νελραβίνης σε ενήλικες ασθενείς με ανθεκτική λευχαιμία ή λέμφωμα, οι τιμές Cmax στο πλάσμα της ara-G γενικά παρατηρήθηκαν στο τέλος της έγχυσης νελραβίνης και ήταν γενικά υψηλότερες από τις τιμές Cmax της νελραβίνης, υποδηλώνοντας ταχεία και εκτεταμένη μετατροπή της νελραβίνης σε ara-G.
Οι μέσες τιμές Cmax στο πλάσμα για νελραβίνη και ara-G ήταν 5.0 ± 3.0 mcg/mL και 31.4 ± 5.6 mcg/mL, αντίστοιχα, μετά από δόση νελραβίνης 1,500 mg/m² που εγχύθηκε για 2 ώρες σε ενήλικες ασθενείς. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) της ara-G είναι 37 φορές υψηλότερη από αυτή της νελραβίνης την Ημέρα 1 μετά από ενδοφλέβια έγχυση νελραβίνης δόσης 1,500 mg/m² (162 ± 49 mcg.h/mL έναντι 4.4 ± 2.2 mcg.h/mL, αντίστοιχα).
Παρόμοιες τιμές Cmax και AUC παρατηρήθηκαν για τη νελραβίνη μεταξύ των Ημερών 1 και 5 στη δοσολογία ενηλίκων 1,500 mg/m² νελραβίνης, υποδεικνύοντας ότι η νελραβίνη δεν συσσωρεύεται μετά από πολλαπλές δόσεις. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ara-G για σύγκριση μεταξύ της Ημέρας 1 και της Ημέρας 5.
Μετά από δόση νελραβίνης σε ενήλικες 1,500 mg/m², η ενδοκυτταρική Cmax για την ara-GTP εμφανίστηκε εντός 3 έως 25 ωρών την Ημέρα 1. Η έκθεση (AUC) στην ενδοκυτταρική ara-GTP ήταν 532 φορές υψηλότερη από αυτή της νελραβίνης και 14 φορές υψηλότερη από αυτή της ara-G (2,339 ± 2,628 mcg.h/mL έναντι 4.4 ± 2.2 mcg.h/mL και 162 ± 49 mcg.h/mL, αντίστοιχα).
Η νελραβίνη και η ara-G απεκκρίνονται μερικώς μέσω των νεφρών. Η μέση νεφρική απέκκριση νελραβίνης και ara-G ήταν 6.6 ± 4.7% και 27 ± 15% της χορηγηθείσας δόσης, αντίστοιχα, σε 28 ενήλικες ασθενείς κατά τη διάρκεια των 24 ωρών μετά την έγχυση νελραβίνης την Ημέρα 1.
Η νελραβίνη και η ara-G κατανέμονται εκτενώς σε όλο το σώμα. Για τη νελραβίνη, οι τιμές Vss ήταν 197 ± 216 L/m² σε ενήλικες ασθενείς. Για την ara-G, οι τιμές Vss/F ήταν 50 ± 24 L/m² σε ενήλικες ασθενείς.
Η νεφρική κάθαρση κυμάνθηκε κατά μέσο όρο 24 ± 23 L/h για τη νελραβίνη και 6.2 ± 5.0 L/h για την ara-G σε 21 ενήλικες ασθενείς. Τα συνδυασμένα δεδομένα φαρμακοκινητικής Φάσης Ι σε δόσεις νελραβίνης 199 έως 2,900 mg/m² (n = 66 ενήλικες ασθενείς) υποδεικνύουν ότι η μέση κάθαρση (CL) της νελραβίνης είναι 197 ± 189 L/h/m² την Ημέρα 1. Η φαινομενική κάθαρση της ara-G (CL/F) είναι 10.5 ± 4.5 L/h/m² την Ημέρα 1.
Για παιδιατρικούς ασθενείς που λαμβάνουν δόση 104 έως 2,900 mg/m², τα συνδυασμένα δεδομένα φαρμακοκινητικής Φάσης Ι υποδεικνύουν ότι η μέση κάθαρση (CL) της νελραβίνης είναι 259 ± 409 L/h/m², 30% υψηλότερη από ό,τι σε ενήλικες ασθενείς. Η φαινομενική κάθαρση της ara-G την Ημέρα 1 είναι επίσης υψηλότερη σε παιδιατρικούς ασθενείς από ό,τι σε ενήλικες ασθενείς, εκτιμώμενη σε 11.3 ± 4.2 L/h/m².
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Συνολική Πρωτεΐνη στο Πλάσμα
Η νελραβίνη και η ara-G δεν δεσμεύονται ουσιαστικά σε ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος (< 25%) in vitro, και η δέσμευση είναι ανεξάρτητη από τις συγκεντρώσεις νελραβίνης ή ara-G έως 600 µM.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η κύρια οδός μεταβολισμού για τη νελραβίνη είναι η O-απομεθυλίωση από την αδενοσινοαδεμινάση για τον σχηματισμό ara-G, η οποία υδρολύεται για να σχηματίσει γουανίνη. Επιπλέον, κάποια νελραβίνη υδρολύεται για να σχηματίσει μεθυλγουανίνη, η οποία O-απομεθυλιώνεται για να σχηματίσει γουανίνη. Η γουανίνη N-αποαμιδώνεται για να σχηματίσει ξανθίνη, η οποία οξειδώνεται περαιτέρω για να δώσει ουρικό οξύ. Το άνοιγμα του δακτυλίου του ουρικού οξέος ακολουθούμενο από περαιτέρω οξείδωση οδηγεί στο σχηματισμό αλλαντοΐνης. Το άνοιγμα του δακτυλίου του ουρικού οξέος ακολουθούμενο από περαιτέρω οξείδωση οδηγεί στο σχηματισμό αλλαντοΐνης.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Η νελραβίνη και η ara-G απομακρύνονται ταχέως από το πλάσμα με μέσο χρόνο ημίσειας ζωής 18 λεπτά και 3.2 ώρες, αντίστοιχα, σε ενήλικες ασθενείς. Για παιδιατρικούς ασθενείς, ο χρόνος ημίσειας ζωής της νελραβίνης και της ara-G είναι 13 λεπτά και 2 ώρες, αντίστοιχα. Δεδομένου ότι τα ενδοκυτταρικά επίπεδα της ara-GTP ήταν τόσο παρατεταμένα, ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της δεν μπορούσε να εκτιμηθεί με ακρίβεια.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
FDA Ταξινόμηση Φαρμακολογίας
60158CV180
NELARABINE
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Σύνθεσης Νουκλεϊκών Οξέων
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Μεταβολισμού Νουκλεοσιδίων
Η νελραβίνη είναι ένας Αναστολέας Μεταβολισμού Νουκλεοσιδίων. Ο μηχανισμός δράσης της νελραβίνης είναι ως Αναστολέας Σύνθεσης Νουκλεϊκών Οξέων.
NELARABINE
Αναστολέας Μεταβολισμού Νουκλεοσιδίων [EPC]; Αναστολείς Σύνθεσης Νουκλεϊκών Οξέων [MoA]