ATRIANCE

Μηχανισμός δράσης

Το nelarabine είναι ένα προφάρμακο του αναλόγου δεοξυγουανοσίνης ara-G. Το nelarabine απομεθυλιώνεται γρήγορα από την απαμινάση της αδενοσίνης (ADA) προς σχηματισμό του ara-G και στη συνέχεια φωσφορυλιώνεται ενδοκυτταρικά από την κινάση της δεοξυγουανοσίνης και την κινάση της δεοξυκυτιδίνης προς σχηματισμό του 5’-μονοφωσφορικού μεταβολίτη του. Στη συνέχεια, ο μονοφωσφορικός μεταβολίτης μετατρέπεται στην ενεργό 5’-τριφωσφορική μορφή, το ara-GTP. Η συσσώρευση του ara-GTP στους λευχαιμικούς βλάστες επιτρέπει την εκλεκτική ενσωμάτωση του ara-GTP στο δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ (DNA), οδηγώντας σε αναστολή της σύνθεσης του DNA. Αυτό οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο. Και άλλοι μηχανισμοί μπορεί να συμβάλλουν στις κυτταροτοξικές δράσεις του nelarabine. In vitro, τα T-κύτταρα είναι πιο ευαίσθητα από τα Β-κύτταρα στις κυτταροτοξικές δράσεις του nelarabine.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντιμεταβολίτες, ανάλογα πουρίνης, κωδικός ATC: L01B B 07.

Το nelarabine είναι ένα προφάρμακο του αναλόγου δεοξυγουανοσίνης ara-G. Το nelarabine απομεθυλιώνεται γρήγορα από την απαμινάση της αδενοσίνης (ADA) προς σχηματισμό του ara-G και στη συνέχεια φωσφορυλιώνεται ενδοκυτταρικά από την κινάση της δεοξυγουανοσίνης και την κινάση της δεοξυκυτιδίνης προς σχηματισμό του 5’-μονοφωσφορικού μεταβολίτη του. Στη συνέχεια, ο μονοφωσφορικός μεταβολίτης μετατρέπεται στην ενεργό 5’-τριφωσφορική μορφή, το ara-GTP. Η συσσώρευση του ara-GTP στους λευχαιμικούς βλάστες επιτρέπει την εκλεκτική ενσωμάτωση του ara-GTP στο δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ (DNA), οδηγώντας σε αναστολή της σύνθεσης του DNA. Αυτό οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο. Και άλλοι μηχανισμοί μπορεί να συμβάλλουν στις κυτταροτοξικές δράσεις του nelarabine. In vitro, τα T-κύτταρα είναι πιο ευαίσθητα από τα Β-κύτταρα στις κυτταροτοξικές δράσεις του nelarabine. Σε μια διασταυρούμενη ανάλυση, με χρήση δεδομένων από τέσσερις μελέτες Φάσης Ι, έγινε χαρακτηρισμός της φαρμακοκινητικής του nelarabine και του ara-G σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών και σε ενήλικους ασθενείς με ανθεκτική λευχαιμία ή λέμφωμα.

Απορρόφηση

Ενήλικες

Οι τιμές Cmax του ara-G πλάσματος γενικά παρατηρούνταν στο τέλος της έγχυσης του nelarabine και ήταν γενικά υψηλότερες από τις τιμές Cmax του nelarabine, γεγονός που υποδηλώνει ταχεία και εκτεταμένη μετατροπή του nelarabine σε ara-G. Μετά από έγχυση 1.500 mg/m2 nelarabine επί δύο ώρες σε ενήλικους ασθενείς, η μέση (%CV) Cmax του nelarabine στο πλάσμα και η μέση AUCinf ήταν 13,9 µM (81%) και 13,5 µM.h (56%), αντίστοιχα. Η μέση Cmax του ara-G πλάσματος και η μέση AUCinf ήταν 115 µM (16%) και 571 µM.h (30%), αντίστοιχα. Η ενδοκυττάρια Cmax για το ara-GTP σημειώθηκε μέσα σε 3 έως 25 ώρες την ημέρα 1. Η μέση (%CV) ενδοκυττάρια Cmax και η μέση AUC του ara-GTP ήταν 95,6 µM (139%) και 2214 µM.h (263%) με αυτή τη δόση.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Μετά από έγχυση nelarabine 400 ή 650 mg/m2 επί 1 ώρα σε 6 παιδιατρικούς ασθενείς, η μέση (%CV) Cmax του nelarabine πλάσματος και η μέση AUCinf, προσαρμοσμένες σε δόση 650 mg/m2, ήταν 45,0 µM (40%) και 38,0 µM.h (39%), αντίστοιχα. Η μέση Cmax του ara-G πλάσματος και η μέση AUCinf ήταν 60,1 µM (17%) και 212 µM.h (18%), αντίστοιχα.

Κατανομή

Βάσει συνδυασμένων φαρμακοκινητικών δεδομένων από μελέτες Φάσης Ι, το nelarabine και το ara-G κατανέμονται εκτεταμένα σε όλο το σώμα, με δόσεις nelarabine 104 έως 2.900 mg/m2. Συγκεκριμένα, για το nelarabine, η μέση τιμή (%CV) VSS ήταν 115 l/m2 (159%) και 89,4 l/m2 (278%) σε ενήλικους και παιδιατρικούς ασθενείς, αντίστοιχα. Για το ara-G, η μέση τιμή VSS/F ήταν 44,8 l/m2 (32%) και 32,1 l/m2 (25%) σε ενήλικους και παιδιατρικούς ασθενείς, αντίστοιχα. Το nelarabine και το ara-G δεν εμφανίζουν μεγάλη δέσμευση στις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος (λιγότερο από 25%) in vitro και η δέσμευση είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση του nelarabine ή του ara-G για συγκεντρώσεις έως 600 µM. Δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση του nelarabine ή του ara-G στο πλάσμα μετά από χορήγηση nelarabine, είτε βάσει καθημερινού δοσολογικού σχήματος, είτε βάσει σχήματος χορήγησης τις ημέρες 1, 3, 5. Οι ενδοκυττάριες συγκεντρώσεις του ara-GTP στους λευχαιμικούς βλάστες μπορούσαν να καθοριστούν ποσοτικά για μια παρατεταμένη περίοδο μετά τη χορήγηση του nelarabine. Με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση nelarabine, παρατηρήθηκε συσσώρευση του ενδοκυττάριου ara-GTP. Με το δοσολογικό σχήμα χορήγησης τις ημέρες 1, 3 και 5, η Cmax και η AUC(0-t) την ημέρα 3 ήταν περίπου 50% και 30%, αντίστοιχα και ήταν μεγαλύτερες από ό,τι η Cmax και η AUC(0-t) την ημέρα 1.

Βιομετασχηματισμός

Η κύρια οδός μεταβολισμού του nelarabine είναι η O-απομεθυλίωση μέσω της απαμινάσης της αδενοσίνης, προς σχηματισμό του ara-G, το οποίο υφίσταται υδρόλυση προς σχηματισμό γουανίνης. Επίσης, κάποια ποσότητα του nelarabine υδρολύεται προς σχηματισμό μεθυλ-γουανίνης, η οποία υφίσταται O-απομεθυλίωση προς σχηματισμό γουανίνης. Η γουανίνη υφίσταται N-απαμίνωση προς σχηματισμό ξανθίνης, η οποία οξειδώνεται περαιτέρω για να δώσει ουρικό οξύ.

Αποβολή

Το nelarabine και το ara-G αποβάλλονται γρήγορα από το πλάσμα, έχοντας ημίσεια ζωή περίπου 30 λεπτά και 3 ώρες, αντίστοιχα. Τα ευρήματα αυτά παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με ανθεκτική λευχαιμία ή λέμφωμα που έλαβαν δόση nelarabine 1.500 mg/m2 (ενήλικες) ή 650 mg/m2 (παιδιατρικοί ασθενείς). Συνδυασμένα δεδομένα φαρμακοκινητικής από μελέτες Φάσης 1, με δόσεις nelarabine 104 έως 2.900 mg/m2 δείχνουν ότι η μέση (%CV) κάθαρση (Cl) του nelarabine είναι 138 l/h/m2 (104%) και 125 l/h/m2 (214%) σε ενήλικους και παιδιατρικούς ασθενείς, αντίστοιχα, την ημέρα 1 (n=65 ενήλικες, n=21 παιδιατρικοί ασθενείς). Η φαινομενική κάθαρση του ara-G (Cl/F) είναι παρόμοια στις δύο ομάδες [9,5 l/h/m2 (35%) στους ενήλικους ασθενείς και 10,8 l/h/m2 (36%) στους παιδιατρικούς ασθενείς] την ημέρα 1. Το nelarabine και το ara-G αποβάλλονται μερικώς από τους νεφρούς. Σε 28 ενήλικους ασθενείς, 24 ώρες μετά την έγχυση του nelarabine την ημέρα 1, η μέση απέκκριση του nelarabine και του ara-G με τα ούρα ήταν 5,3% και 23,2% της χορηγηθείσας δόσης, αντίστοιχα. Ο μέσος όρος νεφρικής κάθαρσης ήταν 9,0 l/h/m2 (151%) για το nelarabine και 2,6 l/h/m2 (83%) για το ara-G σε 21 ενήλικους ασθενείς. Επειδή η χρονική διάρκεια του ενδοκυττάριου ara-GTP παρατάθηκε, η ημίσεια ζωή αποβολής του δεν μπορούσε να εκτιμηθεί με ακρίβεια.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά φαρμακολογικά δεδομένα για ασθενείς ηλικίας κάτω των 4 ετών. Συνδυασμένα δεδομένα φαρμακοκινητικής από μελέτες Φάσης 1 του nelarabine σε δόσεις 104 έως 2.900 mg/m2 δείχνουν ότι οι τιμές κάθαρσης (Cl) και Vss για το nelarabine και το ara-G είναι παρόμοιες στις δύο ομάδες. Περισσότερα δεδομένα σχετικά με τη φαρμακοκινητική του nelarabine και του ara-G στον παιδιατρικό πληθυσμό παρέχονται σε άλλες υποπαραγράφους.

Φύλο

Το φύλο δεν έχει καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική πλάσματος του nelarabine ή του ara-G. Οι ενδοκυττάριες τιμές Cmax και AUC(0-t) του ara-GTP ήταν 2 έως 3 φορές υψηλότερες, κατά μέσον όρο, στις ενήλικες γυναίκες από ό,τι στους ενήλικους άνδρες, για το ίδιο επίπεδο δόσης.

Φυλή

Η επίδραση της φυλής στη φαρμακοκινητική του nelarabine και του ara-G δεν έχει μελετηθεί ιδιαίτερα. Σε μια διασταυρούμενη ανάλυση φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής, η φυλή δεν είχε καμία εμφανή επίδραση στη φαρμακοκινητική του nelarabine, του ara-G ή του ενδοκυττάριου ara-GTP.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική του nelarabine και του ara-G δεν έχουν μελετηθεί συγκεκριμένα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή σε ασθενείς υπό αιμοδιύλιση. Το nelarabine απεκκρίνεται σε μικρό βαθμό από τους νεφρούς (5 έως 10% της χορηγηθείσας δόσης). Το ara-G απεκκρίνεται σε μεγαλύτερο βαθμό από τους νεφρούς (20 έως 30% της χορηγηθείσας δόσης του nelarabine). Σε κλινικές μελέτες, ενήλικες και παιδιά ταξινομήθηκαν στις ακόλουθες τρεις ομάδες, ανάλογα με την κατάσταση της νεφρικής δυσλειτουργίας: φυσιολογική με Clcr μεγαλύτερη από 80 ml/min (n=56), ήπια με Clcr 50 έως 80 ml/min (n=12) και μέτρια με Clcr μικρότερη από 50 ml/min (n=2). Η μέση φαινομενική κάθαρση (Cl/F) του ara-G ήταν περίπου 7% χαμηλότερη στους ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία από ό,τι στους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλ. Δοσολογία). Δεν υπάρχουν δεδομένα ώστε να παρασχεθούν συμβουλές σχετικά με τη δοσολογία για ασθενείς με Clcr μικρότερη από 50 ml/min.

Ηλικιωμένοι

Η ηλικία δεν έχει καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική του nelarabine ή του ara-G. Η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, η οποία είναι πιο συνήθης στους ηλικιωμένους, μπορεί να μειώσει την κάθαρση του ara-G (βλ. Δοσολογία).

Μηχανισμός δράσης Το nelarabine είναι ένα προφάρμακο του αναλόγου δεοξυγουανοσίνης ara-G. Το nelarabine απομεθυλιώνεται γρήγορα από την απαμινάση της αδενοσίνης (ADA) προς σχηματισμό του ara-G και στη συνέχεια φωσφορυλιώνεται ενδοκυτταρικά από…