OLICERIDINE
**Φαρμακοδυναμική** Η ολιριδίνη είναι ένας μεροληπτικός αγωνιστής των μ-οπιοειδών υποδοχέων που δρα μέσω σηματοδοτικών μονοπατιών κατάντη για την άσκηση αναλγησίας σε ασθενείς με σοβαρό οξύ άλγος. Αποτελέσματα από πολλαπλές κλινικές μελέτες και δεδομένα προσομοίωσης …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η ολιριδίνη είναι ένας μεροληπτικός αγωνιστής των μ-οπιοειδών υποδοχέων που δρα μέσω σηματοδοτικών μονοπατιών κατάντη για την άσκηση αναλγησίας σε ασθενείς με σοβαρό οξύ άλγος. Αποτελέσματα από πολλαπλές κλινικές μελέτες και δεδομένα προσομοίωσης καταδεικνύουν ότι η ολιριδίνη προσφέρει σημαντικά αναλγητικά οφέλη εντός 5-20 λεπτών μετά τη χορήγηση, αλλά υποχωρεί γρήγορα με χρόνο ημίσειας ζωής μεταξύ μίας και τριών ωρών. Παρά ένα βελτιωμένο προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών σε σύγκριση με τα συμβατικά οπιοειδή, η ολιριδίνη φέρει σημαντικές κλινικές προειδοποιήσεις. Η ολιριδίνη έχει τη δυνατότητα να προκαλέσει σοβαρή αναπνευστική καταστολή, ειδικά σε ηλικιωμένους, καχεκτικούς, εξασθενημένους ασθενείς, ή σε όσους έχουν χρόνιες διαταραχές της πνευμονικής λειτουργίας. Επιπλέον, σοβαρή αναπνευστική καταστολή ή καταστολή μπορεί να συμβεί σε ασθενείς με αυξημένη ενδοκράνια πίεση, τραυματισμό κεφαλής, όγκο εγκεφάλου, ή διαταραγμένη συνείδηση. Ασθενείς με επινεφριδιακή ανεπάρκεια ή σοβαρή υπόταση ενδέχεται να χρειαστούν τροποποιήσεις ή διακοπή της θεραπείας. Τέλος, έχει αποδειχθεί ότι η ολιριδίνη παρατείνει το διάστημα QTc και δεν έχει αξιολογηθεί επαρκώς πέραν της μέγιστης ημερήσιας δόσης των 27 mg· συνιστάται να μην υπερβαίνεται η δόση των 27 mg ημερησίως.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η αντίληψη του πόνου ακολουθεί μια πολύπλοκη οδό που ξεκινά από τους πρωτοταγείς αισθητικούς νευρώνες, μεταδίδεται στη συνέχεια στην οπίσθια κόρχη του νωτιαίου μυελού και μέσω των ανιόντων νευρικών ινών σε πολλαπλές περιοχές εντός του θαλάμου, του εγκεφαλικού στελέχους και του μέσου εγκεφάλου, και τελικά μεταβιβάζεται μέσω κατιόντων σημάτων που είτε αναστέλλουν είτε διευκολύνουν τη σηματοδότηση της νοσιοδεκτικότητας. Οι οπιοειδείς υποδοχείς είναι επταμεμβρανικοί υποδοχείς συζευγμένοι με G-πρωτεΐνη (GPCRs) που μπορούν να χωριστούν σε υποτύπους μ, κ, δ και οπιοειδών-όπως-1 (ORL1). Ωστόσο, ο μ-οπιοειδής υποδοχέας στοχεύεται κυρίως από τα παραδοσιακά οπιοειδή και είναι υπεύθυνος για τις επιδράσεις τους. Οι GPCRs στην ανενεργή κατάσταση συνδέονται ενδοκυτταρικά από ένα σύμπλεγμα που αποτελείται από μια υπομονάδα Gα, β, και γ μαζί με γουανοσινο-διφωσφορική (GDP). Η ενεργοποίηση του GPCR μέσω εξωκυτταρικής σύνδεσης αγωνιστή καταλύει την αντικατάσταση της GDP με γουανοσινο-τριφωσφορική (GTP), την αποσύνδεση τόσο της Gα-GTP όσο και ενός βγ ετεροδιμερούς, και τις επακόλουθες επιδράσεις κατάντη. Στην περίπτωση του μ-οπιοειδούς υποδοχέα, η Gα-GTP αλληλεπιδρά απευθείας με το κανάλι καλίου Kir3, ενώ η αποσυνδεδεμένη υπομονάδα Gβγ συνδέεται απευθείας και αποφράσσει τον πόρο των διαύλων Ca2+ τύπου P/Q, N, και L. Επιπλέον, η ενεργοποίηση των οπιοειδών υποδοχέων αναστέλλει την αδενυλική κυκλάση, η οποία με τη σειρά της μειώνει την ενδοκυτταρική είσοδο Ca2+ που εξαρτάται από το cAMP. Με την αλλαγή της αγωγιμότητας των ιόντων της μεμβράνης, αυτές οι επιδράσεις τροποποιούν τη σηματοδότηση της νοσιοδεκτικότητας και παράγουν αναλγητικό αποτέλεσμα. Εκτός από το μονοπάτι της G-πρωτεΐνης, η ενεργοποίηση των μ-οπιοειδών υποδοχέων μπορεί επίσης να οδηγήσει σε σηματοδότηση κατάντη μέσω της β-αρρεστίνης, η οποία οδηγεί στην εσωμάτωση του υποδοχέα και σχετίζεται με αρνητικές επιδράσεις της χρήσης οπιοειδών, συμπεριλαμβανομένης της αναπνευστικής καταστολής, των γαστρεντερικών επιδράσεων και της απευαισθητοποίησης/ανοχής. Η ολιριδίνη δρα ως “μεροληπτικός αγωνιστής” στους μ-οπιοειδείς υποδοχείς, ενεργοποιώντας προτιμησιακά το μονοπάτι της G-πρωτεΐνης με ελάχιστη φωσφορυλίωση του υποδοχέα και πρόσληψη β-αρρεστίνης. Δοκιμές ανταγωνιστικής σύνδεσης και δομική μοντελοποίηση υποδηλώνουν ότι η θέση σύνδεσης για την ολιριδίνη στον μ-οπιοειδή υποδοχέα είναι η ίδια με αυτή των κλασικών οπιοειδών. Ωστόσο, η μοριακή μοντελοποίηση υποστηρίζει ένα μοντέλο όπου η σύνδεση της ολιριδίνης προκαλεί διαφορετική ενδοκυτταρική διαμόρφωση του μ-οπιοειδούς υποδοχέα, ειδικά λόγω έλλειψης σύζευξης με την τρανσμεμβρανική έλικα έξι, η οποία προσδίδει την ειδικότητα για αλληλεπίδραση G-πρωτεΐνης έναντι β-αρρεστίνης. Πολλές in vitro, in vivo και κλινικές μελέτες υποστηρίζουν την άποψη ότι αυτή η μεροληπτική αγωνιστικότητα οδηγεί σε συγκρίσιμη αναλγησία σε σύγκριση με τα παραδοσιακά οπιοειδή, με συγκρίσιμο ή μειωμένο κίνδυνο οπιοειδών-σχετιζόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως η δυσκοιλιότητα και η αναπνευστική καταστολή.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η ολιριδίνη που χορηγήθηκε ως εφάπαξ ενδοφλέβια ένεση 1,5, 3 ή 4,5 mg σε υγιείς άνδρες εθελοντές είχε αντίστοιχα Cmax 47, 76 και 119 ng/mL και αντίστοιχα AUC0-24 43, 82 και 122 ngh/mL. Προσομοιώσεις εφάπαξ δόσεων ολιριδίνης μεταξύ 1-3 mg υποδηλώνουν ότι η αναμενόμενη διάμεση Cmax κυμαίνεται μεταξύ 43 και 130 ng/mL, ενώ η αναμενόμενη διάμεση AUC κυμαίνεται μεταξύ 22 και 70 ngh/mL.
Περίπου το 70% της ολιριδίνης απεκκρίνεται μέσω της νεφρικής οδού, εκ των οποίων μόνο 0,97-6,75% μιας αρχικής δόσης ανακτάται αμετάβλητο. Το υπόλοιπο 30% απεκκρίνεται στα κόπρανα.
Η ολιριδίνη έχει μέσο σταθερό όγκο κατανομής 90-120 L.
Υγιείς εθελοντές που έλαβαν δόσεις ολιριδίνης μεταξύ 0,15 και 7 mg είχαν μέσους ρυθμούς κάθαρσης μεταξύ 34 και 59,6 L/h.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η ολιριδίνη συνδέεται περίπου 77% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η ολιριδίνη μεταβολίζεται κυρίως ηπατικά από CYP3A4 και CYP2D6 in vitro, με μικρές συνεισφορές από CYP2C9 και CYP2C19. Κανένας από τους μεταβολίτες της ολιριδίνης δεν είναι γνωστό ότι είναι ενεργός. Οι μεταβολικές οδοί περιλαμβάνουν N-αποαλκυλίωση, γλυκουρονιδίωση και αφυδρογόνωση.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Η ολιριδίνη έχει χρόνο ημίσειας ζωής 1,3-3 ώρες, ενώ οι μεταβολίτες της, κανένας από τους οποίους δεν είναι γνωστό ότι είναι ενεργός, έχουν σημαντικά μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής 44 ωρών.