OTESECONAZOLE
**Φαρμακοδυναμική** Το Oteseconazole είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός αναστολέας της μυκητιακής CYP51. Αναστέλλοντας την CYP51, το oteseconazole αναστέλλει τον σχηματισμό εργοστερόλης, μιας στερόλης απαραίτητης για τη διατήρηση της ακεραιότητας των κυτταρικών μεμβρανών των …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Το Oteseconazole είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός αναστολέας της μυκητιακής CYP51. Αναστέλλοντας την CYP51, το oteseconazole αναστέλλει τον σχηματισμό εργοστερόλης, μιας στερόλης απαραίτητης για τη διατήρηση της ακεραιότητας των κυτταρικών μεμβρανών των μυκήτων. Η τετραζολική ομάδα δέσμευσης μετάλλων του oteseconazole αυξάνει την εκλεκτικότητά του για τη μυκητιακή CYP51 και μειώνει τις μη-στοχευμένες αλληλεπιδράσεις με τις ανθρώπινες κυτοχρωμικές P450. Μια κλινική δοκιμή Φάσης 2, που περιέλαβε γυναίκες με αιδοιοκολπική καντιντίαση, ανέφερε ότι το oteseconazole ήταν ασφαλές και καλά ανεκτό σε δόσεις έως 600 mg δύο φορές ημερησίως. Οι σχέσεις έκθεσης-απόκρισης και ο χρονικός άξονας της φαρμακοδυναμικής απόκρισης του oteseconazole δεν είναι γνωστές. Σε 5 φορές τις μέγιστες εκθέσεις της συνιστώμενης δόσης, το oteseconazole δεν έχει κλινικά σχετική επίδραση στην παράταση του QT. Το Oteseconazole αντενδείκνυται σε έγκυες και θηλάζουσες γυναίκες και γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, καθώς μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο. Το παράθυρο έκθεσης του oteseconazole είναι 690 ημέρες και αποκλείει οποιαδήποτε μέτρα μετριασμού για την αποφυγή κινδύνου τοξικότητας. Σε μελέτες σε ζώα ανιχνεύθηκαν αρκετές οφθαλμικές ανωμαλίες. Ορισμένες από τις ανωμαλίες που ανιχνεύθηκαν στα νεογνά θηλυκών αρουραίων που έλαβαν 7,5 mg/kg/ημέρα oteseconazole από την οργανογένεση έως τη γαλουχία ήταν: καταρράκτης, θολερότητες, εξόφθαλμος/οφθαλμοφθαλμία, ατροφία οπτικού νεύρου/αμφιβληστροειδούς, εκφύλιση φακού και αιμορραγία. Οι δόσεις που χρησιμοποιήθηκαν σε μελέτες σε ζώα αντιστοιχούν σε 3,5 φορές την κλινική έκθεση που ανιχνεύθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για υποτροπιάζουσα αιδοιοκολπική καντιντίαση (RVVC).
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Το Oteseconazole είναι ένας αναστολέας μεταλλοενζύμων της κατηγορίας αζολών που στοχεύει την CYP51 (γνωστή και ως 14α-δεμεθυλάση), ένα ένζυμο που απομεθυλιώνει τη θέση 14-α της λανοστερόλης για να σχηματίσει εργοστερόλη. Στους ζυμομύκητες και τους μύκητες, ο σχηματισμός εργοστερόλης παίζει σημαντικό ρόλο στην ακεραιότητα, τη διαπερατότητα και τη ρευστότητα των κυτταρικών μεμβρανών. Επομένως, λόγω της ικανότητάς του να δεσμεύει και να αναστέλλει την CYP51, το oteseconazole είναι δραστικό έναντι των περισσότερων μικροοργανισμών που σχετίζονται με την υποτροπιάζουσα αιδοιοκολπική καντιντίαση (RVVC). Εκτός από την αναστολή του σχηματισμού εργοστερόλης, το oteseconazole προάγει επίσης τη συσσώρευση 14-μεθυλιωμένων στερολών που οδηγούν σε θάνατο των μυκητιακών κυττάρων. Για τον περιορισμό της μη-στοχευμένης τοξικότητας, το oteseconazole διαθέτει μια τετραζολική ομάδα δέσμευσης μετάλλων που του προσδίδει χαμηλότερη συγγένεια για το ανθρώπινο ισοένζυμο CYP51. Μηχανισμοί αντοχής στα φάρμακα αξιολογήθηκαν in vitro, και οι αυξήσεις στις ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις του oteseconazole συσχετίστηκαν με την υπερέκφραση των αντλιών εξαγωγής CDR1 και MDR1, και του ίδιου του στόχου των αζολών (CYP51). Το Oteseconazole είχε in vitro δραστικότητα έναντι Candida spp. που ήταν ανθεκτικά στη φλουκοναζόλη, και ήταν δραστικό έναντι των περισσότερων μικροοργανισμών που σχετίζονται με την RVVC: Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida lusitaniae και Candida dubliniensis. Καθώς τα πρότυπα αντιμικροβιακής ευαισθησίας διαφέρουν γεωγραφικά, πρέπει να συμβουλεύονται τοπικά αντιβιογράμματα για να διασφαλιστεί η επαρκής κάλυψη των σχετικών παθογόνων πριν από τη χρήση.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Μεταξύ 20 mg και 320 mg, η AUC του oteseconazole αυξήθηκε σχετικά αναλογικά με τη δόση, και η Cmax αυξήθηκε λιγότερο αναλογικά με τη δόση. Κατά μέσο όρο, η AUC ήταν 64,2 h·µg/mL και η Cmax ήταν 2,8 µg/mL στο τέλος της θεραπείας για την υποτροπιάζουσα αιδοιοκολπική καντιντίαση (RVVC). Ο tmax του oteseconazole κυμάνθηκε από 5 έως 10 ώρες. Το φύλο, η φυλή/εθνικότητα και η ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια δεν έχουν σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική του oteseconazole. Η βιοδιαθεσιμότητα του oteseconazole επηρεάζεται από γεύματα πλούσια σε λιπαρά και θερμίδες. Με δίαιτα που είχε 800-1000 θερμίδες και 50% λίπος, η Cmax και η AUC0-72h ήταν 45% και 36% υψηλότερες, αντίστοιχα. Δεν ανιχνεύθηκαν σημαντικές διαφορές με γεύμα χαμηλών λιπαρών και χαμηλών θερμίδων. Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν ότι η βιοδιαθεσιμότητα του oteseconazole είναι υψηλή. Σε ένα μοντέλο σε ποντίκια, η βιοδιαθεσιμότητα ήταν 73%. Σε σκύλους, η βιοδιαθεσιμότητα ήταν 40% μετά από νηστεία και 100% σε κατάσταση σίτισης. Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η έκθεση του oteseconazole στον κολπικό ιστό είναι παρόμοια με την έκθεση στο πλάσμα.
Η πλειοψηφία του oteseconazole απεκκρίνεται μέσω κοπράνων και χολής, και χαμηλά επίπεδα του μπορούν να βρεθούν στα ούρα.
Κατά μέσο όρο, ο όγκος κατανομής του oteseconazole είναι 423 L.
Κλινικές μελέτες Φάσης Ι σε υγιείς ενήλικες βρήκαν ότι η κάθαρση του oteseconazole δεν επηρεάζεται από την ηλικία ή το φύλο, και ότι η σχέση μεταξύ βάρους και κάθαρσης είναι περίπου γραμμική. Η κάθαρση του oteseconazole σε μη-λευκούς συμμετέχοντες ήταν 48% υψηλότερη από αυτή που ανιχνεύθηκε σε λευκούς συμμετέχοντες, αν και οι λόγοι γι’ αυτό είναι άγνωστοι.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Περίπου 99,5-99,7% του oteseconazole συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Το Oteseconazole δεν υφίσταται σημαντικό μεταβολισμό.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο διάμεσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής του oteseconazole είναι περίπου 138 ημέρες.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
FDA Φαρμακολογική Κατάταξη
VHH774W97N
OTESECONAZOLE
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αντιμυκητιακό αζόλης
Χημική Δομή [CS] - Αζόλες
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς της Πρωτεΐνης Αντίστασης στον Καρκίνο του Μαστού
Το Oteseconazole είναι ένα αντιμυκητιακό αζόλης. Ο μηχανισμός δράσης του oteseconazole είναι ως αναστολέας της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού.