PATISIRAN
Πατισιράνη
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα του νευρικού συστήματος κωδικός ATC: N07XX12.
Εμπορικά Ονόματα
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
E85 Αμυλοείδωση
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Κληρονομική αμυλοείδωση που προκαλείται από τρανσθυρετίνη
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: ενδοφλέβια έγχυση
- Χορήγηση: άπαξ κάθε 3 εβδομάδες
- Δόση έναρξης: 300 μικρογραμμάρια ανά χιλιόγραμμο σωματικού βάρους
-
Ηλικιωμένοι ασθενείςΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ≥ 65 ετών (βλ. Φαρμακοκινητικές).
-
Ηπατική ανεπάρκειαΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (χολερυθρίνη ≤ 1 x το ανώτερο όριο του φυσιολογικού [ULN] και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση [AST] > 1 x ULN, ή χολερυθρίνη > 1,0 έως 1,5 x ULN και οποιαδήποτε AST). Το Πατισιράνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια και δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς, εκτός εάν το αναμενόμενο κλινικό όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου (βλ. Φαρμακοκινητικές).
-
Νεφρική ανεπάρκειαΔεν απαιτείται προσαρμογή δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] ≥ 30 έως < 90 ml/min/1,73 m2). Το Πατισιράνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια ή με νεφρική νόσο τελικού σταδίου και δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς, εκτός εάν το αναμενόμενο κλινικό όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου (βλ. Φαρμακοκινητικές).
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Πατισιράνη σε παιδιά ή εφήβους ηλικίας < 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Σοβαρή υπερευαισθησία (π.χ. αναφυλαξία) στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (IRRs)ΠληθυσμόςΑσθενείςΛήψη προκαταρκτικής θεραπείας τουλάχιστον 60 λεπτά πριν την έναρξη της έγχυσης Πατισιράνη. Εάν εμφανιστεί IRR, εξετάστε επιβράδυνση ή διακοπή της έγχυσης και έναρξη ιατρικής διαχείρισης. Η έγχυση θα πρέπει να διακοπεί σε περίπτωση σοβαρής ή απειλητικής για τη ζωή IRR. Μερικοί ασθενείς μπορούν να ωφεληθούν από βραδύτερο ρυθμό έγχυσης ή πρόσθετες/υψηλότερες δόσεις προκαταρκτικών θεραπειών σε επακόλουθες εγχύσεις.
-
Ανεπάρκεια βιταμίνης ΑΠληθυσμόςΑσθενείςΗ θεραπεία με Πατισιράνη οδηγεί σε μείωση των επιπέδων βιταμίνης Α. Επίπεδα βιταμίνης A στον ορό χαμηλότερα από το κατώτερο όριο του φυσιολογικού θα πρέπει να διορθώνονται. Τυχόν οφθαλμικά συμπτώματα ή σημεία λόγω ανεπάρκειας της βιταμίνης A θα πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας. Οι ασθενείς που λαμβάνουν Πατισιράνη θα πρέπει να λαμβάνουν συμπλήρωση από του στόματος με περίπου 2.500 IU βιταμίνης A την ημέρα.
-
Ανεπάρκεια βιταμίνης Α (Κύηση και αντισύλληψη)ΠληθυσμόςΓυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησηςΗ κύηση θα πρέπει να αποκλείεται πριν από την έναρξη του Πατισιράνη και οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη. Εάν μια γυναίκα σκοπεύει να μείνει έγκυος, το Πατισιράνη και η συμπλήρωση της βιταμίνης A θα πρέπει να διακόπτονται και τα επίπεδα βιταμίνης A στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται και να έχουν επιστρέψει στο φυσιολογικό πριν από την προσπάθεια σύλληψης.
-
Ανεπάρκεια βιταμίνης Α (Κύηση)ΠληθυσμόςΈγκυες γυναίκεςΣε περίπτωση μη προγραμματισμένης κύησης, το Πατισιράνη θα πρέπει να διακόπτεται. Η συμπλήρωση της βιταμίνης Α θα πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου, εκτός εάν η έγκυος γυναίκα έχει κλινικά σημεία ανεπάρκειας βιταμίνης A (τότε δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 2.500 IU την ημέρα). Η συμπλήωση με 2.500 IU βιταμίνης A την ημέρα θα πρέπει να ξαναρχίσει στο δεύτερο και το τρίτο τρίμηνο εάν τα επίπεδα της βιταμίνης A στον ορό δεν έχουν επιστρέψει στο φυσιολογικό.
-
Έκδοχα με γνωστή δράσηΠληθυσμόςΕνήλικεςΤο φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 3,99 mg νατρίου ανά ml, ισοδύναμο με 0,2% της μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης των 2 g νατρίου για ενήλικες.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
CYP2B6προσοχήΕπαγωγή και χρονοεξαρτώμενη αναστολή in vitro. Η καθαρή επίδραση στα υποστρώματα (π.χ. βουπροπιόνη και εφαβιρένζη) in vivo είναι άγνωστη.
-
Βιταμίνη ΑπαρακολούθησηΗ θεραπεία με Πατισιράνη μειώνει τα επίπεδα της TTR στον ορό, με αποτέλεσμα μειωμένα επίπεδα πρωτεΐνης δέσμευσης ρετινόλης και βιταμίνης Α στον ορό. Οι εργαστηριακές εξετάσεις για τη βιταμίνη Α στον ορό δεν αντανακλούν τη συνολική ποσότητα βιταμίνης Α στον οργανισμό και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για να κατευθύνουν την αναπλήρωση της βιταμίνης Α.ΣύστασηΣυνιστάται υποκατάσταση της βιταμίνης A σε ποσότητα περίπου 2.500 IU βιταμίνης A την ημέρα για ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Πατισιράνη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Βρογχίτιδα
- Παραρρινοκολπίτιδα
- Ρινίτιδα
- Αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση
- Περιφερικό οίδημα
- Ίλιγγος
- Δύσπνοια
- Δυσπεψία
- Ερύθημα
- Αρθραλγία
- Μυϊκοί σπασμοί
- Εξαγγείωση (Όχι συχνές)
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΑντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυσηΤραυματισμοί
-
Πολύ συχνέςΠεριφερικό οίδημαΓενικές
-
ΣυχνέςΊλιγγοςΝευρικό
-
ΣυχνέςΑρθραλγίαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΒρογχίτιδαΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΔυσπεψίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΔύσπνοιαΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΕρύθημαΔέρμα
-
ΣυχνέςΜυϊκοί σπασμοίΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΠαραρρινοκολπίτιδαΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΡινίτιδαΑναπνευστικό
-
Όχι συχνέςΕξαγγείωσηΓενικές
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΔεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία.Η θεραπεία με Πατισιράνη μειώνει τα επίπεδα της βιταμίνης Α στον ορό. Τόσο τα πολύ υψηλά όσο και τα πολύ χαμηλά επίπεδα βιταμίνης A μπορεί να συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμβρυϊκής δυσπλασίας. Συνεπώς, η κύηση θα πρέπει να αποκλειστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας και οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη. Εάν μια γυναίκα σκοπεύει να μείνει έγκυος, το Πατισιράνη και η συμπλήρωση της βιταμίνης Α θα πρέπει να διακόπτονται και τα επίπεδα της βιταμίνης A στον ορό θα πρέπει να παρακολουθούνται και να έχουν επιστρέψει στο φυσιολογικό πριν από την προσπάθεια σύλληψης. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση του Πατισιράνη σε έγκυες γυναίκες. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς όσον αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Λόγω του ενδεχόμενου κινδύνου τερατογένεσης που οφείλεται σε μη ισορροπημένα επίπεδα βιταμίνης A. Ως προληπτικό μέτρο, θα πρέπει να λαμβάνονται μετρήσεις των επιπέδων της βιταμίνης Α και της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH) σε πρώιμο στάδιο της κύησης (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Θα πρέπει να πραγματοποιείται στενή παρακολούθηση του εμβρύου σε περίπτωση μη προγραμματισμένης κύησης, ειδικά κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Πατισιράνη.
-
ΓαλουχίαΠρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με Πατισιράνη.Δεν είναι γνωστό αν το Πατισιράνη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος για το θηλάζον νεογνό/βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Τα διαθέσιμα τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση μικρών ποσοτήτων λιπιδικών συστατικών DLin-MC3-DMA και PEG2000-C-DMG στο γάλα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
-
ΓονιμότηταΔεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στη γονιμότητα σε μελέτες σε αρσενικά και θηλυκά ζώα.Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις του Πατισιράνη στην ανθρώπινη γονιμότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα του νευρικού συστήματος κωδικός ATC: N07XX12.
Μηχανισμός δράσης
Το Πατισιράνη περιέχει patisiran, ένα δίκλωνο μικρό παρεμβαλλόμενο ριβονουκλεϊκό οξύ (siRNA) που στοχεύει ειδικά μια γενετικά διατηρημένη αλληλουχία στην 3’ μη μεταφραζόμενη περιοχή του συνόλου του παραλλαγμένου και μη-μεταλλαγμένου (φυσιολογικού) γονιδίου mRNA της TTR. Μέσω μιας φυσικής διεργασίας που ονομάζεται παρεμβολή RNA (RNAi), το patisiran προκαλεί την καταλυτική αποικοδόμηση του mRNA της TTR στο ήπαρ, με αποτέλεσμα τη μείωση της πρωτεΐνης TTR στον ορό.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η μέση τιμή TTR στον ορό μειώθηκε περίπου κατά 80% εντός 10 έως 14 ημερών μετά από μία εφάπαξ δόση Πατισιράνη των 300 μικρογραμμαρίων ανά χιλιόγραμμο. Με επαναλαμβανόμενη χορήγηση κάθε 3 εβδομάδες, οι μειώσεις των μέσων τιμών της TTR στον ορό μετά από 9 και 18 μήνες θεραπείας ήταν 83% και 84% αντίστοιχα. Η μείωση της TTR στον ορό διατηρήθηκε με τη συνεχιζόμενη χορήγηση δόσης. Η TTR του ορού είναι ένας φορέας πρωτεΐνης σύνδεσης ρετινόλης, που διευκολύνει τη μεταφορά βιταμίνης Α στο αίμα. Παρατηρήθηκαν σε διάστημα 18 μηνών μειώσεις μέσων τιμών της πρωτεΐνης δέσμευσης ρετινόλης στον ορό κατά 45% και της βιταμίνης Α στον ορό κατά 62% (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις).
Κλινική αποτελεσματικότητα
Η αποτελεσματικότητα του Πατισιράνη μελετήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, 225 ασθενών με αμυλοείδωση hATTR και μετάλλαξη TTR και συμπτωματική πολυνευροπάθεια. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν 300 μικρογραμμάρια ανά χιλιόγραμμο Πατισιράνη ή εικονικό φάρμακο μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης μία φορά κάθε 3 εβδομάδες για 18 μήνες. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν προκαταρκτική φαρμακευτική θεραπεία με κορτικοστεροειδές, παρακεταμόλη και αναστολείς Η1 και Η2. Στη μελέτη, 148 ασθενείς έλαβαν Πατισιράνη και 77 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η μέση ηλικία ασθενών κατά την έναρξη ήταν 62 (εύρος από 24 έως 83) έτη και το 74% των ασθενών ήταν άνδρες, το 26% ήταν γυναίκες. Καταγράφηκαν τριάντα εννέα (39) διαφορετικές μεταλλάξεις της TTR· οι πιο συχνές (≥ 5%) ήταν V30M (43%), A97S (9%), T60A (7%), E89Q (6%) και S50R (5%). Περίπου το 10% των ασθενών είχαν την μετάλλαξη V30M και πρόωρη εμφάνιση συμπτωμάτων (< 50 ετών). Κατά την έναρξη της μελέτης, το 46% των ασθενών εμφάνιζαν στάδιο 1 της νόσου (ανεμπόδιστη βάδιση, κυρίως ήπια αισθητηριακή, κινητική και αυτόνομη νευροπάθεια στα κάτω άκρα) και το 53% εμφάνισαν στάδιο 2 της νόσου (χρειάζονταν βοήθεια κινητικότητας, κυρίως μέτρια εξέλιξη βλάβης στα κάτω άκρα, τα άνω άκρα και τον κορμό). Περίπου το ήμισυ (53%) των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με tafamidis meglumine ή diflunisal. Το σαράντα εννέα τοις εκατό (49%) και το 50% των ασθενών είχαν Κλάση Ι ή ΙΙ καρδιακής ανεπάρκειας βάσει του Καρδιολογικού Συλλόγου της Νέας Υόρκης (NYHA) αντίστοιχα. Περίπου οι μισοί ασθενείς (56%) πληρούσαν προκαθορισμένα κριτήρια για καρδιακή συμμετοχή (οριζόμενη ως αρχικό πάχος τοιχώματος αριστερής κοιλίας [LV] ≥ 13 mm χωρίς ιστορικό υπέρτασης ή νόσου αορτικής βαλβίδας). Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών και τα βασικά χαρακτηριστικά ήταν ισορροπημένα μεταξύ των ομάδων θεραπείας, με εξαίρεση υψηλότερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα του Πατισιράνη που έφερε μη μετάλλαξη του V30M (62% έναντι 48%). Ενενήντα τρία τοις εκατό (93%) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Πατισιράνη και το 62% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, ολοκλήρωσαν 18 μήνες της προκαθορισμένης θεραπείας. Το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η αλλαγή από την τιμή βάσης αναφοράς στους 18 μήνες στην τροποποιημένη Βαθμολογία Νευροπαθητικής Βλάβης +7 (mNIS+7). Αυτό το καταληκτικό σημείο είναι μια σύνθετη μέτρηση της κινητικής, αισθητηριακής και αυτόνομης πολυνευροπάθειας που περιλαμβάνει εκτιμήσεις της κινητικής ισχύος και των αντανακλαστικών, ποσοτικές αισθητηριακές δοκιμές, μελέτες αγωγιμότητας νεύρων και αρτηριακή πίεση ορθοστασίας, με βαθμολογία που κυμαίνεται από 0 έως 304 βαθμούς, όπου μια αύξηση της βαθμολογίας καθορίζει επιδείνωση της βλάβης. Στους 18 μήνες, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντικό όφελος του mNIS+7 με το Πατισιράνη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 2). Παρατηρήθηκαν επίσης οφέλη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο σε όλα τα στοιχεία του mNIS+7. Παρατηρήθηκαν επίσης αλλαγές στους 9 μήνες, κατά την πρώτη αξιολόγηση στη μελέτη μετά την αρχική, όπου η θεραπεία με Πατισιράνη οδήγησε σε διαφορά της θεραπείας κατά 16,0 βαθμούς, με μέση αλλαγή από την αρχική τιμή ίση με -2,0 βαθμούς, συγκριτικά με αύξηση 14,0 βαθμών με το εικονικό φάρμακο. Σε μια ανάλυση ουδού του mNIS+7 (αλλαγή από την αρχική τιμή < 0 βαθμούς), ποσοστό 56,1% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με Πατισιράνη έναντι ποσοτού 3,9% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο παρουσίασε βελτίωση του mNIS+7 (p <0,001). Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Πατισιράνη εμφάνισαν στατιστικά σημαντικά οφέλη σε όλα τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (όλα τα p <0,001) (Πίνακας 2). Το βασικό δευτερεύον σημείο ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή στους 18 μήνες στη συνολική βαθμολογία του ερωτηματολογίου Norfolk Ποιότητα ζωής-Διαβητική νευροπάθεια (QoL-DN). Το ερωτηματολόγιο Norfolk QoL-DN (αναφερόμενο από τον ασθενή) περιλαμβάνει τομείς που σχετίζονται με νευρική λειτουργία μικρών ινών, μεγάλων ινών και αυτόνομη νευρική λειτουργία καθώς και δραστηριότητες της καθημερινής ζωής, όπου η συνολική βαθμολογία κυμαίνεται από -4 ως 136, όπου η αύξηση της βαθμολογίας καταδεικνύει επιδείνωση της ποιότητας ζωής. Στους 18 μήνες, παρατηρήθηκε όφελος με το Πατισιράνη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο σε όλους τους τομείς του Norfolk QoL-DN και ποσοστό 51,4% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με Πατισιράνη εμφάνισαν βελτίωση στην ποιότητα ζωής τους (Norfolk QoL-DN μεταβολή από τη αρχική τιμή κατά < 0 βαθμούς) σε σύγκριση με το 10,4% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η βελτίωση παρατηρήθηκε στους 9 μήνες, κατά την πρώτη αξιολόγηση της μελέτης μετά την αρχική.
Πίνακας 2: Αποτελέσματα κλινικής αποτελεσματικότητας από τη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη
| Καταληκτικό σημείοα | Βάση αναφοράς, Μέση τιμή (SD) | Μεταβολή από τη βάση αναφοράς στους 18 μήνες, μέση LS (SEM) | (Πατισιράνη - Εικονικό φάρμακο) διαφορά θεραπείας, μέση LS (95% ΔΕ) | τιμή p |
|---|---|---|---|---|
| Πατισιράνη N=148 | Εικονικό φάρμακο N=77 | Πατισιράνη | Εικονικό φάρμακο | |
| mNIS+7β | 80,9 (41,5) | 74,6 (37,0) | −6,0 (1,7) | 28,0 (2,6) |
| −34,0 (−39,9, −28,1) | p < 0,001 | |||
| Norfolk QoL-DNβ | 59,6 (28,2) | 55,5 (24,3) | −6,7 (1,8) | 14,4 (2,7) |
| −21,1 (−27,2, −15,0) | p < 0,001 | |||
| NIS-Wβ | 32,7 (25,2) | 29,0 (23,0) | 0,05 (1,3) | 17,9 (2,0) |
| −17,9 (−22,3, −13,4) | p < 0,001 | |||
| R-ODSγ | 29,7 (11,5) | 29,8 (10,8) | 0,0 (0,6) | −8,9 (0,9) |
| 9,0 (7,0, 10,9) | p < 0,001 | |||
| Εξέταση βαδίσματος 10 μέτρων (m/sec)γ | 0,80 (0,40) | 0,79 (0,32) | 0,08 (0,02) | -0,24 (0,04) |
| 0,31 (0,23, 0,39) | p < 0,001 | |||
| mBMIδ | 970 (210) | 990 (214) | −3,7 (9,6) | -119 (14,5) |
| 116 (82, 149) | p < 0,001 | |||
| COMPASS 31β | 30,6 (17,6) | 30,3 (16,4) | −5,3 (1,3) | 2,2 (1,9) |
| −7,5 (−11,9, −3,2) | p < 0,001 |
SD, τυπική απόκλιση· Μέση LS, μέσος όρος ελαχίστων τετραγώνων· SEM, τυπικό σφάλμα του μέσου· CI, διάστημα εμπιστοσύνης· NIS-W, NIS-weakness (κινητική δύναμη)· R-ODS, Rasch-Built Overall Disability (αναφερόμενη από τους ασθενείς ικανότητα διενέργειας δραστηριοτήτων καθημερινής ζωής)· δοκιμή βάδισης 10 μέτρων (ταχύτητα βάδισης)· mBMI, τροποποιημένος δείκτης μάζας σώματος (θρεπτική κατάσταση)· COMPASS 31, Composite Autonomic Symptom Score 31 (αναφερόμενη από τους ασθενείς βαθμολογία συμπτωμάτων) αΌλα τα καταληκτικά σημεία αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο του μοντέλου επαναλαμβανόμενων μετρήσεων μικτού αποτελέσματος (MMRM). βΈνας μικρότερος αριθμός υποδεικνύει μικρότερη βλάβη/λιγότερα συμπτώματα. γΈνας μεγαλύτερος αριθμός υποδεικνύει χαμηλότερη αναπηρία/λιγότερη εξασθένηση. δmBMI: δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ· kg/m2) πολλαπλασιασμένο με την αλβουμίνη ορού (g/L)· ένας μεγαλύτερος αριθμός καθορίζει καλύτερη θρεπτική κατάσταση. Η θρεπτική κατάσταση ήταν υπέρ του Πατισιράνη ήδη από τους 3 πρώτους μήνες.
Οι ασθενείς που λάμβαναν Πατισιράνη παρουσίασαν παρόμοια οφέλη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο σε mNIS+7 και βαθμολογία Norfolk QoL-DN σε όλες τις υποομάδες, όπως ηλικία, φύλο, φυλή, περιοχή, βαθμολογία NIS, κατάσταση μετάλλαξης V30M, προηγούμενη χρήση tafamidis meglumine ή diflunisal, στάδιο νόσου και ασθενείς με προκαθορισμένη συμμετοχή καρδιακής νόσου. Οι ασθενείς εμφάνισαν όφελος σε όλες τις μεταλλάξεις της TTR και στο πλήρες εύρος της σοβαρότητας της νόμου που μελετήθηκε. Σε ασθενείς με προκαθορισμένη καρδιακή συμμετοχή, τα κεντρικά αξιολογημένα υπερηχοκαρδιογραφήματα έδειξαν μειώσεις στο πάχος τοιχώματος αριστερής κοιλίας (μέση διαφορά LS: -0,9 mm [95% ΔΕ -1,7, -0,2]) και στη διαμήκη παραμόρφωση (μέση διαφορά LS: -1,37% [95% ΔΕ -2,48, -0,27]) με θεραπεία με Πατισιράνη σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Το Ν-τερματικό νατριουρητικό πεπτίδιο τύπου pro-B (NT-proBNP) ήταν 727 ng/L και 711 ng/L στη βάση αναφοράς της θεραπείας (γεωμετρικός μέσος όρος) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Πατισιράνη και εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Στους 18 μήνες, ο προσαρμοσμένος γεωμετρικός μέσος όρος του λόγου σε σχέση με την αρχική τιμή ήταν 0,89 με το Πατισιράνη και 1,97 με το εικονικό φάρμακο (λόγος, 0,45, p < 0,001), που αντιπροσωπεύει διαφορά 55% υπέρ του Πατισιράνη.
Παγκόσμια, ανοικτού σχεδιασμού μελέτη επέκτασης
Από τους 218 ασθενείς που ολοκλήρωσαν μία από τις δύο μητρικές μελέτες με το patisiran [ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 18 μηνών (Μελέτη 004) ή ανοικτού σχεδιασμού μελέτη διάρκειας 2 ετών (Μελέτη 003)], 211 ασθενείς (25 προηγουμένως υπό patisiran στη Μελέτη 003, 49 προηγουμένως υπό εικονικό φάρμακο και 137 προηγουμένως υπό patisiran στη Μελέτη 004) εγγράφηκαν σε μια παγκόσμια, ανοικτού σχεδιασμού μελέτη επέκτασης (Μελέτη 006). Όλοι οι ασθενείς στη Μελέτη 006 έλαβαν patisiran 300 μικρογραμμάρια ανά Kg μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης μία φορά κάθε 3 εβδομάδες. Κατά την έναρξη της Μελέτης 006, για τις ομάδες προηγουμένως υπό patisiran και εικονικό φάρμακο (Μελέτη 004), 42,3% και 28,6% είχαν νόσο σταδίου 1, 51,8% και 55,1% είχαν νόσο σταδίου 2 και 5,8% και 16,3% είχαν νόσο σταδίου 3, αντίστοιχα. Μετά την έναρξη του patisiran στη Μελέτη 006, παρατηρήθηκε κλινικό όφελος στους ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως εικονικό φάρμακο, όπως αποδείχθηκε από σταθερές μετρήσεις των εκδηλώσεων της νόσου. Παρότι αυτοί οι ασθενείς πέτυχαν σταθεροποίηση της νόμου τους, οι μετρήσεις των εκδηλώσεων της νόμου παρέμειναν χειρότερες σε σύγκριση με την ομάδα προηγουμένως υπό patisiran, υποστηρίζοντας την πρώιμη έναρξη της θεραπείας με patisiran μετά την έναρξη των συμπτωμάτων. Η συνεχής θεραπεία με patisiran έως το Έτος 3, σε ένα εύρος σταδίων της νόμου, είχε ως αποτέλεσμα συνεχές όφελος.
Λήπτες ηπατικού μοσχεύματος
Σε μια ανοικτού σχεδιασμού μελέτη, 23 ασθενείς με αμυλοείδωση hATTR και εξέλιξη σε πολυνευροπάθεια μετά τη λήψη ηπατικού μοσχεύματος έλαβαν θεραπεία με patisiran σε δόση 300 μικρογραμμαρίων ανά χιλιόγραμμο μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης μία φορά κάθε 3 εβδομάδες. Ο διάμεσος χρόνος από τη μεταμόσχευση έως την πρώτη δόση του patisiran ήταν 9,4 έτη και η διάμεση διάρκεια της θεραπείας με patisiran ήταν 13,1 μήνες. Όλοι οι ασθενείς λάμβαναν ταυτόχρονα ανοσοκατασταλτικά. Η μελέτη έδειξε στατιστικά σημαντική διάμεση μείωση των επιπέδων της TTR στον ορό από την αρχική τιμή ίση με 91% (p < 0,001). Οι ασθενείς εμφάνισαν επίσης σταθερά ή βελτιωμένα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας τον Μήνα 12 σε σύγκριση με την έναρξη. Αυτό ήταν συμβατό με τα ευρήματα στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη του patisiran.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Πατισιράνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην αμυλοείδωση hATTR (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του Πατισιράνη χαρακτηρίστηκαν με μέτρηση των συγκεντρώσεων του patisiran στο πλάσμα και των λιπιδικών συστατικών DLin-MC3-DMA και PEG2000-C-DMG.
Απορρόφηση
Περισσότερο από το 95% του patisiran στην κυκλοφορία σχετίζεται με λιπιδικά νανοσωματίδια. Στο δοσολογικό σχήμα των 300 μικρογραμμάριων ανά χιλιόγραμμο κάθε 3 εβδομάδες, η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται με 24 εβδομάδες θεραπείας. Η εκτιμώμενη μέση ± SD σταθερή μέγιστη συγκέντρωση (Cmax), η ελάχιστη συγκέντρωση (Ctrough) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) του patisiran ήταν 7,15 ± 2,14 μg/ml, 0,021 ± 0,044 μg/ml και 184 ± 159 μg·h/ml, αντίστοιχα. Η συσσώρευση της AUC ήταν 3,2 φορές μεγαλύτερη σε σταθερή κατάσταση σε σύγκριση με την πρώτη δόση. Η εκτιμώμενη μέση ± SD μέγιστη συγκέντρωση (Cmax), ελάχιστη συγκέντρωση (Ctrough) και AUC του DLin-MC3-DMA σε σταθερή κατάσταση ήταν 40,2 ± 11,5 µg/ml, 1,75 ± 0,698 µg/ml και 1403 ± 105 µg·h/ml, αντίστοιχα. Η συσσώρευση της AUCήταν 1,76 φορές μεγαλύτερη σε σταθερή κατάσταση σε σύγκριση με την πρώτη δόση. Η εκτιμώμενη μέση ± SD μέγιστη συγκέντρωση (Cmax), ελάχιστη συγκέντρωση (Ctrough) και AUC του PEG2000-C-DMG σε σταθερή κατάσταση ήταν 4,22 ± 1,22 µg/ml, 0,0236 ± 0,0093 µg/ml και 145 ± 64,7 µg·h/ml, αντίστοιχα. Δεν παρουσιάστηκε συσσώρευση της AUC σε σταθερή κατάσταση σε σύγκριση με την πρώτη δόση.
Κατανομή
Η δέσμευση του Πατισιράνη σε πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλή, με δέσμευση ≤ 2,1% που παρατηρείται in vitro με αλβουμίνη ανθρώπινου ορού και ανθρώπινη γλυκοπρωτεΐνη α1-οξέος. Στο δοσολογικό σχήμα των 300 μικρογραμμάριων ανά χιλιόγραμμο κάθε 3 εβδομάδες, ο μέσος ± SD όγκος σταθερής κατάστασης κατανομής (Vss) του patisiran, του DLin-MC3-DMA και του PEG2000-C-DMG ήταν 0,26 ± 0,20 l/kg, 0,47 ± 0,24 l/kg και 0,13 ± 0,05 l/kg, αντίστοιχα.
Βιομετασχηματισμός
Το patisiran μεταβολίζεται από νουκλεάσες σε νουκλεοτίδια διαφόρων μηκών. Το DLin-MC3-DMA μεταβολίζεται κυρίως σε 4-διμεθυλο-αμινοβουτυρικό οξύ (DMBA) με υδρόλυση. Υπάρχει ελάχιστος έως καθόλου μεταβολισμός του PEG2000-C-DMG.
Αποβολή
Στο δοσολογικό σχήμα των 300 μικρογραμμάριων ανά χιλιόγραμμο ανά 3 εβδομάδες, η μέση ± SD αποβολή από το πλάσμα στη σταθερή κατάσταση (CLss) του patisiran ήταν 3,0 ± 2,5 ml/h/kg. Ο μέσος ± SD τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής (t1/2β) του patisiran ήταν 3,2 ± 1,8 ημέρες. Λιγότερο από 1% του patisiran στη χορηγούμενη δόση ανακτήθηκε ανέπαφο στα ούρα. Η εκτιμώμενη μέση ± SD αποβολής από το πλάσμα στη σταθερή κατάσταση (CLss) του DLin-MC3-DMA σε σταθερή κατάσταση ήταν 2,1 ± 0,8 ml/h/kg. Περίπου το 5,5% του DLin-MC3-DMA ανακτήθηκε μετά από 96 ώρες, με τη μορφή του μεταβολίτη του (DMBA), στα ούρα. Η εκτιμώμενη μέση ± SD αποβολής από το πλάσμα στη σταθερή κατάσταση (CLss) του PEG2000-C-DMG σε σταθερή κατάσταση ήταν 2,1 ± 0,6 ml/h/kg. Στους αρουραίους και στους πιθήκους, το PEG2000-C-DMG αποβάλλεται αμετάβλητο στη χολή. Η απέκκριση του PEG2000-C-DMG στους ανθρώπους δεν μετρήθηκε.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η έκθεση στο patisiran και τα λιπιδικά συστατικά (DLin-MC3-DMA και PEG2000-C-DMG) αυξήθηκε αναλογικά με αύξηση της δόσης στο εύρος που αξιολογήθηκε σε κλινικές μελέτες (10 έως 500 μικρογραμμάρια ανά κιλό). Το patisiran και τα λιπιδικά συστατικά παρουσιάζουν γραμμική και ανεξάρτητη από το χρόνο φαρμακοκινητική με χρόνιες δόσεις στο δοσολογικό σχήμα 300 μικρογραμμάριων ανά χιλιόγραμμο κάθε 3 εβδομάδες.
Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις
Η αυξανόμενη δόση patisiran είχε ως αποτέλεσμα μεγαλύτερη μείωση της TTR, με τις μέγιστες μειώσεις να σταθεροποιούνται σε εκθέσεις στο patisiran που λήφθηκαν με 300 μικρογραμμάρια ανά χιλιόγραμμο ανά δόση κάθε 3 εβδομάδες.
Αλληλεπιδράσεις
Τα συστατικά του Πατισιράνη δεν είναι αναστολείς ή επαγωγείς των ενζύμων ή μεταφορέων του κυτοχρώματος P450, εκτός από το CYP2B6 (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Το patisiran δεν είναι υπόστρωμα των ενζύμων του κυτοχρώματος P450.
Ειδικοί πληθυσμοί
Φύλο και φυλή Οι κλινικές μελέτες δεν κατέδειξαν σημαντικές διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους σταθερής κατάστασης ή τη μείωση της TTR ανάλογα με το φύλο ή τη φυλή (μη Καυκάσιοι έναντι Καυκασίων).
Βάρος Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς που ζυγίζουν ≥ 110 kg.
Ηλικιωμένοι ασθενείς Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, 62 (41,9%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Πατισιράνη ήταν ≥ 65 ετών και 9 (6,1%) ασθενείς ήταν ≥ 75 ετών. Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους σταθερής κατάστασης ή στη μείωση της TTR μεταξύ ασθενών < 65 ετών και ≥ 65 ετών.
Ηπατική ανεπάρκεια Οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αναλύσεις του πληθυσμού δεν έδειξαν επίδραση στην ήπια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ≤ 1 x ULN και AST> 1 x ULN ή χολερυθρίνη> 1,0 έως 1,5 x ULN και AST) στην έκθεση σε patisiran ή στη μείωση της TTR σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Το Πατισιράνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.
Μεταμόσχευση ήπατος Σε μια κλινική μελέτη σε ασθενείς με αμυλοείδωση hATTR που είχαν υποβληθεί σε προγενέστερη μεταμόσχευση ήπατος, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι σταθερής κατάστασης και η μείωση της TTR ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς χωρίς μεταμόσχευση ήπατος.
Νεφρική ανεπάρκεια Οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αναλύσεις του πληθυσμού δεν έδειξαν επίδραση ήπιας ή μέτριας νεφρικής δυσλειτουργίας (eGFR ≥ 30 έως < 90 ml/min/1,73 m2) στην έκθεση σε patisiran ή στη μείωση της TTR σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Το Πατισιράνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια ή με νεφρική νόσο τελικού σταδίου.
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη
-
Βιταμίνη Α ορού
· Πριν την έναρξη της θεραπείας
Επίπεδα χαμηλότερα από το κατώτερο όριο του φυσιολογικού
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Βιταμίνη Α ορού | scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά | Πριν την προσπάθεια σύλληψης | Πρόθεση εγκυμοσύνης |
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Οφθαλμολογική αξιολόγηση | visibilityΟφθαλμολογικός έλεγχος | — | Οφθαλμικά συμπτώματα που υποδεικνύουν ανεπάρκεια βιταμίνης Α |