PENTAERITHRITYL TETRANITRATE
Πενταερυθριτίλη τετρανιτρική
**Φαρμακοδυναμική** Οργανικό νιτρικό άλας που προκαλεί συστηματική αγγειοδιαστολή, μειώνοντας την καρδιακή προφόρτιση. Το νιτρικό άλας εισέρχεται στον αγγειακό λείο μυ και μετατρέπεται σε μονοξείδιο του αζώτου (NO), το οποίο δρα ως κυτταρικός αγγελιοφόρος, οδηγώντας στην …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Οργανικό νιτρικό άλας που προκαλεί συστηματική αγγειοδιαστολή, μειώνοντας την καρδιακή προφόρτιση. Το νιτρικό άλας εισέρχεται στον αγγειακό λείο μυ και μετατρέπεται σε μονοξείδιο του αζώτου (NO), το οποίο δρα ως κυτταρικός αγγελιοφόρος, οδηγώντας στην ενεργοποίηση της κυκλικής GMP και, κατά συνέπεια, στην αγγειοδιαστολή. Η ομάδα των νιτροαγγειοδιασταλτικών φαρμάκων χαλαρώνει τους περισσότερους λείους μύες στο σώμα, συμπεριλαμβανομένων εκείνων στα τοιχώματα των αρτηριών και των φλεβών, και διαστέλλει επιλεκτικά τα μεγάλα στεφανιαία αγγεία. Χαμηλότερες δόσεις νιτρικών αλάτων αυξάνουν τη στεφανιαία ροή αίματος χωρίς να επηρεάζουν σημαντικά την αρτηριακή πίεση. Υψηλότερες δόσεις, ειδικά εάν επαναλαμβάνονται συχνά, μειώνουν τη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση, καθώς και την καρδιακή παροχή, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε πονοκέφαλο, αδυναμία, ζάλη και ενεργοποίηση αντισταθμιστικών συμπαθητικών αντανακλαστικών, συμπεριλαμβανομένης της ταχυκαρδίας και της περιφερικής αρτηριακής αγγειοσύσπασης. Οι λείοι μύες των βρόγχων, της χοληφόρου οδού, της γαστρεντερικής οδού, των ουρητήρων και της μήτρας μπορούν επίσης να χαλαρώσουν από τα νιτροαγγειοδιασταλτικά. Το PETN φαίνεται να είναι μοναδικό μεταξύ των μακράς δράσης νιτροαγγειοδιασταλτικών, καθώς οι ασθενείς δεν αναπτύσσουν ανοχή στη θεραπεία, οδηγώντας σε διατηρούμενη αγγειοδιαστολή σε ανθρώπους με συνεχή θεραπεία PETN. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι αυτό το φάρμακο δεν προκαλεί επαγωγή οξειδωτικού στρες και σχετιζόμενες παρενέργειες, όπως ενδοθηλιακή δυσλειτουργία ή ανοχή στα νιτρικά άλατα. Ορισμένες από αυτές τις επιδράσεις σχετίζονται με την ειδική φαρμακοκινητική του PETN, αλλά μετά από χρόνια χορήγηση, το PETN επάγει επίσης αντιοξειδωτικές οδούς σε γονιδιακό επίπεδο, οδηγώντας σε αυξημένη έκφραση της ημ-οξυγενάσης-1 (HO-1) και της φερριτίνης, αμφότερες με ισχυρές προστατευτικές ιδιότητες. Υπάρχουν καλά πειραματικά στοιχεία ότι τουλάχιστον μέρος του ευεργετικού προφίλ της μακροχρόνιας θεραπείας με αυτό το φάρμακο βασίζεται στην ενεργοποίηση του συστήματος ημ-οξυγενάσης-1/φερριτίνης.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Το πενταερυθριτόλης τετρα-νιτρικό άλας είναι ο λιπόφιλος πολυολικός εστέρας του νιτρικού οξέος που ανήκει στην οικογένεια των νιτρο-αγγειοδιασταλτικών. Το πενταερυθριτόλης τετρα-νιτρικό άλας απελευθερώνει ελεύθερο μονοξείδιο του αζώτου (NO) μετά από αντίδραση απο-νιτρίωσης, η οποία ενεργοποιεί τη σηματοδοτική οδό που εξαρτάται από το NO και περιλαμβάνει τη διαλυτή γουανυλική κυκλάση (sGC). Το μονοξείδιο του αζώτου δεσμεύεται αναστρέψιμα στο δισθενές-σιδηρούχο κέντρο της sGC, προκαλώντας αλλαγή διαμόρφωσης και ενεργοποιώντας το ένζυμο. Αυτή η ενεργοποίηση του ενζύμου οδηγεί σε αυξημένες ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις _κυκλικής γουανοσίνης μονοφωσφορικής _(cGMP) εντός του αγγειακού λείου μυός, με αποτέλεσμα αγγειοδιαστολή που μεσολαβείται από κινάσες εξαρτώμενες από το cGMP.
Επιπλέον, αυτός ο παράγοντας προκαλεί δόση-εξαρτώμενη διάταση των αρτηριακών και φλεβικών δικτύων.
Τα νιτρικά άλατα μειώνουν τις απαιτήσεις οξυγόνου του μυοκαρδίου μέσω των επιδράσεών τους στην καρδιαγγειακή κυκλοφορία. Οι συστηματικές τους δράσεις περιλαμβάνουν (1) μείωση του φλεβικού τόνου, που οδηγεί σε συγκέντρωση αίματος στις περιφερικές φλέβες, μείωση της φλεβικής επιστροφής, και μειωμένο όγκο της αριστερής κοιλίας και τάση του μυοκαρδίου (προφόρτιση)· και (2) μείωση της περιφερικής αγγειακής αντίστασης, που μειώνει την αρτηριακή πίεση και την αντίσταση εκροής της αριστερής κοιλίας (μεταφόρτιση). /Νιτρικά άλατα/
Αντιαγγώδες ή αντι-φορτίου καρδιακός παράγοντας: Ο μηχανισμός δράσης δεν είναι ειδικά γνωστός, αλλά θεωρείται ότι προκαλεί μείωση της ζήτησης οξυγόνου του μυοκαρδίου. Αυτό αποδίδεται σε μείωση της προφόρτισης και μεταφόρτισης της αριστερής κοιλίας λόγω φλεβικής (κυρίως) και αρτηριακής διαστολής με πιο αποτελεσματική ανακατανομή της ροής αίματος εντός του μυοκαρδίου. Αντιυπερτασικό: Περιφερική αγγειοδιαστολή. /Νιτρικά άλατα (συστηματικά)/
Οι βασικοί μηχανισμοί που είναι υπεύθυνοι για την αγγειοδιασταλτική και αντι-ισχαιμική δράση των οργανικών νιτρικών αλάτων περιλαμβάνουν τη βιοενεργοποίηση και την απελευθέρωση μονοξειδίου του αζώτου (NO) από αυτές τις ενώσεις, οι οποίες επομένως ονομάζονται δότες NO. Το οργανικό νιτρικό άλας πενταερυθριτόλης τετρα-νιτρικό άλας (PETN) είναι γνωστό ότι διαθέτει αντιοξειδωτικές ιδιότητες, οι οποίες θεωρείται ότι είναι η υποκείμενη αιτία του ειδικού φαρμακολογικού του προφίλ. Σε αντίθεση με άλλα μακράς δράσης νιτρικά άλατα, το PETN προκαλεί αγγειοδιαστολή χωρίς ανάπτυξη ανοχής σε ανθρώπους και έχει αναφερθεί ότι προλαμβάνει την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, καθώς και την αθηρογένεση σε κουνέλια που τρέφονται με χοληστερόλη. … Ο ενεργός μεταβολίτης του PETN, PETriN, διεγείρει την πρωτεϊνική έκφραση της αντιοξειδωτικής πρωτεΐνης ημ-οξυγενάσης-1 (HO-1). Επιπλέον, το PETriN ενίσχυσε την ενζυμική δραστηριότητα της HO-1, όπως μετρήθηκε από τη δημιουργία μεταβολιτών της HO-1 (βιλιρρουβίνη και μονοξείδιο του άνθρακα) σε εκχυλίσματα από ενδοθηλιακά κύτταρα. Η επαγωγή της HO-1 οδήγησε στη συνέχεια σε σημαντική αύξηση της πρωτεϊνικής έκφρασης μιας δεύτερης αντιοξειδωτικής πρωτεΐνης, της φερριτίνης, μέσω της εξαρτώμενης από την HO-1 απελευθέρωσης ελεύθερου σιδήρου από ενδογενείς πηγές αίμης. Η προεπεξεργασία ενδοθηλιακών κυττάρων με PETriN ακολουθήθηκε από αυξημένη κυτταρική αντοχή στον οξειδωτικό τραυματισμό που προκαλείται από το υπεροξείδιο του υδρογόνου. Η ενδοθηλιακή προστασία από το PETriN μιμήθηκε από εξωγενή βιλιρρουβίνη, η οποία οδήγησε σε σχεδόν πλήρη αντιστροφή της τοξικότητας που προκαλείται από το υπεροξείδιο του υδρογόνου. Η αυξημένη έκφραση HO-1 και φερριτίνης, καθώς και η ενδοθηλιακή προστασία, συνέβησαν σε μικρομοριακές συγκεντρώσεις PETriN, οι οποίες είναι εντός του εύρους των επιπέδων στο πλάσμα ή τους ιστούς που μπορούν να αναμένονται κατά τη διάρκεια της από του στόματος θεραπείας. Η ικανότητα προστασίας του ενδοθηλίου in vitro μπορεί να μεταφραστεί και να εξηγήσει τις προηγουμένως παρατηρηθείσες αντι-αθηρογενετικές δράσεις του PETN in vivo. … Επιπλέον, σε προηγούμενες έρευνες που αποσκοπούσαν στην αξιολόγηση του αντι-αθηρογενετικού δυναμικού των νιτρικών αλάτων, το PETN, αλλά όχι τα ισοσορβιδικά νιτρικά άλατα, απέτρεψε τον σχηματισμό πλάκας και την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία σε ζωικά μοντέλα αθηροσκλήρωσης. Έτσι, η ικανότητα ενεργοποίησης της επαγωγής HO-1 και των σχετιζόμενων αντιοξειδωτικών οδών διακρίνει προφανώς το PETN από άλλα μακράς δράσης νιτρικά άλατα και μπορεί να εξηγήσει τα διαφορετικά τους πρότυπα δράσης in vivo.
Τα νιτρικά άλατα διαφέρουν στην ικανότητά τους να προκαλούν την ανάπτυξη ανοχής. Κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με νιτρικά άλατα, εκτός του πενταερυθριτόλης τετρα-νιτρικού άλατος (PETN), μπορεί κανείς να παρατηρήσει την ανάπτυξη ειδών οξυγόνου (ROS) μέσα στο μυϊκό κύτταρο του τοιχώματος ενός αγγείου, και αυτά δεσμεύονται με το μονοξείδιο του αζώτου (NO). Αυτό οδηγεί σε μειωμένη δραστηριότητα του NO, επομένως, ανοχή στα νιτρικά άλατα. Το PETN δεν έχει τάση να σχηματίζει ROS, και επομένως κατά τη μακροχρόνια θεραπεία με PETN, πιθανότατα δεν υπάρχει ανοχή ή διασταυρούμενη ανοχή, όπως κατά τη θεραπεία με άλλα νιτρικά άλατα.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Κυρίως μέσω των ούρων.
Ο σταθερός όγκος κατανομής ήταν 4,2 ± 1,1 L/kg (n = 6) σε αρουραίους που έλαβαν αυτό το φάρμακο ενδοαρτηριακά.
Σε φαρμακοκινητική μελέτη σε αρουραίους μετά από ενδοαρτηριακή χορήγηση αυτού του φαρμάκου, η κάθαρση μετρήθηκε σε 0,61 ± 0,16 L/min/kg.
Κατά τις πρώτες 4 ώρες μετά από χορήγηση … /πενταερυθριτόλης τετρα-νιτρικού άλατος/ … σε ανθρώπους … υπήρχαν σημαντικά επίπεδα στο αίμα της πενταερυθριτόλης δι-νιτρικού άλατος.
Το PETN απορροφάται αργά από το γαστρεντερικό σωλήνα και τους πνεύμονες, αλλά όχι σημαντικά μέσω του δέρματος.
Η συστηματική απορρόφηση της μεπροβαμάτης, της διφαινυδραμίνης και της πενταερυθριτόλης τετρα-νιτρικού άλατος (PETN) έχει αποδειχθεί μετά από από του στόματος χορήγηση ενός σκευάσματος που περιέχει και τις τρεις φαρμακευτικές ουσίες σε εθελοντές.
Μια μελέτη που έγινε σε σκύλους εξέτασε επίσης τη φαρμακοκινητική του κύριου νιτρωμένου μεταβολίτη του PETN όταν η μητρική ουσία χορηγείται με και χωρίς μεπροβαμάτη και διφαινυδραμίνη. Η πενταερυθριτόλη μονο-νιτρικό άλας παρουσιάζει εξάπλεια αύξηση τόσο στις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα όσο και στην περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου 0-12 ωρών, όταν το PETN χορηγείται ταυτόχρονα με συνδυασμό μεπροβαμάτης, διφαινυδραμίνης και νικοτινικού οξέος. Καμία τέτοια αύξηση δεν είναι εμφανής όταν είτε η μεπροβαμάτη είτε η διφαινυδραμίνη αποκλείονται από τη δόση. Περαιτέρω αυξήσεις στα επίπεδα πλάσματος της πενταερυθριτόλης μονο-νιτρικού άλατος και στην AUC 0-12 ωρών παρατηρούνται όταν όλα τα φάρμακα χορηγούνται ως επικαλυμμένο δισκίο (VisanoCor).
Μετά από από του στόματος χορήγηση (14)ανθρακικά σημασμένου πενταερυθριτόλης τετρα-νιτρικού άλατος σε μια μελέτη σε νηστικούς εθελοντές, απορροφήθηκε το 60% και το 50% μιας δόσης 20 mg και 40 mg, αντίστοιχα. Μετά από από του στόματος χορήγηση του φαρμάκου σε μορφή δισκίου, η έναρξη των αιμοδυναμικών επιδράσεων είναι περίπου 20-60 λεπτά και η διάρκεια δράσης είναι 4-5 ώρες.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για την πενταερυθριτόλης τετρα-νιτρικό άλας (10 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Εκτενώς μεταβολίζεται στο ήπαρ. Μεταβολίτες: πενταερυθριτόλης τρι-νιτρικό άλας, πενταερυθριτόλης δι-νιτρικό άλας, πενταερυθριτόλης μονο-νιτρικό άλας, & πενταερυθριτόλη (ανενεργή).
Ταχεία απο-εστεροποίηση της πενταερυθριτόλης τετρα-νιτρικού άλατος μετά από από του στόματος χορήγηση σε ανθρώπους οδήγησε σε μετρήσιμα επίπεδα στο πλάσμα της πενταερυθριτόλης, πενταερυθριτόλης μονο-νιτρικού άλατος, και μικρή ποσότητα του δι-νιτρικού άλατος, αλλά όχι αμετάβλητου φαρμάκου. Η κινητική της νεφρικής απέκκρισης της πενταερυθριτόλης τετρα-νιτρικού άλατος ήταν πρώτης τάξης και δόση-εξαρτώμενη. Ο λόγος μονο-νιτρικού άλατος προς πενταερυθριτόλη που απεκκρίθηκε στα ούρα ήταν 3:1 από δόση 40 mg και 1:1 από δόση 20 mg, υποδεικνύοντας περιορισμένη ικανότητα μετατροπής της πενταερυθριτόλης μονο-νιτρικού άλατος σε πενταερυθριτόλη.
Οι κύριοι μεταβολίτες βρέθηκαν να είναι η πενταερυθριτόλη και ο μονο-νιτρικός εστέρας· αμετάβλητο φάρμακο ανακτήθηκε μόνο από τα κόπρανα, υποδεικνύοντας ότι μια μερική υδρόλυση που μεσολαβείται από την εντερική χλωρίδα είναι απαραίτητη πριν από την απορρόφηση /σε άνθρωπο/.
Η πενταερυθριτόλης τετρα-νιτρικό άλας μεταβολίζεται κυρίως σε … πενταερυθριτόλης τρι-νιτρικό άλας (περτρινιτρόλη) … . Το τρι-νιτρικό άλας, το δι-νιτρικό άλας και το μονο-νιτρικό άλας μεταβολίτες μπορεί να υποβληθούν σε συζεύξη με γλυκουρονικό οξύ. Ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα της πενταερυθριτόλης τρι-νιτρικού άλατος, η οποία είναι θεραπευτικά ενεργή, είναι περίπου 10 λεπτά. Οι άλλοι μεταβολίτες είναι ανενεργοί.
Η πρόσληψη κάποιας ποσότητας νιτρικών και νιτρωδών αλάτων είναι φυσιολογικό μέρος του κύκλου του αζώτου σε ανθρώπους. Η in vivo μετατροπή των νιτρικών αλάτων σε νιτρώδη άλατα μπορεί να συμβεί στο γαστρεντερικό σωλήνα υπό τις κατάλληλες συνθήκες, ενισχύοντας σημαντικά την τοξική ισχύ των νιτρικών αλάτων. Η κύρια μεταβολική οδός για τα νιτρικά άλατα είναι η μετατροπή σε νιτρώδη άλατα, και στη συνέχεια σε αμμωνία. Τα νιτρώδη άλατα, τα νιτρικά άλατα και οι μεταβολίτες τους απεκκρίνονται στα ούρα. (L1137)
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής στο πλάσμα από άνδρες εθελοντές που έλαβαν από του στόματος δόση 100 mg του τετρα-νιτρικού άλατος αναφέρθηκε ότι ήταν 4-5 ώρες.
Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής στο πλάσμα από άνδρες εθελοντές που έλαβαν από του στόματος δόση 100 mg του τετρα-νιτρικού άλατος αναφέρθηκε ότι ήταν 4-5 ώρες για το δι-νιτρικό άλας και 10-11 ώρες για το μονο-νιτρικό άλας της πενταερυθριτόλης.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση
Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για να προκαλέσουν αγγειοδιαστολή.
Ημίσεια ζωή
Απέκκριση
Scientific Profile
MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση
Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για να προκαλέσουν αγγειοδιαστολή.