PIXANTRONE
Πιξαντρόνη
**Φαρμακοδυναμική** Η πικσαντρόνη έχει ευρύ φάσμα αντικαρκινικής δράσης, ιδιαίτερα στην αντιμετώπιση λευχαιμιών και λεμφωμάτων [3]. Η πικσαντρόνη δεν προκαλεί καρδιοτοξικότητα. Θεωρείται ότι αυτό οφείλεται στην μη αναστρεψιμότητα (redox inactivity) και στην απουσία σχηματισμού …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η πικσαντρόνη έχει ευρύ φάσμα αντικαρκινικής δράσης, ιδιαίτερα στην αντιμετώπιση λευχαιμιών και λεμφωμάτων [3]. Η πικσαντρόνη δεν προκαλεί καρδιοτοξικότητα. Θεωρείται ότι αυτό οφείλεται στην μη αναστρεψιμότητα (redox inactivity) και στην απουσία σχηματισμού δοξορουβικινολόλης στον ανθρώπινο μυοκάρδιο [3].
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η πικσαντρόνη είναι αζα-ανθρακεδιόνη που δρα ως διαμεσολαβητής του DNA (DNA intercalator). Ενσωματώνοντας στο DNA με μέτρια συγγένεια, διεγείρει την διάσπαση του DNA από την τοποϊσομεράση II. (Η πικσαντρόνη δρα ως δηλητήριο της τοποϊσομεράσης II σταθεροποιώντας τα σύμπλοκα πρωτεΐνης-DNA, τα οποία είναι συνήθως παροδικά, οδηγώντας σε θραύσεις διπλής έλικας του DNA). Ωστόσο, πιστεύεται ότι η πικσαντρόνη έχει επιπρόσθετους μηχανισμούς δράσης, καθώς η δραστικότητά της δεν συσχετίζεται με τον βαθμό των παρατηρούμενων θραύσεων διπλής έλικας του DNA. Έχει υποτεθεί ότι αυτός ο δεύτερος μηχανισμός μπορεί να είναι ο σχηματισμός συμπλοκών πικσαντρόνης-DNA (pixantrone-DNA adduct formation) [1]. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι ο σχηματισμός συμπλοκών πικσαντρόνης-DNA απαιτεί ενεργοποίηση της πικσαντρόνης από την φορμαλδεΰδη. Η φορμαλδεΰδη μπορεί να παραχθεί in vitro από το υπεροξείδιο του υδρογόνου και προέρχεται από διάφορες πηγές στα βιολογικά συστήματα. Υπάρχει σε χαμηλά επίπεδα ως αποτέλεσμα της φυσιολογικής μεταβολισμού και μπορεί να υπάρχει σε αυξημένα επίπεδα σε ορισμένες αιματολογικές κακοήθειες [1]. Ο σχηματισμός συμπλοκών πικσαντρόνης-DNA είναι επομένως εφικτός, και πιστεύεται ότι ο μακρύς χρόνος ημίσειας ζωής των συμπλοκών πικσαντρόνης-DNA έχει τη δυνατότητα να μεγιστοποιήσει τη βλάβη του DNA. Μπορεί να το κάνει αυτό ενισχύοντας τη διαταραχή της αντιγραφής και μεταγραφής του DNA, και δυνητικά προωθώντας την απόπτωση [1]. Ως εξήγηση για την έλλειψη καρδιοτοξικότητας της πικσαντρόνης, έχει διαπιστωθεί ότι η πικσαντρόνη είναι δομικά παρόμοια με τη μιτοξαντρόνη. Ωστόσο, αντί για δακτύλιο 5,8-διυδροξυφαινυλίου (που θεωρείται υπεύθυνος για την καρδιοτοξικότητα), έχει ένα άζωτο ετεροάτομο. Αυτό το άζωτο ετεροάτομο βοηθά στη δημιουργία επιπρόσθετων θέσεων δέσμευσης υδρογόνου και αυξάνει την αλληλεπίδραση της πικσαντρόνης με το DNA και την τοποϊσομεράση II [2]. Η έλλειψη υδροκινόνης στην πικσαντρόνη θεωρείται ότι την καθιστά ανθεκτική στην αναγωγή με ένα ηλεκτρόνιο. Αντίθετα, η δοξορουβικίνη - που περιέχει υδροκινόνη - υφίσταται κυκλοποίηση αναγωγής με ένα ηλεκτρόνιο και σχηματισμό ROS μέσω της NADH δεϋδρογενάσης [3]. Η πικσαντρόνη επίσης δεν δεσμεύει τον σίδηρο, και έτσι δεν παράγει ROS μέσω κυκλοφορίας αναγωγής-οξείδωσης μεταξύ καταστάσεων οξείδωσης του σιδήρου, όπως κάνουν άλλες ανθρακυκλίνες [2]. Η πρώτη γραμμή θεραπείας, η δοξορουβικίνη, είναι καρδιοτοξική, εν μέρει, λόγω της ικανότητάς της να ενεργοποιεί αναγωγικά το υπεροξειδικό ανιόν και το υπεροξείδιο του υδρογόνου, και να σχηματίζει έναν μεταβολίτη μακράς ημίσειας ζωής δευτεροτακούς αλκοόλης: τη δοξορουβικινολόλη [3]. Η κάθαρση της δοξορουβικίνης από τον καρδιακό ιστό είναι ατελής, και μπορεί να βρεθεί μήνες ή χρόνια μετά την τελευταία χορήγηση [3]. Σε καρδιακά εκτομές in vitro που είχαν υποστεί αγωγή με δοξορουβικίνη, η πικσαντρόνη σχημάτισε ένα N-απελκυλιωμένο προϊόν που ανέστειλε τον μεταβολισμό της υπολειπόμενης δοξορουβικίνης σε δοξορουβικινολόλη. Επιπλέον, σε μυοκαρδιακές εκτομές ανθρώπου in vitro (χωρίς προηγούμενη αγωγή με δοξορουβικίνη, και με προηγούμενη αγωγή με δοξορουβικίνη) η πικσαντρόνη έδειξε υψηλή καρδιακή πρόσληψη χωρίς σχηματισμό υπεροξειδίου ανιόντος ή υπεροξειδίου του υδρογόνου. Η έλλειψη καρδιοτοξικότητας της πικσαντρόνης αποδίδεται έτσι στην αναγωγική της αδράνεια και στην αναστολή του σχηματισμού δοξορουβικινολόλης [3].
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η ενδοφλέβια χορήγηση οδηγεί σε ταχεία κατανομή ακολουθούμενη από αργή απέκκριση [2]. Σε μυοκαρδιακές εκτομές in vitro, η πικσαντρόνη προσλαμβάνεται σε μεγαλύτερο βαθμό από τη μιτοξαντρόνη. Σε μυοκαρδιακές εκτομές χωρίς προηγούμενη αγωγή με δοξορουβικίνη, η πικσαντρόνη εμφανίζει υψηλότερη πρόσληψη από ό,τι σε εκτομές με δοξορουβικίνη. Η κάθαρση της δοξορουβικίνης προκαλεί επιδράσεις στις μεμβράνες που μπορεί να ευθύνονται για αυτή την παρατήρηση. Η κάθαρση της δοξορουβικίνης περιλαμβάνει ταχεία παθητική διάχυση μέσω της μιας πλευράς της μεμβράνης ακολουθούμενη από
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Δέσμευση Πρωτεϊνών
Οι ανθρακυκλίνες, οι οποίες μπορεί να είναι αποτελεσματικές θεραπείες δεύτερης γραμμής για το NHL, έχουν περιορισμένη χρήση στη θεραπεία λόγω της σωρευτικής καρδιοτοξικότητας που μπορεί να οδηγήσει σε μη αναστρέψιμη βλάβη του καρδιακού ιστού [2].
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η πικσαντρόνη δεν σχηματίζει μεταβολίτες δευτεροτακούς αλκοόλης [2]. Η πικσαντρόνη υδρολύεται εκτενώς σε CT-45886, η οποία πιστεύεται ότι αναστέλλει το σχηματισμό δοξολικής αλκοόλης εκτοπίζοντας τη δοξορουβικίνη από την ενεργό θέση των αναγωγασών. Σχηματίζονται επίσης οι CT-4889 και CT-45890 [3].
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο χρόνος ημίσειας ζωής κυμαίνεται από 14.7 έως 31.9 ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας
Ενώσεις που αναστέλλουν τη δραστηριότητα της DNA TOPOISOMERASE II. Σε αυτήν την κατηγορία περιλαμβάνονται διάφοροι ΑΝΤΙΚΑΡΚΙΝΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ που στοχεύουν την ευκαρυωτική μορφή της τοποϊσομεράσης II και ΑΝΤΙΒΑΚΤΗΡΙΑΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ που στοχεύουν την προκαρυωτική μορφή της τοποϊσομεράσης II.
Ημίσεια ζωή
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας
Ενώσεις που αναστέλλουν τη δραστηριότητα της DNA TOPOISOMERASE II. Σε αυτήν την κατηγορία περιλαμβάνονται διάφοροι ΑΝΤΙΚΑΡΚΙΝΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ που στοχεύουν την ευκαρυωτική μορφή της τοποϊσομεράσης II και ΑΝΤΙΒΑΚΤΗΡΙΑΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ που στοχεύουν την προκαρυωτική μορφή της τοποϊσομεράσης II.