REMDESIVIR
Ρεμδεσιβίρη
**Φαρμακοδυναμική** Η ρεμδεσιβίρη είναι ένα αναλόγιο νουκλεοσιδίου που χρησιμοποιείται για την αναστολή της δράσης της RNA πολυμεράσης. Η διάρκεια δράσης είναι μέτρια, καθώς χορηγείται μία φορά την ημέρα. Λόγω της πολύ υψηλότερης εκλεκτικότητας των θηλαστικών DNA και RNA …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η ρεμδεσιβίρη είναι ένα αναλόγιο νουκλεοσιδίου που χρησιμοποιείται για την αναστολή της δράσης της RNA πολυμεράσης. Η διάρκεια δράσης είναι μέτρια, καθώς χορηγείται μία φορά την ημέρα. Λόγω της πολύ υψηλότερης εκλεκτικότητας των θηλαστικών DNA και RNA πολυμερασών, συμπεριλαμβανομένης της ανθρώπινης μιτοχονδριακής RNA πολυμεράσης, για την ΑΤΡ έναντι της ρεμδεσιβίρης τριφωσφορικής, η ρεμδεσιβίρη δεν είναι σημαντικός αναστολέας αυτών των ενζύμων, γεγονός που συμβάλλει στο συνολικό προφίλ ανεκτικότητας και ασφάλειάς της. Παρά ταύτα, η ρεμδεσιβίρη ενέχει κινδύνους για αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας και άλλων αντιδράσεων σχετιζόμενων με την έγχυση, αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών και πιθανή μειωμένη αποτελεσματικότητα όταν συνδυάζεται με [υδροξυχλωροκίνη] ή [χλωροκίνη].
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η COVID-19 προκαλείται από τον θετικό-αίσθησης ιό RNA, σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κορωνοϊό 2 (SARS-CoV-2). Η αντιγραφή του ιικού γονιδιώματος είναι ένα βασικό βήμα στον λοιμώδη κύκλο των ιών RNA, συμπεριλαμβανομένων εκείνων των οικογενειών Filoviridae, Paramyxoviridae, Pneumoviridae και Coronaviridae, και πραγματοποιείται από τις ιικές RNA-εξαρτώμενες RNA πολυμεράσες (RdRp) ή τα σύμπλοκα ενζύμων τους. Τόσο για τον SARS-CoV όσο και για τον SARS-CoV-2, η RdRp αποτελείται από τις υπομονάδες nsp7, nsp8 και nsp12 υπό φυσιολογικές συνθήκες, αν και λειτουργικά σύμπλοκα RdRp μπορούν να ανασυνδυαστούν in vitro που περιλαμβάνουν μόνο τις υπομονάδες nsp8 και nsp12, παρόμοια με τον κορωνοϊό του αναπνευστικού συνδρόμου της Μέσης Ανατολής (MERS-CoV). Η ρεμδεσιβίρη είναι ένα προφάρμακο φωσφοραμιδίτη ενός αναλόγου νουκλεοτιδίου αδενοσίνης υποκατεστημένου με 1’-κυανό, το οποίο ανταγωνίζεται την ΑΤΡ για ενσωμάτωση στο νεοσυντιθέμενο ιικό RNA από το αντίστοιχο σύμπλοκο RdRp. Η ρεμδεσιβίρη εισέρχεται στα κύτταρα προτού υδρολυθεί στη μορφή μονοφωσφορικής μέσω της δράσης είτε καρβοξυλεστεράσης 1 είτε καθεψίνης Α· στη συνέχεια φωσφορυλιώνεται από μη περιγραφόμενες κινάσες για να παράγει την ενεργή τριφωσφορική μορφή, τη ρεμδεσιβίρη τριφωσφορική (RDV-TP ή GS-443902). Η RDV-TP ενσωματώνεται αποτελεσματικά από το σύμπλοκο SARS-CoV-2 RdRp, με εκλεκτικότητα 3,65 φορές για την RDV-TP έναντι της ενδογενούς ΑΤΡ. Σε αντίθεση με ορισμένα ανάλογα νουκλεοσιδίων, η ρεμδεσιβίρη παρέχει μια ελεύθερη 3’-υδροξυλομάδα που επιτρέπει τη συνεχή επιμήκυνση της αλυσίδας. Ωστόσο, μοντελοποίηση και in vitro πειράματα υποδεικνύουν ότι στο i + 4 (που αντιστοιχεί στη θέση για την ενσωμάτωση του τέταρτου νουκλεοτιδίου μετά την ενσωμάτωση της RDV-TP), η 1’-κυανομάδα της ρεμδεσιβίρης παρουσιάζει στερεοχημική σύγκρουση με τη Ser-861 της RdRp, εμποδίζοντας περαιτέρω μετατόπιση του ενζύμου και τερματίζοντας την αντιγραφή στη θέση i + 3. Αυτός ο μηχανισμός ήταν ουσιαστικά πανομοιότυπος μεταξύ SARS-CoV, SARS-CoV-2 και MERS-CoV, και οι γονιδιωματικές συγκρίσεις αποκαλύπτουν ότι η Ser-861 διατηρείται σε όλους τους κορωνοϊούς άλφα, βήτα και δέλτα, υποδηλώνοντας ότι η ρεμδεσιβίρη μπορεί να έχει ευρεία αντιιική δράση. Στις εκτιμήσεις για τη χρήση αναλόγων νουκλεοτιδίων όπως η ρεμδεσιβίρη περιλαμβάνεται η πιθανή συσσώρευση μεταλλάξεων αντοχής. Η εκτομή αναλόγων μέσω της δραστηριότητας 3’-5’ εξωνουκλεάσης (ExoN) των συμπλόκων αντιγραφής, που μεσολαβείται στον SARS-CoV από την υπομονάδα nsp14, αποτελεί πιθανή ανησυχία. Οι ιοί της ηπατίτιδας των ποντικών (MHVs) που έχουν μηχανική κατασκευή ώστε να στερούνται δραστηριότητας ExoN είναι περίπου 4 φορές πιο ευαίσθητοι στη ρεμδεσιβίρη, υποστηρίζοντας τον προτεινόμενο μηχανισμό δράσης. Ωστόσο, το σχετικά ήπιο όφελος της δραστηριότητας ExoN στην αντοχή στη ρεμδεσιβίρη προτείνεται ότι περιλαμβάνει τον μηχανισμό καθυστερημένου τερματισμού της αλυσίδας, με τον οποίο ενσωματώνονται επιπλέον ενδογενή νουκλεοτίδια μετά την RDV-TP. Επιπλέον, η σειριακή διέλευση MHV σε αυξανόμενες συγκεντρώσεις του μητρικού μορίου ρεμδεσιβίρης [GS-441524] οδήγησε στην ανάπτυξη μεταλλάξεων αντοχής F476L και V553L, οι οποίες διατηρούν τη δραστηριότητα όταν μεταφέρονται στον SARS-CoV. Ωστόσο, αυτοί οι μεταλλαγμένοι ιοί είναι λιγότερο
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η ρεμδεσιβίρη απορροφάται γρήγορα· οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά από μία ενδοφλέβια έγχυση 30 λεπτών επιτυγχάνονται εντός 0,67-0,68 ωρών (Tmax). Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση οδηγεί σε Cmax (συντελεστής διακύμανσης ως ποσοστό) 2229 (19,2) ng/mL και AUCtau 1585 (16,6) ngh/mL. Ο μεταβολίτης της ρεμδεσιβίρης [GS-441524] έχει μετρηθεί: Tmax 1,51-2,00 ώρες, Cmax 145 (19,3) ng/mL, AUCtau 2229 (18,4) ngh/mL και Ctrough 69,2 (18,2) ng/mL. Ένας άλλος μεταβολίτης, ο GS-704277, έχει μετρηθεί: Tmax 0,75 ώρες, Cmax 246 (33,9) ng/mL, AUCtau 462 (31,4) ng*h/mL και μη προσδιορισμένο Ctrough.
Μία δόση 10 mg/kg ενδοφλεβίως σε μακάκους cynomolgus κατανέμεται στους όρχεις, την επιδιδυμίδα, τα μάτια και τον εγκέφαλο εντός 4 ωρών.
Η ρεμδεσιβίρη απεκκρίνεται κατά 74% στα ούρα και 18% στα κόπρανα. Το 49% της ανακτηθείσας δόσης είναι με τη μορφή του μεταβολίτη [GS-441524] και το 10% ανακτάται ως η μη μεταβολιζόμενη μητρική ένωση. Μικρή ποσότητα (0,5%) του μεταβολίτη [GS-441524] ανευρίσκεται στα κόπρανα.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τον όγκο κατανομής της ρεμδεσιβίρης.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την κάθαρση της ρεμδεσιβίρης.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η ρεμδεσιβίρη συνδέεται κατά 88-93,6% με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος, ενώ οι μεταβολίτες της [GS-441524] και GS-704277 συνδέονται κατά 2% και 1% αντίστοιχα.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η ρεμδεσιβίρη είναι ένα προφάρμακο φωσφοραμιδίτη που πρέπει να μεταβολιστεί εντός των κυττάρων-ξενιστών στον τριφωσφορικό μεταβολίτη της για να είναι θεραπευτικά ενεργή. Μετά την είσοδο στο κύτταρο, η ρεμδεσιβίρη υποτίθεται ότι υφίσταται πρώτα υδρόλυση μέσω εστεράσης σε καρβοξυλική μορφή, ακολουθούμενη από κυκλοποίηση για την απόρριψη της φαινοξειδικής ομάδας και τέλος υδρόλυση του κυκλικού ανυδρίτη για την παραγωγή του ανιχνεύσιμου μεταβολίτη αλανίνης (GS-704277). Ο μεταβολίτης αλανίνης στη συνέχεια υδρολύεται για να παραχθεί η μονοφωσφορική μορφή της ρεμδεσιβίρης, η οποία είτε υδρολύεται ξανά για να παραχθεί ο ελεύθερος νουκλεοσιδικός μεταβολίτης [GS-441524] είτε φωσφορυλιώνεται από κυτταρικές κινάσες για να παραχθεί η ενεργή τριφωσφορική μορφή.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Η ρεμδεσιβίρη έχει χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής 1 ώρας μετά από μία ενδοφλέβια έγχυση 30 λεπτών. Υπό τις ίδιες συνθήκες, οι χρόνοι ημίσειας ζωής αποβολής των μεταβολιτών της ρεμδεσιβίρης [GS-441524] και GS-704277 είναι 27 ώρες και 1,3 ώρες, αντίστοιχα. Μία δόση 10 mg/kg ενδοφλεβίως σε μη ανθρώπινους πρωτεύοντες έχει χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα 0,39 ώρες. Ο τριφωσφορικός μεταβολίτης νουκλεοσιδίου έχει χρόνο ημίσειας ζωής 14 ώρες σε μη ανθρώπινους πρωτεύοντες. Ο τριφωσφορικός μεταβολίτης νουκλεοσιδίου έχει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 20 ώρες σε ανθρώπους.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
Φάρμακα που είναι χημικά παρόμοια με φυσικά μεταβολίτες, αλλά διαφέρουν αρκετά ώστε να παρεμβαίνουν στις φυσιολογικές μεταβολικές οδούς. (Από AMA Drug Evaluations Annual, 1994, p2033)
Παράγοντες που χρησιμοποιούνται στην προφύλαξη ή θεραπεία ΙΟΓΕΝΩΝ ΝΟΣΩΝ. Ορισμένοι από τους τρόπους με τους οποίους μπορούν να δράσουν περιλαμβάνουν την αναστολή της ιικής αντιγραφής μέσω της αναστολής της ιικής DNA πολυμεράσης· τη σύνδεση με ειδικούς υποδοχείς κυτταρικής επιφάνειας και την αναστολή της διείσδυσης ή απογύμνωσης του ιού· την αναστολή της ιικής πρωτεϊνοσύνθεσης· ή το μπλοκάρισμα των όψιμων σταδίων της συναρμολόγησης του ιού.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA
3QKI37EEHE
REMDESIVIR
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας RNA Πολυμεράσης, Αναλόγιο Νουκλεοτιδίου SARS-CoV-2
Η ρεμδεσιβίρη είναι ένας Αναστολέας RNA Πολυμεράσης, Αναλόγιο Νουκλεοτιδίου SARS-CoV-2.
REMDESIVIR
Αναστολέας RNA Πολυμεράσης, Αναλόγιο Νουκλεοτιδίου SARS-CoV-2 [EPC]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH
Φάρμακα που είναι χημικά παρόμοια με φυσικά μεταβολίτες, αλλά διαφέρουν αρκετά ώστε να παρεμβαίνουν στις φυσιολογικές μεταβολικές οδούς. (Από AMA Drug Evaluations Annual, 1994, p2033)
Παράγοντες που χρησιμοποιούνται στην προφύλαξη ή θεραπεία ΙΟΓΕΝΩΝ ΝΟΣΩΝ. Ορισμένοι από τους τρόπους με τους οποίους μπορούν να δράσουν περιλαμβάνουν την αναστολή της ιικής αντιγραφής μέσω της αναστολής της ιικής DNA πολυμεράσης· τη σύνδεση με ειδικούς υποδοχείς κυτταρικής επιφάνειας και την αναστολή της διείσδυσης ή απογύμνωσης του ιού· την αναστολή της ιικής πρωτεϊνοσύνθεσης· ή το μπλοκάρισμα των όψιμων σταδίων της συναρμολόγησης του ιού.