SITAGLIPTIN
Σιταγλιπτίνη
**Φαρμακοδυναμική** Η σιταγλιπτίνη αναστέλλει το ένζυμο DPP-4, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1) και γλυκόζης-εξαρτώμενης ινσουλινοτρόπου πολυπεπτιδίου (GIP), μειωμένα επίπεδα γλυκαγόνης και ισχυρότερη απόκριση ινσουλίνης στη γλυκόζη.
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η σιταγλιπτίνη αναστέλλει το ένζυμο DPP-4, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1) και γλυκόζης-εξαρτώμενης ινσουλινοτρόπου πολυπεπτιδίου (GIP), μειωμένα επίπεδα γλυκαγόνης και ισχυρότερη απόκριση ινσουλίνης στη γλυκόζη.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η αναστολή του DPP-4 από τη σιταγλιπτίνη επιβραδύνει την απενεργοποίηση των ινκρετινών, όπως το GLP-1 και το GIP, που μεσολαβείται από το DPP-4. Οι ινκρετίνες απελευθερώνονται καθ’ όλη τη διάρκεια της ημέρας και αυξάνονται ως απόκριση στα γεύματα ως μέρος της ομοιόστασης της γλυκόζης. Η μειωμένη αναστολή των ινκρετινών αυξάνει τη σύνθεση και την απελευθέρωση ινσουλίνης και μειώνει την απελευθέρωση γλυκαγόνης με τρόπο εξαρτώμενο από τις συγκεντρώσεις γλυκόζης. Αυτά τα αποτελέσματα οδηγούν σε συνολική βελτίωση του ελέγχου της γλυκόζης στο αίμα, η οποία αποδεικνύεται από τη μειωμένη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c).
Το Januvia ανήκει σε μια κατηγορία από του στόματος αντι-υπεργλυκαιμικών παραγόντων που ονομάζονται αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP-4). Η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου που παρατηρείται με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να μεσολαβείται από την ενίσχυση των επιπέδων των ενεργών ορμονών ινκρετίνης. Οι ορμόνες ινκρετίνης, συμπεριλαμβανομένου του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1) και του γλυκόζης-εξαρτώμενου ινσουλινοτρόπου πολυπεπτιδίου (GIP), απελευθερώνονται από το έντερο καθ’ όλη τη διάρκεια της ημέρας και τα επίπεδά τους αυξάνονται ως απόκριση σε ένα γεύμα. Οι ινκρετίνες αποτελούν μέρος ενός ενδογενούς συστήματος που εμπλέκεται στη φυσιολογική ρύθμιση της ομοιόστασης της γλυκόζης. Όταν οι συγκεντρώσεις γλυκόζης στο αίμα είναι φυσιολογικές ή αυξημένες, το GLP-1 και το GIP αυξάνουν τη σύνθεση και την απελευθέρωση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος μέσω ενδοκυτταρικών σηματοδοτικών μονοπατιών που περιλαμβάνουν κυκλικό AMP. Η θεραπεία με GLP-1 ή με αναστολείς DPP-4 σε ζωικά μοντέλα διαβήτη τύπου 2 έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει την ανταπόκριση των β-κυττάρων στη γλυκόζη και διεγείρει τη βιοσύνθεση και την απελευθέρωση ινσουλίνης. Με υψηλότερα επίπεδα ινσουλίνης, αυξάνεται η πρόσληψη γλυκόζης από τους ιστούς. Επιπλέον, το GLP-1 μειώνει την έκκριση γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα του παγκρέατος. Οι μειωμένες συγκεντρώσεις γλυκαγόνης, μαζί με τα υψηλότερα επίπεδα ινσουλίνης, οδηγούν σε μειωμένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης, με αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα. Τα αποτελέσματα του GLP-1 και του GIP εξαρτώνται από τη γλυκόζη, έτσι ώστε όταν οι συγκεντρώσεις γλυκόζης στο αίμα είναι χαμηλές, δεν παρατηρείται διέγερση της απελευθέρωσης ινσουλίνης και καταστολή της έκκρισης γλυκαγόνης από το GLP-1. Για το GLP-1 και το GIP, η διέγερση της απελευθέρωσης ινσουλίνης ενισχύεται καθώς η γλυκόζη αυξάνεται πάνω από τις φυσιολογικές συγκεντρώσεις. Επιπλέον, το GLP-1 δεν επηρεάζει την κανονική απόκριση της γλυκαγόνης στην υπογλυκαιμία. Η δραστηριότητα του GLP-1 και του GIP περιορίζεται από το ένζυμο DPP-4, το οποίο υδρολύει ταχέως τις ορμόνες ινκρετίνης παράγοντας ανενεργά προϊόντα. Η σιταγλιπτίνη αποτρέπει την υδρόλυση των ορμονών ινκρετίνης από το DPP-4, αυξάνοντας έτσι τις συγκεντρώσεις πλάσματος των ενεργών μορφών του GLP-1 και GIP. Ενισχύοντας τα επίπεδα ενεργών ινκρετινών, η σιταγλιπτίνη αυξάνει την απελευθέρωση ινσουλίνης και μειώνει τα επίπεδα γλυκαγόνης με τρόπο εξαρτώμενο από τη γλυκόζη. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με υπεργλυκαιμία, αυτές οι αλλαγές στα επίπεδα ινσουλίνης και γλυκαγόνης οδηγούν σε χαμηλότερη αιμοσφαιρίνη Α1c (HbA1c) και χαμηλότερες συγκεντρώσεις γλυκόζης νηστείας και μεταγευματικής. Ο μηχανισμός εξαρτώμενος από τη γλυκόζη της σιταγλιπτίνης είναι διακριτός από τον μηχανισμό των σουλφονυλουριών, οι οποίες αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης ακόμη και όταν τα επίπεδα γλυκόζης είναι χαμηλά και μπορεί να οδηγήσουν σε υπογλυκαιμία σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και σε φυσιολογικά άτομα. Η σιταγλιπτίνη είναι ένας ισχυρός και εξαιρετικά εκλεκτικός αναστολέας του ενζύμου DPP-4 και δεν αναστέλλει τα στενά συγγενή ένζυμα DPP-8 ή DPP-9 σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις.
Η σιταγλιπτίνη είναι ένας αναστολέας του DPP-4, ο οποίος πιστεύεται ότι ασκεί τις δράσεις του σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 επιβραδύνοντας την απενεργοποίηση των ορμονών ινκρετίνης. Οι συγκεντρώσεις των ενεργών, ακέραιων ορμονών αυξάνονται από το Januvia, αυξάνοντας έτσι και παρατείνοντας τη δράση αυτών των ορμονών. Οι ορμόνες ινκρετίνης, συμπεριλαμβανομένου του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1) και του γλυκόζης-εξαρτώμενου ινσουλινοτρόπου πολυπεπτιδίου (GIP), απελευθερώνονται από το έντερο καθ’ όλη τη διάρκεια της ημέρας και τα επίπεδά τους αυξάνονται ως απόκριση σε ένα γεύμα. Αυτές οι ορμόνες απενεργοποιούνται ταχέως από το ένζυμο, DPP-4. Οι ινκρετίνες αποτελούν μέρος ενός ενδογενούς συστήματος που εμπλέκεται στη φυσιολογική ρύθμιση της ομοιόστασης της γλυκόζης. Όταν οι συγκεντρώσεις γλυκόζης στο αίμα είναι φυσιολογικές ή αυξημένες, το GLP-1 και το GIP αυξάνουν τη σύνθεση και την απελευθέρωση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος μέσω ενδοκυτταρικών σηματοδοτικών μονοπατιών που περιλαμβάνουν κυκλικό AMP. Το GLP-1 μειώνει επίσης την έκκριση γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα του παγκρέατος, οδηγώντας σε μειωμένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Αυξάνοντας και παρατείνοντας τα επίπεδα ενεργών ινκρετινών, το Januvia αυξάνει την απελευθέρωση ινσουλίνης και μειώνει τα επίπεδα γλυκαγόνης στην κυκλοφορία με τρόπο εξαρτώμενο από τη γλυκόζη. Η σιταγλιπτίνη επιδεικνύει εκλεκτικότητα για το DPP-4 και δεν αναστέλλει τη δραστηριότητα των DPP-8 ή DPP-9 in vitro σε συγκεντρώσεις που προσεγγίζουν αυτές από θεραπευτικές δόσεις.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η σιταγλιπτίνη είναι 87% βιοδιαθέσιμη από το στόμα και η λήψη της με ή χωρίς τροφή δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της. Η σιταγλιπτίνη φτάνει στη μέγιστη πλασματική συγκέντρωση σε 2 ώρες.
Περίπου το 79% της σιταγλιπτίνης απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητη μητρική ένωση. Το 87% της δόσης αποβάλλεται μέσω των ούρων και το 13% μέσω των κοπράνων.
198L.
350mL/min.
Η σιταγλιπτίνη εκκρίνεται στο γάλα θηλάζουσας αρουραίας με αναλογία γάλα προς πλάσμα 4:1. Δεν είναι γνωστό εάν η σιταγλιπτίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.
Η πλακουντιακή μεταφορά της σιταγλιπτίνης που χορηγήθηκε σε έγκυες αρουραίες ήταν περίπου 45% στις 2 ώρες και 80% στις 24 ώρες μετά τη δόση. Η πλακουντιακή μεταφορά της σιταγλιπτίνης που χορηγήθηκε σε έγκυες κουνέλες ήταν περίπου 66% στις 2 ώρες και 30% στις 24 ώρες.
Περίπου το 79% της σιταγλιπτίνης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα, με το μεταβολισμό να αποτελεί δευτερεύον μονοπάτι αποβολής.
Η αποβολή της σιταγλιπτίνης γίνεται κυρίως μέσω νεφρικής απέκκρισης και περιλαμβάνει ενεργητική σωληναριακή έκκριση. Η σιταγλιπτίνη είναι υπόστρωμα του ανθρώπινου μεταφορέα οργανικών ανιόντων-3 (hOAT-3), ο οποίος μπορεί να εμπλέκεται στη νεφρική απέκκριση της σιταγλιπτίνης. Η κλινική σημασία του hOAT-3 στη μεταφορά της σιταγλιπτίνης δεν έχει τεκμηριωθεί. Η σιταγλιπτίνη είναι επίσης υπόστρωμα της p-γλυκοπρωτεΐνης, η οποία μπορεί επίσης να εμπλέκεται στη διαμεσολάβηση της νεφρικής απέκκρισης της σιταγλιπτίνης. Ωστόσο, η κυκλοσπορίνη, ένας αναστολέας της p-γλυκοπρωτεΐνης, δεν μείωσε την νεφρική κάθαρση της σιταγλιπτίνης.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Ολοκληρωμένα) για τη ΣΙΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗ (10 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
38%.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η σιταγλιπτίνη δεν μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό, με το 79% της δόσης να απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητη μητρική ένωση. Δευτερεύοντα μεταβολικά μονοπάτια διαμεσολαβούνται κυρίως από το κυτόχρωμα p450 (CYP)3A4 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP2C8. Μετά από 18 ώρες, το 81% της δόσης παρέμεινε αμετάβλητο, ενώ το 2% είχε υποστεί N-σουλφονίωση στον μεταβολίτη M1, το 6% είχε οξειδωτική αφυδάτωση και κυκλοποίηση στον μεταβολίτη M2, <1% γλυκουρονιδώθηκε σε άγνωστη θέση στον μεταβολίτη M3, <1% είχε καρβαμοϋλιωθεί και γλυκουρονιδωθεί στον μεταβολίτη M4, το 6% είχε οξειδωτική κορεσμό και κυκλοποίηση στον μεταβολίτη M5, και το 2% είχε υδροξυλιωθεί σε άγνωστη θέση στον μεταβολίτη M6. Ο μεταβολίτης M2 είναι το cis-ισομερές ενώ ο μεταβολίτης M5 είναι το trans-ισομερές του ίδιου μεταβολίτη.
Ο μεταβολισμός και η απέκκριση της (14)C σιταγλιπτίνης … διερευνήθηκαν σε ανθρώπους μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση 83 mg/193 μCi. Συλλέχθηκαν ούρα, κόπρανα και πλάσμα σε τακτά χρονικά διαστήματα έως και 7 ημέρες. Η κύρια οδός απέκκρισης της ραδιενέργειας ήταν μέσω των νεφρών, με μέση τιμή 87% της χορηγηθείσας δόσης να ανακτάται στα ούρα. Η μέση απέκκριση στα κόπρανα ήταν 13% της χορηγηθείσας δόσης. Η μητρική ουσία ήταν το κύριο ραδιοενεργό συστατικό στο πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα, με μόνο 16% της δόσης να απεκκρίνεται ως μεταβολίτες (13% στα ούρα και 3% στα κόπρανα), υποδεικνύοντας ότι η σιταγλιπτίνη απεβλήθη κυρίως μέσω νεφρικής απέκκρισης. Περίπου το 74% της AUC στο πλάσμα της συνολικής ραδιενέργειας αποδόθηκε στη μητρική ουσία. Έξι μεταβολίτες ανιχνεύθηκαν σε ίχνη, ο καθένας αντιπροσωπεύοντας <1 έως 7% της ραδιενέργειας στο πλάσμα. Αυτοί οι μεταβολίτες ήταν τα N-σουλφο- και N-καρβαμοϋλο- γλυκουρονικά συζεύγματα της μητρικής ουσίας, ένα μείγμα υδροξυλιωμένων παραγώγων, ένα αιθερικό γλυκουρονίδιο ενός υδροξυλιωμένου μεταβολίτη, και δύο μεταβολίτες που σχηματίστηκαν από οξειδωτική αφυδάτωση του δακτυλίου της πιπεραζίνης ακολουθούμενη από κυκλοποίηση. Αυτοί οι μεταβολίτες ανιχνεύθηκαν επίσης στα ούρα, σε χαμηλά επίπεδα. Τα προφίλ μεταβολιτών στα κόπρανα ήταν παρόμοια με αυτά των ούρων και του πλάσματος, εκτός από τα γλυκουρονίδια που δεν ανιχνεύθηκαν στα κόπρανα. Το CYP3A4 ήταν το κύριο ισοένζυμο κυτοχρώματος P450 που ήταν υπεύθυνο για τον περιορισμένο οξειδωτικό μεταβολισμό της σιταγλιπτίνης, με κάποια μικρή συμβολή από το CYP2C8.
Μετά από από του στόματος δόση (14)C σιταγλιπτίνης, περίπου το 16% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε ως μεταβολίτες της σιταγλιπτίνης. Έξι μεταβολίτες ανιχνεύθηκαν σε ίχνη και δεν αναμένεται να συμβάλλουν στην ανασταλτική δράση της σιταγλιπτίνης στο DPP-4 στο πλάσμα. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το κύριο ένζυμο που ήταν υπεύθυνο για τον περιορισμένο μεταβολισμό της σιταγλιπτίνης ήταν το CYP3A4, με συμβολή από το CYP2C8.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Περίπου 12,4 ώρες. Άλλες μελέτες έχουν αναφέρει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 11 ώρες.
Δύο διπλά-τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, εναλλασσόμενης ομάδας μελέτες αξιολόγησαν την ασφάλεια, την ανεκτικότητα, τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική εφάπαξ από του στόματος δόσεων σιταγλιπτίνης (1,5-600 mg) σε υγιείς άνδρες εθελοντές. Η σιταγλιπτίνη απορροφήθηκε καλά (περίπου 80% απεκκρίθηκε αμετάβλητη στα ούρα) με φαινόμενο χρόνο τερματικής ημίσειας ζωής που κυμάνθηκε από 8 έως 14 ώρες. …
Ο φαινόμενος τερματικός χρόνος ημίσειας ζωής μετά από από του στόματος δόση 100 mg σιταγλιπτίνης ήταν περίπου 12,4 ώρες … .
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
Ουσίες που μειώνουν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα.
Πεπτίδια που διεγείρουν την απελευθέρωση ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ από τα Β-ΚΥΤΤΑΡΑ ΤΟΥ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ μετά από πόση τροφής από το στόμα, ή μεταγευματικά.
Ενώσεις που καταστέλλουν την αποικοδόμηση των ΙΝΚΡΕΤΙΝΩΝ εμποδίζοντας τη δράση της ΔΙΠΕΠΤΙΔΥΛΙΚΗΣ ΠΕΠΤΙΔΑΣΗ IV. Αυτό βοηθά στη διόρθωση της διαταραγμένης έκκρισης ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ και ΓΛΥΚΑΓΟΝΗΣ που χαρακτηρίζει τον ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2, διεγείροντας την έκκριση ινσουλίνης και καταστέλλοντας την απελευθέρωση γλυκαγόνης.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA
QFP0P1DV7Z
SITAGLIPTIN
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Διπεπτιδυλικής Πεπτιδάσης 4
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Διπεπτιδυλικής Πεπτιδάσης 4
Η σιταγλιπτίνη είναι ένας Αναστολέας Διπεπτιδυλικής Πεπτιδάσης 4. Ο μηχανισμός δράσης της σιταγλιπτίνης είναι ως Αναστολέας Διπεπτιδυλικής Πεπτιδάσης 4.
SITAGLIPTIN
Αναστολείς Διπεπτιδυλικής Πεπτιδάσης 4 [MoA]; Αναστολέας Διπεπτιδυλικής Πεπτιδάσης 4 [EPC]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH
Ουσίες που μειώνουν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα.
Πεπτίδια που διεγείρουν την απελευθέρωση ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ από τα Β-ΚΥΤΤΑΡΑ ΤΟΥ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ μετά από πόση τροφής από το στόμα, ή μεταγευματικά.
Ενώσεις που καταστέλλουν την αποικοδόμηση των ΙΝΚΡΕΤΙΝΩΝ εμποδίζοντας τη δράση της ΔΙΠΕΠΤΙΔΥΛΙΚΗΣ ΠΕΠΤΙΔΑΣΗ IV. Αυτό βοηθά στη διόρθωση της διαταραγμένης έκκρισης ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ και ΓΛΥΚΑΓΟΝΗΣ που χαρακτηρίζει τον ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2, διεγείροντας την έκκριση ινσουλίνης και καταστέλλοντας την απελευθέρωση γλυκαγόνης.
Σχετικά Εργαλεία
Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ Α A10BH01ΣΔ τύπου 2 — Χωρίς εγκατεστημένη ΚΑ νόσο / καρδιακή ανεπάρκεια / ΧΝΝ
- Στόχος: ρύθμιση γλυκόζης, έλεγχος συμπτωμάτων & σωματικού βάρους
Δοσολογία: Add-on · Συνεχής