SITAGLIPTIN(Σιταγλιπτίνη)
Ημίσεια ζωή
Ο χρόνος στον οποίο η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα πέφτει στο μισό. Από αυτόν προκύπτει κάθε πότε δίνεται: το μεσοδιάστημα των δόσεων ακολουθεί χονδρικά την ημιζωή, οπότε μικρή ημιζωή σημαίνει πολλές δόσεις την ημέρα και μεγάλη ημιζωή μία δόση ημερησίως ή αραιότερα. Σταθερά επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από 4-5 ημιζωές. Ο κανόνας είναι ενδεικτικός — οι μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης και η εγκεκριμένη δοσολογία της ΠΧΠ υπερισχύουν.
Κατά την πηγή: περίπου 12,4 ώρες
- PubChem: 11-12.4 ώρες
Δέσμευση πρωτεϊνών
Το ποσοστό του φαρμάκου που κυκλοφορεί δεσμευμένο σε πρωτεΐνες του πλάσματος. Δρα μόνο το ελεύθερο κλάσμα, γι' αυτό η υψηλή δέσμευση αυξάνει τον κίνδυνο αλληλεπιδράσεων εκτόπισης.
Απέκκριση
Η κύρια οδός αποβολής του φαρμάκου. Δείχνει πού χρειάζεται προσαρμογή δόσης — σε νεφρική ή σε ηπατική ανεπάρκεια.
Καθαρίζει (~5×t½)
Φαρμακοκινητική εκτίμηση, όχι κλινικός κανόνας. Μετά από 5 ημιζωές έχει αποβληθεί πάνω από το 95% της ουσίας από το πλάσμα. Ο αριθμός προκύπτει αυτόματα από τη μεγαλύτερη ημιζωή που αναφέρει η πηγή — συχνά την τελική φάση αποβολής ή την κατανομή στους ιστούς — γι' αυτό μπορεί να δείχνει εβδομάδες ή μήνες. ΔΕΝ είναι το διάστημα διακοπής πριν από επέμβαση ή πριν από φάρμακο που αλληλεπιδρά: αυτό καθορίζεται από τη φαρμακοδυναμική (η ασπιρίνη δρα στα αιμοπετάλια αφού φύγει από το πλάσμα), τους ενεργούς μεταβολίτες, τις μορφές depot, τη νεφρική και ηπατική λειτουργία, τον κίνδυνο της επέμβασης και τον λόγο της αγωγής. Ακολουθήστε την ΠΧΠ και το πρωτόκολλο της επέμβασης.
Σκευάσματα και τιμές
Ενδείξεις κατά έγγραφο
Ατομικές ενδείξεις όπως δηλώνονται στα πιστοποιημένα κείμενα των SPC, με τεκμηρίωση
- Φόρτωση…
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
clinical_notes
Ενδείξεις
ΠΧΠ (SPC) §4.1
expand_more
Ενδείξεις
-
Βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου
σε: Ενήλικες ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2
ως μονοθεραπεία, σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με δίαιτα και άσκηση μόνον και για τους οποίους η μετφορμίνη δεν είναι κατάλληλη λόγω αντενδείξεων ή μη ανεκτικότητας
- E11 Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (πληθυσμός)
-
Βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου
σε: Ενήλικες ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2
ως διπλή από του στόματος χορηγούμενη θεραπεία σε συνδυασμό με μετφορμίνη, όταν η δίαιτα και η άσκηση μαζί με μετφορμίνη μόνο δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο
- E11 Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (πληθυσμός)
-
Βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου
σε: Ενήλικες ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2
ως διπλή από του στόματος χορηγούμενη θεραπεία σε συνδυασμό με μία σουλφονυλουρία, όταν η δίαιτα και η άσκηση μαζί με την μέγιστη ανεκτή δόση μιας σουλφονυλουρίας μόνο δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο και όταν η μετφορμίνη δεν είναι κατάλληλη, λόγω αντενδείξεων ή μη ανεκτικότητας
- E11 Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (πληθυσμός)
-
Βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου
σε: Ενήλικες ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2
ως διπλή από του στόματος χορηγούμενη θεραπεία σε συνδυασμό με έναν ενεργοποιημένο υποδοχέα του γάμα (PPARγ) αγωνιστή (π.χ. μία θειαζολιδινεδιόνη), όταν η χρήση ενός PPARγ αγωνιστή είναι κατάλληλη και όταν η δίαιτα και η άσκηση μαζί με τον PPARγ αγωνιστή μόνο δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο
- E11 Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (πληθυσμός)
-
Βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου
σε: Ενήλικες ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2
ως τριπλή από του στόματος χορηγούμενη θεραπεία σε συνδυασμό με μία σουλφονυλουρία και μετφορμίνη, όταν η δίαιτα και η άσκηση μαζί με τη διπλή θεραπεία με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο
- E11 Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (πληθυσμός)
-
Βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου
σε: Ενήλικες ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2
ως τριπλή από του στόματος χορηγούμενη θεραπεία σε συνδυασμό με έναν PPARγ αγωνιστή και μετφορμίνη, όταν η χρήση ενός PPARγ αγωνιστή είναι κατάλληλη και όταν η δίαιτα και η άσκηση μαζί με τη διπλή θεραπεία με αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο
- E11 Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (πληθυσμός)
-
Βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου
σε: Ενήλικες ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2
ως προστιθέμενη θεραπεία στην ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη), όταν η δίαιτα και η άσκηση μαζί με σταθερή δόση ινσουλίνης δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο
- E11 Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (πληθυσμός)
Πορτοκαλί = ο κωδικός προέρχεται από τον πληθυσμό της ένδειξης, όχι από το κείμενό της.
Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από του στόματος
- Χορήγηση: Άπαξ ημερησίως, με ή χωρίς τροφή
- Δόση έναρξης: 100 mg
-
ΕνήλικεςΔόση100 mgΆπαξ ημερησίως. Σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη, μπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο χορήγησης μικρότερης δόσης της σουλφονυλουρίας ή ινσουλίνης.
-
Ασθενείς με ήπιου βαθμού νεφρική δυσλειτουργίαGFR ≥ 60 έως < 90 ml/min. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης.
-
Ασθενείς με μέτριου βαθμού νεφρική δυσλειτουργίαGFR ≥ 45 έως < 60 ml/min. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δοσολογίας.
-
Ασθενείς με μέτριου βαθμού νεφρική δυσλειτουργίαΔόση50 mgGFR ≥ 30 έως < 45 ml/min. Άπαξ ημερησίως.
-
Ασθενείς με σοβαρού βαθμού νεφρική δυσλειτουργίαΔόση25 mgGFR ≥ 15 έως <30 ml/min. Άπαξ ημερησίως. Η αγωγή μπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από τον χρονικό προγραμματισμό της αιμοκάθαρσης.
-
Ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ΝΝΤΣ)Δόση25 mgGFR < 15 ml/min. Συμπεριλαμβανομένων εκείνων για τους οποίους απαιτείται αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή διύλιση. Άπαξ ημερησίως. Η αγωγή μπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από τον χρονικό προγραμματισμό της αιμοκάθαρσης.
-
Ασθενείς με ήπιου έως μέτριου βαθμού ηπατική δυσλειτουργίαΚαμία αναπροσαρμογή της δόσης δεν απαιτείται.
-
Ασθενείς με σοβαρού βαθμού ηπατική δυσλειτουργίαΔεν έχουν μελετηθεί. Να επιδειχθεί προσοχή.
-
ΗλικιωμένοιΚαμία αναπροσαρμογή της δόσης δεν απαιτείται με βάση την ηλικία.
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (10 έως 17 ετών)Δεν θα πρέπει να χορηγείται λόγω ανεπαρκούς αποτελεσματικότητας.
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (κάτω των 10 ετών)Δεν έχει μελετηθεί.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
ΓενικάΑντένδειξηΠληθυσμόςΑσθενείς με διαβήτη τύπου 1 ή διαβητική κετοξέωσηΤο Σιταγλιπτίνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται
-
Οξεία παγκρεατίτιδαΣοβαρήΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείς, ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδαςΠρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό παγκρεατίτιδας. Εάν υπάρχει υποψία, η αγωγή πρέπει να διακοπεί και να μην επανεκκινηθεί εάν επιβεβαιωθεί
-
ΥπογλυκαιμίαΠροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Σιταγλιπτίνη σε συνδυασμό με ινσουλίνη ή σουλφονυλουρίαΜπορεί να εξετασθεί το ενδεχόμενο χορήγησης μικρότερης δόσης σουλφονυλουρίας ή ινσουλίνης (βλ. Δοσολογία)
-
Νεφρική δυσλειτουργίαΠροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με GFR < 45 ml/min ή ΝΝΤΣ που απαιτούν αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή διύλισηΣυνιστώνται μικρότερες δόσεις. Ελέγχονται οι συνθήκες χρήσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία όταν χορηγείται σε συνδυασμό με άλλο αντιδιαβητικό φάρμακο (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές)
-
Αντιδράσεις υπερευαισθησίαςΣοβαρήΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείςΣε υποψία αντίδρασης υπερευαισθησίας (αναφυλαξία, αγγειοοίδημα, σύνδρομο Stevens-Johnson), η θεραπεία πρέπει να διακοπεί και να ξεκινήσει εναλλακτική αγωγή
-
Πομφολυγώδες πεμφιγοειδέςΣοβαρήΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείςΕάν υπάρχει υποψία πομφολυγώδους πεμφιγοειδούς, το Σιταγλιπτίνη θα πρέπει να διακόπτεται
-
ΝάτριοΠληροφοριακόΤο προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου ανά δισκίο και είναι ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου»
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
προσοχήΔυνατότητα αλλαγής της φαρμακοκινητικής της σιταγλιπτίνης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή ΝΝΤΣ. Δεν έχει αξιολογηθεί κλινικά.
-
Προβενεσίδη (OAT3 αναστολέας)παρακολούθησηΑναστολή μεταφοράς σιταγλιπτίνης μέσω OAT3 in vitro. Ο κίνδυνος κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων θεωρείται μικρός.
-
χωρίς προσοχήΔεν τροποποίησε σημαντικά τη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης.
-
Κυκλοσπορίνη (ισχυρός αναστολέας p-γλυκοπρωτεΐνης)χωρίς προσοχήΑύξηση AUC (29%) και Cmax (68%) της σιταγλιπτίνης. Δεν θεωρείται κλινικά σημαντικό. Η νεφρική κάθαρση δεν μεταβλήθηκε.
-
Άλλοι αναστολείς της p-γλυκοπρωτεΐνηςχωρίς προσοχήΔεν αναμένονται σημαντικές αλληλεπιδράσεις.
-
παρακολούθησηΜικρή επίδραση στις συγκεντρώσεις της διγοξίνης στο πλάσμα (AUC +11%, Cmax +18%).ΣύστασηΔε συνιστάται προσαρμογή της δόσης. Οι ασθενείς σε κίνδυνο τοξικότητας από τη διγοξίνη πρέπει να παρακολουθούνται.
-
χωρίς προσοχήΗ σιταγλιπτίνη δεν τροποποίησε σημαντικά τη φαρμακοκινητική τους.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Θρομβοπενία
- Αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων των αναφυλακτικών αντιδράσεων
- Υπογλυκαιμία
- Υπογλυκαιμία (με σουλφονυλουρία και μετφορμίνη)
- Κεφαλαλγία
- Ζάλη
- Υπνηλία
- Διάμεση πνευμονική νόσος
- Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
- Ρινοφαρυγγίτιδα
- Δυσκοιλιότητα
- Έμετος
- Οξεία παγκρεατίτιδα
- Θανατηφόρα αιμορραγική παγκρεατίτιδα
- Μη θανατηφόρα αιμορραγική παγκρεατίτιδα
- Θανατηφόρα νεκρωτική παγκρεατίτιδα
- Μη θανατηφόρα νεκρωτική παγκρεατίτιδα
- Ναυτία
- Μετεωρισμός
- Διάρροια
- Ξηροστομία
- Έμετος (με μετφορμίνη)
- Δυσκοιλιότητα (με σουλφονυλουρία και μετφορμίνη)
- Κνησμός
- Αγγειοοίδημα
- Εξάνθημα
- Κνίδωση
- Δερματική αγγειίτιδα
- Πομφολυγώδες πεμφιγοειδές
- Αποφολιδωτικές δερματικές καταστάσεις συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson
- Αρθραλγία
- Μυαλγία
- Οσφυαλγία
- Αρθροπάθεια
- Οστεοαρθρίτιδα
- Πόνος στα άκρα
- Επηρεασμένη νεφρική λειτουργία
- Οξεία νεφρική ανεπάρκεια
- Γρίπη (με ινσουλίνη)
- Περιφερικό οίδημα
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Μη γνωστή συχνότηταΈμετοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνήΈμετος (με μετφορμίνη)Διαταραχές του γαστρεντερικού
-
Μη γνωστή συχνότηταΑγγειοοίδημαΔέρμα
-
Μη γνωστή συχνότηταΑντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων των αναφυλακτικών αντιδράσεωνΔιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
-
Μη γνωστή συχνότηταΑποφολιδωτικές δερματικές καταστάσεις συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-JohnsonΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
Μη γνωστή συχνότηταΑρθραλγίαΜυοσκελετικό
-
Μη γνωστή συχνότηταΑρθροπάθειαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνήΓρίπη (με ινσουλίνη)Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
-
Μη γνωστή συχνότηταΔερματική αγγειίτιδαΔέρμα
-
Μη γνωστή συχνότηταΔιάμεση πνευμονική νόσοςΑναπνευστικό
-
ΣυχνήΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνήΔυσκοιλιότηταΓαστρεντερικό
-
ΣυχνήΔυσκοιλιότητα (με σουλφονυλουρία και μετφορμίνη)Διαταραχές του γαστρεντερικού
-
Μη γνωστή συχνότηταΕξάνθημαΔέρμα
-
Μη γνωστή συχνότηταΕπηρεασμένη νεφρική λειτουργίαΔιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
-
Όχι συχνήΖάληΝευρικό
-
Μη γνωστή συχνότηταΘανατηφόρα αιμορραγική παγκρεατίτιδαΓαστρεντερικό
-
Μη γνωστή συχνότηταΘανατηφόρα νεκρωτική παγκρεατίτιδαΓαστρεντερικό
-
ΣπάνιαΘρομβοπενίαΑίμα
-
ΣυχνήΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
Μη γνωστή συχνότηταΚνίδωσηΔέρμα
-
Όχι συχνήΚνησμόςΔέρμα
-
ΣυχνήΛοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματοςΛοιμώξεις
-
ΣυχνήΜετεωρισμόςΓαστρεντερικό
-
Μη γνωστή συχνότηταΜη θανατηφόρα αιμορραγική παγκρεατίτιδαΓαστρεντερικό
-
Μη γνωστή συχνότηταΜη θανατηφόρα νεκρωτική παγκρεατίτιδαΓαστρεντερικό
-
Μη γνωστή συχνότηταΜυαλγίαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνήΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνήΞηροστομίαΓαστρεντερικό
-
Μη γνωστή συχνότηταΟξεία νεφρική ανεπάρκειαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Μη γνωστή συχνότηταΟξεία παγκρεατίτιδαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνήΟστεοαρθρίτιδαΜυοσκελετικό
-
Μη γνωστή συχνότηταΟσφυαλγίαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνήΠεριφερικό οίδημαΓενικές
-
Μη γνωστή συχνότηταΠομφολυγώδες πεμφιγοειδέςΔέρμα
-
Όχι συχνήΠόνος στα άκραΜυοσκελετικό
-
ΣυχνήΡινοφαρυγγίτιδαΛοιμώξεις
-
ΣυχνήΥπνηλίαΝευρικό
-
ΣυχνήΥπογλυκαιμίαΜεταβολισμός
-
Πολύ συχνήΥπογλυκαιμία (με σουλφονυλουρία και μετφορμίνη)Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΔεν πρέπει να χρησιμοποιείταιΔεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τη χρήση της σιταγλιπτίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα σε υψηλές δόσεις (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Λόγω της έλλειψης δεδομένων σε ανθρώπους, το Σιταγλιπτίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
-
ΘηλασμόςΔεν πρέπει να χρησιμοποιείταιΕίναι άγνωστο αν η σιταγλιπτίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν ότι η σιταγλιπτίνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Το Σιταγλιπτίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
-
ΓονιμότηταΧωρίς επίδρασηΔεδομένα από ζώα δεν υποστηρίζουν κάποια επίδραση της θεραπείας με σιταγλιπτίνη στην γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών. Δεδομένα για τον άνθρωπο δεν υπάρχουν.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- Μικρές αυξήσεις του διορθωμένου διαστήματος QT (QTc)
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία:
Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τον διαβήτη, αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP-4), κωδικός ATC: A10BH01.
Μηχανισμός δράσης
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σιταγλιπτίνης είναι μέλος μιας κατηγορίας από του στόματος αντιυπεργλυκαιμικών φαρμάκων, που ονομάζονται αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4 (DPP-4). Η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου που παρατηρείται με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να επιτυγχάνεται μέσω της αύξησης των επιπέδων των ενεργών ορμονών που ονομάζονται ινκρετίνες. Οι ινκρετίνες, συμπεριλαμβανομένων του παρόμοιου με τη γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 (GLP-1) και του εξαρτώμενου από τη γλυκόζη ινσουλινοτρόπου πολυπεπτιδίου (GIP), απελευθερώνονται από το έντερο κατά τη διάρκεια της ημέρας και τα επίπεδά τους αυξάνονται ως απάντηση σε ένα γεύμα. Οι ινκρετίνες είναι μέρος ενός ενδογενούς συστήματος που εμπλέκεται στη φυσιολογική ρύθμιση της ομοιόστασης της γλυκόζης. Όταν οι συγκεντρώσεις της γλυκόζης στο αίμα είναι φυσιολογικές ή αυξημένες, τα GLP-1 και GIP αυξάνουν τη σύνθεση και την απελευθέρωση της ινσουλίνης από τα βήτα κύτταρα του παγκρέατος μέσω ενδοκυττάριων οδών σηματοδότησης, στις οποίες εμπλέκεται το κυκλικό AMP. Η θεραπεία με GLP-1 ή με αναστολείς της DPP-4 σε πρότυπα ζώων με διαβήτη τύπου 2 έδειξε να βελτιώνει την απόκριση των βήτα κυττάρων στη γλυκόζη και να διεγείρει τη βιοσύνθεση και απελευθέρωση της ινσουλίνης. Με τα υψηλότερα επίπεδα ινσουλίνης ενισχύεται η πρόσληψη της γλυκόζης από τους ιστούς. Επιπρόσθετα, το GLP-1 μειώνει την έκκριση της γλυκαγόνης από τα άλφα κύτταρα του παγκρέατος. Οι μειωμένες συγκεντρώσεις γλυκαγόνης μαζί με τα αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης οδηγούν σε μειωμένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης, που έχει ως αποτέλεσμα μείωση των επιπέδων γλυκόζης του αίματος. Οι επιδράσεις του GLP-1 και του GIP είναι εξαρτώμενες από την γλυκόζη έτσι ώστε όταν τα επίπεδα της γλυκόζης είναι χαμηλά, δεν παρατηρείται διέγερση προς απελευθέρωση ινσουλίνης ούτε καταστολή της έκκρισης της γλυκαγόνης μέσω του GLP-1. Και για τα δύο, GLP-1 και GIP, η διέγερση προς απελευθέρωση ινσουλίνης αυξάνεται μόλις τα επίπεδα της γλυκόζης ανέρχονται πάνω από τις φυσιολογικές συγκεντρώσεις. Επιπλέον, το GLP-1 δεν επιδεινώνει τη φυσιολογική απόκριση της γλυκαγόνης σε υπογλυκαιμία. Η δραστηριότητα των GLP-1 και GIP περιορίζεται από τη δράση του ενζύμου DPP-4, το οποίο υδρολύει ταχέως τις ινκρετίνες παράγοντας αδρανή προϊόντα. Η σιταγλιπτίνη προλαμβάνει την υδρόλυση των ινκρετινών από το DPP-4, αυξάνοντας έτσι τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των δραστικών μορφών των GLP-1 και GIP. Αυξάνοντας τα επίπεδα των ενεργών ινκρετινών, η σιταγλιπτίνη αυξάνει την απελευθέρωση της ινσουλίνης και μειώνει τα επίπεδα της γλυκαγόνης με ένα γλυκοζοεξαρτώμενο τρόπο. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με υπεργλυκαιμία, οι αλλαγές αυτές στα επίπεδα ινσουλίνης και γλυκαγόνης οδηγούν σε μειωμένες συγκεντρώσεις της αιμοσφαιρίνης A1c (HbA1c), της γλυκόζης νηστείας, καθώς και της μεταγευματικής γλυκόζης. Ο γλυκοζοεξαρτώμενος μηχανισμός δράσης της σιταγλιπτίνης είναι διαφορετικός από τον μηχανισμό της σουλφονυλουρίας που αυξάνει την έκκριση της ινσουλίνης ακόμη και όταν τα επίπεδα της γλυκόζης είναι χαμηλά και μπορεί να οδηγήσει σε υπογλυκαιμία σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και σε φυσιολογικά άτομα. Η σιταγλιπτίνη είναι ένας ισχυρός και υψηλά εκλεκτικός αναστολέας του ενζύμου DPP-4, και δεν αναστέλλει τα στενά σχετιζόμενα ένζυμα DPP-8 ή DPP-9 σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις. Σε μία μελέτη δύο ημερών σε υγιή άτομα, η σιταγλιπτίνη ως μονοθεραπεία αύξησε τις συγκεντρώσεις του ενεργού GLP-1, ενώ η μετφορμίνη ως μονοθεραπεία αύξησε τις συγκεντρώσεις του ενεργού και ολικού GLP-1 σε παρόμοια ποσοστά. Η συγχορήγηση της σιταγλιπτίνης και μετφορμίνης είχε μία επιπλέον επίδραση στις συγκεντρώσεις του ενεργού GLP-1. Η σιταγλιπτίνη αλλά όχι η μετφορμίνη, αύξησε τις συγκεντρώσεις του ενεργού GIP.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Γενικά, η σιταγλιπτίνη βελτίωσε τον γλυκαιμικό έλεγχο όταν χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία ή θεραπεία συνδυασμού σε ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (βλ. Πίνακα 2). Διεξήχθησαν δύο μελέτες για να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σιταγλιπτίνης ως μονοθεραπεία. Η θεραπεία με σιταγλιπτίνη, στα 100 mg μία φορά ημερησίως ως μονοθεραπεία επέφερε σημαντικές βελτιώσεις στην HbA1c στη γλυκόζη πλάσματος νηστείας (FPG) και στη γλυκόζη 2 ώρες μετά από γεύμα (2-ώρες PPG), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε δύο μελέτες διάρκειας μία 18 και μία 24 εβδομάδων. Παρατηρήθηκε βελτίωση των υποκατάστατων δεικτών (surrogate markers) για τη λειτουργία των β κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων της HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), του λόγου προϊνσουλίνης προς ινσουλίνη, και των μετρήσεων για την ανταπόκριση των βήτα κυττάρων μέσω της δοκιμασίας ανοχής σε κανονική διατροφή με συχνές δειγματοληψίες. Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας που παρατηρήθηκε στους ασθενείς που ελάμβαναν σιταγλιπτίνη ήταν παρόμοια με αυτή του εικονικού φαρμάκου. Το σωματικό βάρος δεν αυξήθηκε από την αρχική τιμή με τη θεραπεία με σιταγλιπτίνη σε καμιά από τις μελέτες, σε σύγκριση με μια μικρή μείωση στους ασθενείς που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο. Η σιταγλιπτίνη 100 mg μία φορά ημερησίως παρείχε σημαντική βελτίωση των γλυκαιμικών παραμέτρων σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε δύο μελέτες 24 εβδομάδων για τη σιταγλιπτίνη ως θεραπεία προσθήκης, μία σε συνδυασμό με μετφορμίνη και μία σε συνδυασμό με πιογλιταζόνη. Οι αλλαγές του σωματικού βάρους από την αρχική τιμή ήταν παρόμοιες για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Σ’ αυτές τις μελέτες υπήρξε μία παρόμοια συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας που αναφέρθηκε για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη ή εικονικό φάρμακο. Μία μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, σχεδιάσθηκε για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της σιταγλιπτίνης (100 mg μία φορά ημερησίως) που προστέθηκε σε γλιμεπιρίδη μόνο ή γλιμεπιρίδη σε συνδυασμό με μετφορμίνη. Η προσθήκη της σιταγλιπτίνης είτε στη γλιμεπιρίδη μόνο ή στη γλιμεπιρίδη και μετφορμίνη επέφερε σημαντικές βελτιώσεις σε γλυκαιμικούς παράγοντες. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη είχαν παρουσιάσει μέτρια αύξηση σωματικού βάρους σε σύγκριση με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Μία μελέτη διάρκειας 26 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο σχεδιάσθηκε προκειμένου να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σιταγλιπτίνης (100 mg μία φορά ημερησίως) που προστέθηκε στο συνδυασμό πιογλιταζόνης και μετφορμίνης. Η προσθήκη της σιταγλιπτίνης στην πιογλιταζόνη και μετφορμίνη παρείχε σημαντικές βελτιώσεις των γλυκαιμικών παραμέτρων. Η μεταβολή του σωματικού βάρους από την αρχική τιμή ήταν παρόμοια για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση της υπογλυκαιμίας ήταν επίσης παρόμοια σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη ή εικονικό φάρμακο. Μία μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, σχεδιάσθηκε προκειμένου να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σιταγλιπτίνης (100 mg μία φορά ημερησίως) που προστέθηκε στην ινσουλίνη (σε μία σταθερή δοσολογία για τουλάχιστον 10 εβδομάδες) με ή χωρίς μετφορμίνη (τουλάχιστον 1.500 mg). Σε ασθενείς που έλαβαν προαναμεμιγμένη ινσουλίνη, η μέση ημερήσια δοσολογία ήταν 70,9 U/ημερησίως. Σε ασθενείς που έλαβαν μη προαναμεμιγμένη (ενδιάμεσης/μακράς δράσης) ινσουλίνη, η μέση ημερήσια δοσολογία ήταν 44,3 U/ημερησίως. Η προσθήκη της σιταγλιπτίνης στην ινσουλίνη παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στις γλυκαιμικές παραμέτρους. Δεν υπήρξε καμία σημαντική αλλαγή από την αρχική τιμή σχετικά με το σωματικό βάρος σε καμία από τις δύο ομάδες. Σε μία παραγοντικού σχεδιασμού μελέτη αρχικής θεραπείας 24 εβδομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, η σιταγλιπτίνη 50 mg δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με μετφορμίνη (500 mg ή 1.000 mg δύο φορές ημερησίως) παρείχε σημαντικές βελτιώσεις του γλυκαιμικού ελέγχου σε σύγκριση με κάθε μία από τις μονοθεραπείες. Η μείωση του σωματικού βάρους με τον συνδυασμό σιταγλιπτίνης και μετφορμίνης ήταν παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε με μετφορμίνη μόνο ή εικονικό φάρμακο. Δεν υπήρξε καμία αλλαγή από την αρχική τιμή για τους ασθενείς σε θεραπεία μόνο με σιταγλιπτίνη. Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας.
Πίνακας 2: HbA1c αποτελέσματα μελετών ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μονοθεραπείας και συνδυασμένης θεραπείας*
| Μελέτη | Μέση αρχική τιμή HbA1c (%) | Μέση μεταβολή από την αρχική τιμή HbA1c (%)† | Μέση μεταβολή της HbA1c, διορθωμένη ως προς το εικονικό φάρμακο (%)† (95% CI) |
|---|---|---|---|
| Μελέτες μονοθεραπείας | |||
| Σιταγλιπτίνη 100 mg μία φορά ημερησίως§ (N= 193) | 8,0 | -0,5 | -0,6‡ (-0,8, -0,4) |
| Σιταγλιπτίνη 100 mg μία φορά ημερησίως・ (N= 229) | 8,0 | -0,6 | -0,8‡ (-1,0, -0,6) |
| Μελέτες συνδυασμένης θεραπείας | |||
| Σιταγλιπτίνη 100 mg μία φορά ημερησίως προστέθηκε στη συνεχιζόμενη θεραπεία με μετφορμίνη・ (N=453) | 8,0 | -0,7 | -0.7‡ (-0.8, -0.5) |
| Σιταγλιπτίνη 100 mg μία φορά ημερησίως προστέθηκε στη συνεχιζόμενη θεραπεία με πιογλιταζόνη・ (N=163) | 8,1 | -0,9 | -0.7‡ (-0.9, -0.5) |
| Σιταγλιπτίνη 100 mg μία φορά ημερησίως προστέθηκε στη συνεχιζόμενη θεραπεία με γλιμεπιρίδη・ (N=102) | 8,4 | -0,3 | -0,6‡ (-0,8, -0,3) |
| Σιταγλιπτίνη 100 mg μία φορά ημερησίως προστέθηκε στη συνεχιζόμενη θεραπεία με γλιμεπιρίδη+μετφορμίνη (N=115) ・ | 8,3 | -0,6 | -0,9‡ (-1,1, -0,7) |
| Σιταγλιπτίνη 100 mg μία φορά ημερησίως προστέθηκε στην συνεχιζόμενη θεραπεία με πιογλιταζόνη+μετφορμίνη# (N=152) | 8,8 | -1,2 | -0,7‡ (-1,0, -0,5) |
| Αρχική θεραπεία (δύο φορές ημερησίως) ・ Σιταγλιπτίνη 50 mg+ μετφορμίνη 500 mg(N=183) | 8,8 | -1,4 | -1,6‡ (-1,8, -1,.3) |
| Αρχική θεραπεία (δύο φορές ημερησίως) ・ Σιταγλιπτίνη 50 mg+ μετφορμίνη 1000 mg (N=178) | 8,8 | -1,9 | -2,1‡ (-2,3, -1,8) |
| Σιταγλιπτίνη 100 mg μία φορά ημερησίως προστέθηκε σε συνεχιζόμενη θεραπεία με ινσουλίνη (+/- μετφορμίνη) ・ (N=305) | 8,7 | -0,6¶ | -0,6‡¶ (-0,7, -0,4) |
- Πληθυσμός όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία). † Μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για την προηγούμενη αντιυπεργλυκαιμική θεραπεία και την αρχική τιμή. ‡ p<0,001 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ή εικονικό φάρμακο + συνδυασμός θεραπείας. § HbA1c (%) την εβδομάδα 18. ・ HbA1c (%) την εβδομάδα 24.
HbA1c (%) την εβδομάδα 26.
¶ Μέση τιμή ελαχίστων τετραγώνων προσαρμοσμένη για τη χρήση μετφορμίνης κατά την Επίσκεψη 1 (ναι/όχι), ινσουλίνης κατά την Επίσκεψη 1 (προαναμεμιγμένη έναντι μη προαναμεμιγμένης [ενδιάμεσης ή μακράς δράσης]) και για τις αρχικές τιμές. Οι αλληλεπιδράσεις ανά ομάδα θεραπείας (χρήση μετφορμίνης και ινσουλίνης) δεν ήταν σημαντικές (p0,10).
Μία μελέτη 24 εβδομάδων, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα (μετφορμίνη), σχεδιάσθηκε για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της σιταγλιπτίνης 100 mg μία φορά ημερησίως (Ν=528) σε σύγκριση με μετφορμίνη (Ν=522) σε ασθενείς με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο με δίαιτα και άσκηση και οι οποίοι δεν έλαβαν αντι-υπεργλυκαιμική θεραπεία (χωρίς θεραπεία τουλάχιστον για 4 μήνες). Η μέση δοσολογία της μετφορμίνης ήταν περίπου 1.900 mg ημερησίως. Η μείωση της HbA1c από τις μέσες αρχικές τιμές του 7,2% ήταν -0,43% για την σιταγλιπτίνη και -0,57% για την μετφορμίνη (Ανάλυση κατά το Πρωτόκολλο). Η συνολική συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών του γαστρεντερικού που θεωρήθηκαν ως σχετιζόμενες με το φάρμακο σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη ήταν 2,7% σε σύγκριση με 12,6% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μετφορμίνη. Η συχνότητα εμφάνισης της υπογλυκαιμίας δεν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας (σιταγλιπτίνη, 1,3%, μετφορμίνη, 1,9%). Το βάρος του σώματος μειώθηκε από την αρχική τιμή και στις δύο ομάδες (σιταγλιπτίνη, -0,6 kg, μετφορμίνη -1,9 kg). Σε μία μελέτη σύγκρισης της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας μετά από προσθήκη σιταγλιπτίνης 100 mg μία φορά ημερησίως ή της γλιπιζίδης (μία σουλφονυλουρία) σε ασθενείς με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο μετά από μονοθεραπεία με μετφορμίνη, η σιταγλιπτίνη ήταν παρόμοια της γλιπιζίδης όσον αφορά τη μείωση της HbA1c. Η μέση δοσολογία γλιπιζίδης που χρησιμοποιήθηκε στην ομάδα σύγκρισης ήταν 10 mg ημερησίως, ενώ σε περίπου 40% των ασθενών απαιτήθηκε δόση γλιπιζίδης <= 5 mg ημερησίως κατά την διάρκεια της μελέτης. Ωστόσο, περισσότεροι ασθενείς στην ομάδα με σιταγλιπτίνη διέκοψαν τη θεραπεία λόγω έλλειψης αποτελεσματικότητας από οτι στην ομάδα με γλιπιζίδη. Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη παρουσίασαν σημαντική μέση μείωση από την αρχική τιμή στο σωματικό βάρος σε σύγκριση με μία σημαντική αύξηση βάρους σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε γλιπιζίδη (-1,5 έναντι +1,1 kg). Σ’ αυτή τη μελέτη, ο λόγος προϊνσουλίνης προς ινσουλίνη, δείκτης της αποτελεσματικότητας της σύνθεσης και απελευθέρωσης της ινσουλίνης, βελτιώθηκε με σιταγλιπτίνη και επιδεινώθηκε με την θεραπεία με γλιπιζίδη. Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας στην ομάδα της σιταγλιπτίνης (4,9%) ήταν σημαντικά χαμηλότερη από αυτήν της ομάδας της γλιπιζίδης (32,0%). Μία μελέτη 24 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο που περιέλαβε 660 ασθενείς σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της σιταγλιπτίνης (100 mg μία φορά ημερησίως) όσον αφορά στη μεταβολή της δόσης ινσουλίνης, η οποία προστέθηκε στην ινσουλίνη glargine με ή χωρίς μετφορμίνη (τουλάχιστον 1.500 mg) κατά τη φάση της εντατικοποίησης της θεραπείας ινσουλίνης. Η τιμή της HbA1c κατά την έναρξη ήταν 8,74% και η δόση της ινσουλίνης κατά την έναρξη ήταν 37 IU/ημέρα. Οι ασθενείς καθοδηγήθηκαν να τιτλοποιήσουν τη δόση της ινσουλίνης glargine με βάση τις τιμές γλυκόζης νηστείας από μετρήσεις με τρύπημα του δακτύλου. Κατά την Εβδομάδα 24, η αύξηση στην ημερήσια δόση ινσουλίνης ήταν 19 IU/ημέρα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη και 24 IU/ημέρα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η μείωση της HbA1c σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη και ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη) ήταν -1,31% συγκριτικά με -0,87% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο και ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη), μία διαφορά κατά -0,45% [95% CI: -0,60, -0,29]. H συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας ήταν 25,2% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σιταγλιπτίνη και ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη) και 36,8% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο και ινσουλίνη (με ή χωρίς μετφορμίνη). Η διαφορά οφειλόταν κυρίως σε ένα υψηλότερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου οι οποίοι παρουσίασαν 3 ή περισσότερα επεισόδια υπογλυκαιμίας (9,4 έναντι 19,1%). Δεν υπήρξε καμία διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης σοβαρής υπογλυκαιμίας. Μία μελέτη σύγκρισης σιταγλιπτίνης των 25 ή 50 mg μία φορά ημερησίως με γλιπιζίδη των 2,5 έως 20 mg/ημερησίως διεξήχθη σε ασθενείς με μέτριου έως σοβαρού βαθμού νεφρική δυσλειτουργία. Αυτή η μελέτη συμπεριέλαβε 423 ασθενείς με χρόνια νεφρική δυσλειτουργία (υπολογισθείς ρυθμός σπειραματικής διήθησης < 50 ml/min). Μετά από 54 εβδομάδες, η μέση μείωση από την αρχική τιμή της HbA1c ήταν -0,76% με σιταγλιπτίνη και -0,64% με γλιπιζίδη (Ανάλυση κατά το Πρωτόκολλο). Σ’ αυτή τη μελέτη, το προφίλ της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της σιταγλιπτίνης των 25 ή 50 mg μία φορά ημερησίως ήταν γενικά παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε άλλες μελέτες μονοθεραπείας σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η συχνότητα εμφάνισης της υπογλυκαιμίας στην ομάδα της σιταγλιπτίνης (6,2%) ήταν σημαντικά μικρότερη από ότι στην ομάδα της γλιπιζίδης (17,0%). Υπήρξε επίσης μία σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων σχετικά με τη μεταβολή του σωματικού βάρους από την αρχική τιμή (σιταγλιπτίνη -0,6 kg, γλιπιζίδη +1,2 kg). Μία άλλη μελέτη σύγκρισης σιταγλιπτίνης των 25 mg μία φορά ημερησίως με γλιπιζίδη των 2,5 έως 20 mg/ημερησίως διεξήχθη σε 129 ασθενείς με ΝΝΤΣ οι οποίοι υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση. Μετά από 54 εβδομάδες, η μέση μείωση από την αρχική τιμή της HbA1c ήταν -0,72% με σιταγλιπτίνη και -0,87% με γλιπιζίδη. Σ’ αυτή τη μελέτη, το προφίλ της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της σιταγλιπτίνης των 25 mg μία φορά ημερησίως ήταν γενικά παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε άλλες μελέτες μονοθεραπείας σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η συχνότητα εμφάνισης της υπογλυκαιμίας δεν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των ομάδων θεραπείας (σιταγλιπτίνη, 6,3%, γλιπιζίδη, 10,8%). Σε μία άλλη μελέτη που συμπεριέλαβε 91 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 50 ml/min), η ασφάλεια και ανοχή της θεραπείας με σιταγλιπτίνη των 25 ή 50 mg μία φορά ημερησίως ήταν γενικά παρόμοια με αυτή του εικονικού φαρμάκου. Επιπλέον, μετά από 12 εβδομάδες, οι μέσες μειώσεις της HbA1c (σιταγλιπτίνη -0,59%, εικονικό φάρμακο -0,18%) και FPG (σιταγλιπτίνη -25,5 mg/dL, εικονικό φάρμακο -3,0 mg/dL) ήταν γενικά παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε άλλες μελέτες μονοθεραπείας σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλ. Φαρμακοκινητικές). Η TECOS ήταν μια τυχαιοποιημένη μελέτη σε 14.671 ασθενείς στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας με HbA1c ≥ 6,5 έως 8,0% και με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, που έλαβαν σιταγλιπτίνη (7.332) 100 mg ημερησίως (ή 50 mg ημερησίως εάν η αρχική eGFR ήταν ≥ 30 και < 50 ml/λεπτό/1,73 m2) ή εικονικό φάρμακο (7.339), τα οποία προστέθηκαν στη συνήθη αγωγή με στόχο την επιτευξη των τοπικών θεραπευτικών προτύπων γλυκοζιλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) και τους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου. Ασθενείς με eGFR < 30 ml/λεπτό/1,73 m2 δεν εντάχθηκαν στη μελέτη. Ο πληθυσμός της μελέτης περιελάμβανε 2.004 ασθενείς ≥ 75 ετών και 3.324 ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR < 60 ml/λεπτό/1,73 m2). Κατά τη διάρκεια της μελέτης, η συνολική εκτιμώμενη μέση (SD) διαφορά στην HbA1c μεταξύ της ομάδας της σιταγλιπτίνης και του εικονικού φαρμάκου ήταν 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32, -0,27), p < 0,001. Το πρωτεύον καρδιαγγειακό καταληκτικό σημείο ήταν σύνθεση της πρώτης εμφάνισης θανάτου από καρδιαγγειακή νόσο, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή νοσηλείας για ασταθή στηθάγχη. Τα δευτερεύοντα καρδιαγγειακά καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν την πρώτη εμφάνιση θανάτου από καρδιαγγειακή νόσο, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, την πρώτη εμφάνιση των μεμονωμένων συνιστωσών του πρωτεύοντος σύνθετου καταληκτικού σημείου, τη θνησιμότητα από οποιοδήποτε αίτιο και τις εισαγωγές σε νοσοκομείο για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Έπειτα από μια διάμεση παρακολούθηση 3 ετών, η σιταγλιπτίνη, όταν προστέθηκε στη συνήθη θεραπεία, δεν αύξησε τον κίνδυνο μείζονων καρδιαγγειακών ανεπιθύμητων ενεργειών ή τον κίνδυνο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια, σε σύγκριση με τη συνήθη θεραπεία χωρίς τη σιταγλιπτίνη, σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (Πίνακας 3).
Πίνακας 3. Συχνότητες Σύνθετων Καρδιαγγειακών Αποτελεσμάτων και Βασικών Δευτερευόντων Αποτελεσμάτων
| Σιταγλιπτίνη 100 mg N (%) | Συχνότητα εμφάνισης ανά 100 ασθενείς-έτη* | Εικονικό φάρμακο N (%) | Συχνότητα εμφάνισης ανά 100 ασθενείς-έτη* | Αναλογία Κινδύνου (ΗR) (95% CI) | Τιμή p† |
|---|---|---|---|---|---|
| Ανάλυση στον Πληθυσμό με Πρόθεση Θεραπείας | |||||
| Αριθμός ασθενών | 7.332 | 7.339 | |||
| Πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο (Θάνατος από καρδιαγγειακή νόσο, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη) | 839 (11,4) | 4,1 | 851 (11,6) | 4,2 | 0,98 (0,89-1,08) |
| Δευτερεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο (Θάνατος από καρδιαγγειακή νόσο, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) | 745 (10,2) | 3,6 | 746 (10,2) | 3,6 | 0,99 (0,89-1,10) |
| Δευτερεύον Αποτέλεσμα | |||||
| Θάνατος από καρδιαγγειακή νόσο | 380 (5,2) | 1,7 | 366 (5,0) | 1,7 | 1,03 (0,89-1,19) |
| Όλα τα εμφράγματα του μυοκαρδίου (θανατηφόρα και μη) | 300 (4,1) | 1,4 | 316 (4,3) | 1,5 | 0,95 (0,81-1,11) |
| Όλα τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (θανατηφόρα και μη) | 178 (2,4) | 0,8 | 183 (2,5) | 0,9 | 0,97 (0,79-1,19) |
| Νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη | 116 (1,6) | 0,5 | 129 (1,8) | 0,6 | 0,90 (0,70-1,16) |
| Θάνατος από οποιοδήποτε αίτιο | 547 (7,5) | 2,5 | 537 (7,3) | 2,5 | 1,01 (0,90-1,14) |
| Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια‡ | 228 (3,1) | 1,1 | 229 (3,1) | 1,1 | 1,00 (0,83-1,20) |
- Η συχνότητα εμφάνισης ανά 100 ασθενείς-έτη υπολογίζεται ως 100 × (συνολικός αριθμός ασθενών με ≥ 1 συμβάντα κατά τη διάρκεια της επιλέξιμης περιόδου έκθεσης ανά συνολικό αριθμό ασθενών-ετών της παρακολούθησης). † Με βάση στρωματοποιημένο μοντέλο Cox ανά περιοχή. Για τα σύνθετα καταληκτικά σημεία, οι τιμές p αντιστοιχούν σε μια δοκιμασία μη κατωτερότητας που έχει στόχο να αποδείξει ότι η αναλογία κινδύνου είναι μικρότερη από 1,3. Για όλα τα άλλα καταληκτικά σημεία, οι τιμές p αντιστοιχούν σε μια δοκιμασία των διαφορών στις αναλογίες κινδύνου. ‡ Η ανάλυση της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια προσαρμόστηκε με βάση το ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας κατά την έναρξη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Διεξήχθη μία διπλά τυφλή μελέτη διάρκειας 54 εβδομάδων ώστε να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σιταγλιπτίνης 100 mg μία φορά την ημέρα σε παιδιατρικούς ασθενείς (10 έως 17 ετών) με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 οι οποίοι δεν ήταν σε αντιυπεργλυκαιμική θεραπεία για τουλάχιστον 12 εβδομάδες (με HbA1c 6,5% έως 10%) ή ήταν σε σταθερή δόση ινσουλίνης για τουλάχιστον 12 εβδομάδες (με HbA1c 7% έως 10%). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε σιταγλιπτίνη 100 mg μία φορά την ημέρα ή σε εικονικό φάρμακο για 20 εβδομάδες. Η μέση αρχική τιμή HbA1c ήταν 7,5%. Η θεραπεία με σιταγλιπτίνη 100 mg δεν παρείχε σημαντική βελτίωση στην HbA1c στις 20 εβδομάδες. Η μείωση της HbA1c σε ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη (N=95) ήταν 0,0% σε σύγκριση με 0,2% σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (N=95), μία διαφορά -0,2% (95% CI: -0,7, 0,3). Βλέπε Δοσολογία.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Απορρόφηση
Κατόπιν χορήγησης από το στόμα μίας δόσης 100 mg σε υγιή άτομα, η σιταγλιπτίνη απορροφήθηκε ταχέως, με μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (μέση Tmax) που παρουσιάσθηκαν 1 έως 4 ώρες μετά την δόση. Η μέση AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα ήταν 8,52 μM·hr, και η Cmax ήταν 950 nM. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της σιταγλιπτίνης είναι περίπου 87%. Εφόσον η συγχορήγηση της σιταγλιπτίνης με γεύμα υψηλών λιπαρών δεν είχε επίδραση στην φαρμακοκινητική, το Σιταγλιπτίνη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή. Οι συγκεντρώσεις AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα αυξήθηκαν κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Δοσοεξαρτώμενη αναλογία δεν τεκμηριώθηκε για την Cmax και C24hr (η Cmax αυξήθηκε περισσότερο από ότι κατά τον δοσοεξαρτώμενο τρόπο και η C24hr αυξήθηκε κατά λιγότερο από ό,τι κατά τον δοσοεξαρτώμενο τρόπο).
Κατανομή
Ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση μετά από χορήγηση ενδοφλέβιας εφάπαξ δόσης 100 mg σιταγλιπτίνης σε υγιή άτομα, είναι περίπου 198 λίτρα. Το κλάσμα της σιταγλιπτίνης που συνδέεται ανάστροφα με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλό (38%).
Βιομετασχηματισμός
Η σιταγλιπτίνη αποβάλλεται πρωταρχικά αμετάβλητη στα ούρα, και ο μεταβολισμός αποτελεί μια δευτερεύουσα οδό. Περίπου το 79% της σιταγλιπτίνης απεκκρίνεται αμετάβλητη στα ούρα. Μετά από δόση [14C] σιταγλιπτίνης από το στόμα, περίπου 16% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε ως μεταβολίτες της σιταγλιπτίνης. Ανιχνεύθηκαν ίχνη έξι μεταβολιτών που δεν αναμένονται να ενισχύσουν την ανασταλτική δράση της σιταγλιπτίνης επί της DPP-4. In vitro μελέτες έδειξαν ότι το πρωταρχικό ένζυμο που ευθύνεται για τον περιορισμένο μεταβολισμό της σιταγλιπτίνης ήταν το CYP3A4 με συμβολή του CYP2C8. Στοιχεία in vitro έδειξαν οτι η σιταγλιπτίνη δεν είναι αναστολέας των ισοενζύμων του CYP, CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ή 2B6, και δεν είναι επαγωγέας του CYP3A4 και του CYP1A2.
Αποβολή
Μετά από χορήγηση δόσης [14C] σιταγλιπτίνης από το στόμα σε υγιή άτομα, περίπου το 100% της χορηγούμενης ραδιενέργειας απομακρύνθηκε στα κόπρανα (13%) ή στα ούρα (87%) εντός μιας εβδομάδας από τη χορήγηση. Ο φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής t1/2 μετά από δόση σιταγλιπτίνης από το στόμα 100 mg ήταν περίπου 12,4 ώρες. Η σιταγλιπτίνη συσσωρεύεται μόνο ελάχιστα με τις πολλαπλές δόσεις. Η νεφρική κάθαρση ήταν περίπου 350 ml/min. Η αποβολή της σιταγλιπτίνης γίνεται πρωταρχικά μέσω νεφρικής απέκκρισης και περιλαμβάνει ενεργή σωληναριακή έκκριση. Η σιταγλιπτίνη είναι υπόστρωμα για τον μεταφορέα-3 ανθρώπινων οργανικών ανιόντων (hOAT-3), που μπορεί να εμπλέκεται στην νεφρική απέκκριση της σιταγλιπτίνης. Η κλινική συσχέτιση του hOAT-3 στην μεταφορά της σιταγλιπτίνης δεν έχει τεκμηριωθεί. Η σιταγλιπτίνη είναι επίσης υπόστρωμα της p-γλυκοπρωτεΐνης, η οποία μπορεί να εμπλέκεται διευκολύνοντας τη νεφρική απέκκριση της σιταγλιπτίνης. Ωστόσο, η κυκλοσπορίνη, ένας αναστολέας της p-γλυκοπρωτεΐνης, δεν μείωσε την νεφρική κάθαρση της σιταγλιπτίνης. Η σιταγλιπτίνη δεν είναι υπόστρωμα του OCT2 ή του OAT1 ή των μεταφορέων PEPT1/2. In vitro, η σιταγλιπτίνη δεν ανέστειλε το OAT3 (IC50=160 μΜ) ή τη μεταφορά μέσω p-γλυκοπρωτεΐνης (έως 250 μΜ) σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις του πλάσματος. Σε μία κλινική μελέτη η σιταγλιπτίνη είχε μικρή επίδραση στις συγκεντρώσεις διγοξίνης στο πλάσμα που δεικνύει ότι η σιταγλιπτίνη μπορεί να είναι ήπιος αναστολέας της p-γλυκοπρωτεΐνης.
Χαρακτηριστικά σε ασθενείς
Η φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης των υγιών ατόμων ήταν γενικά παρόμοια με αυτή των ασθενών με διαβήτη τύπου 2.
Νεφρική δυσλειτουργία
Διενεργήθηκε μία ανοιχτή μελέτη εφάπαξ δόσης για να αξιολογηθεί η φαρμακοκινητική μίας μειωμένης δόσης της σιταγλιπτίνης (50 mg) σε ασθενείς με χρόνια νεφρική δυσλειτουργία διαφόρων βαθμών σε σύγκριση με φυσιολογικούς υγιείς μάρτυρες. Η μελέτη περιελάμβανε ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, καθώς και ασθενείς με ΝΝΤΣ υπό αιμοκάθαρση. Επιπροσθέτως, οι επιδράσεις της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της ΝΝΤΣ) αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού. Σε σύγκριση με φυσιολογικά, υγιή άτομα ελέγχου, η AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά περίπου 1,2 φορές και 1,6 φορές σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥ 60 έως < 90 ml/min) και σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥ 45 έως < 60 ml/min), αντιστοίχως. Επειδή αυξήσεις αυτού του μεγέθους δεν είναι κλινικά σημαντικές, η αναπροσαρμογή της δοσολογίας σε αυτούς τους ασθενείς δεν είναι απαραίτητη. Η AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά περίπου 2 φορές σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (GFR ≥ 30 έως < 45 ml/min) και κατά περίπου 4 φορές σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 30 ml/min), συμπεριλαμβανομένων ασθενών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου σε αιμοδιύλιση. Η σιταγλιπτίνη απομακρύνθηκε μετρίως με την αιμοδιύλιση (13,5% για 3 έως 4 ώρες αιμοδιύλισης με έναρξη 4 ώρες μετά τη δόση). Προκειμένου να επιτευχθούν συγκεντρώσεις σιταγλιπτίνης στο πλάσμα παρόμοιες με αυτές των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, συνιστώνται μικρότερες δόσεις σε ασθενείς με GFR < 45 ml/min (βλ. Δοσολογία).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σιταγλιπτίνης στους ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, (Child-Pugh score <= 9). Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, (Child-Pugh score > 9). Παρόλα αυτά, για το λόγο ότι η σιταγλιπτίνη αποβάλλεται πρωταρχικά από τους νεφρούς, η σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, δεν αναμένεται να επηρεάσει την φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης.
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση την ηλικία. Η ηλικία δεν επηρέασε κλινικά σημαντικά την φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης, σύμφωνα με δεδομένα από φαρμακοκινητική ανάλυση σε πληθυσμό μελετών φάσης Ι και φάσης ΙΙ. Ηλικιωμένα άτομα (65 έως 80 ετών) εμφάνισαν περίπου 19% υψηλότερες συγκεντρώσεις της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα, σε σύγκριση με νεότερους ασθενείς.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης (εφάπαξ δόση των 50 mg, 100 mg ή 200 mg) διερευνήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών) με διαβήτη τύπου 2. Σε αυτό τον πληθυσμό, η προσαρμοσμένη δόση συγκέντρωσης της AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα ήταν περίπου 18% χαμηλότερη σε σύγκριση με τους ενήλικες ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 για μία δόση 100 mg. Αυτή η διαφορά δεν θεωρείται κλινικά σημαντική σε σύγκριση με τους ενήλικες ασθενείς με βάση την επίπεδη PK/PD σχέση μεταξύ της δόσης των 50 mg και των 100 mg. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με σιταγλιπτίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας μικρότερης των <10 ετών.
Άλλα χαρακτηριστικά ασθενών
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης με βάση το φύλο, τη φυλή ή το δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ). Αυτά τα χαρακτηριστικά δεν έχουν κλινικά σημαντική επίδραση στην φαρμακοκινητική της σιταγλιπτίνης σύμφωνα με φαρμακοκινητικά δεδομένα μιας μικτής ανάλυσης μελέτης φάσης Ι και δεδομένα από φαρμακοκινητική ανάλυση σε πληθυσμό μελετών φάσης Ι και φάσης ΙΙ.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τον διαβήτη, αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP-4), κωδικός ATC: A10BH01. ### Μηχανισμός δράσης Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σιταγλιπτίνης είναι μέλος μιας κατηγορίας…
Απορρόφηση Κατόπιν χορήγησης από το στόμα μίας δόσης 100 mg σε υγιή άτομα, η σιταγλιπτίνη απορροφήθηκε ταχέως, με μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (μέση Tmax) που παρουσιάσθηκαν 1 έως 4 ώρες μετά την δόση. Η μέση AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα…
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η σιταγλιπτίνη αναστέλλει το ένζυμο DPP-4, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1) και γλυκόζης-εξαρτώμενης ινσουλινοτρόπου πολυπεπτιδίου (GIP), μειωμένα επίπεδα γλυκαγόνης και ισχυρότερη απόκριση ινσουλίνης στη γλυκόζη.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η αναστολή του DPP-4 από τη σιταγλιπτίνη επιβραδύνει την απενεργοποίηση των ινκρετινών, όπως το GLP-1 και το GIP, που μεσολαβείται από το DPP-4. Οι ινκρετίνες απελευθερώνονται καθ’ όλη τη διάρκεια της ημέρας και αυξάνονται ως απόκριση στα γεύματα ως μέρος της ομοιόστασης της γλυκόζης. Η μειωμένη αναστολή των ινκρετινών αυξάνει τη σύνθεση και την απελευθέρωση ινσουλίνης και μειώνει την απελευθέρωση γλυκαγόνης με τρόπο εξαρτώμενο από τις συγκεντρώσεις γλυκόζης. Αυτά τα αποτελέσματα οδηγούν σε συνολική βελτίωση του ελέγχου της γλυκόζης στο αίμα, η οποία αποδεικνύεται από τη μειωμένη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c).
Το Januvia ανήκει σε μια κατηγορία από του στόματος αντι-υπεργλυκαιμικών παραγόντων που ονομάζονται αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP-4). Η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου που παρατηρείται με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να μεσολαβείται από την ενίσχυση των επιπέδων των ενεργών ορμονών ινκρετίνης. Οι ορμόνες ινκρετίνης, συμπεριλαμβανομένου του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1) και του γλυκόζης-εξαρτώμενου ινσουλινοτρόπου πολυπεπτιδίου (GIP), απελευθερώνονται από το έντερο καθ’ όλη τη διάρκεια της ημέρας και τα επίπεδά τους αυξάνονται ως απόκριση σε ένα γεύμα. Οι ινκρετίνες αποτελούν μέρος ενός ενδογενούς συστήματος που εμπλέκεται στη φυσιολογική ρύθμιση της ομοιόστασης της γλυκόζης. Όταν οι συγκεντρώσεις γλυκόζης στο αίμα είναι φυσιολογικές ή αυξημένες, το GLP-1 και το GIP αυξάνουν τη σύνθεση και την απελευθέρωση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος μέσω ενδοκυτταρικών σηματοδοτικών μονοπατιών που περιλαμβάνουν κυκλικό AMP. Η θεραπεία με GLP-1 ή με αναστολείς DPP-4 σε ζωικά μοντέλα διαβήτη τύπου 2 έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει την ανταπόκριση των β-κυττάρων στη γλυκόζη και διεγείρει τη βιοσύνθεση και την απελευθέρωση ινσουλίνης. Με υψηλότερα επίπεδα ινσουλίνης, αυξάνεται η πρόσληψη γλυκόζης από τους ιστούς. Επιπλέον, το GLP-1 μειώνει την έκκριση γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα του παγκρέατος. Οι μειωμένες συγκεντρώσεις γλυκαγόνης, μαζί με τα υψηλότερα επίπεδα ινσουλίνης, οδηγούν σε μειωμένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης, με αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα. Τα αποτελέσματα του GLP-1 και του GIP εξαρτώνται από τη γλυκόζη, έτσι ώστε όταν οι συγκεντρώσεις γλυκόζης στο αίμα είναι χαμηλές, δεν παρατηρείται διέγερση της απελευθέρωσης ινσουλίνης και καταστολή της έκκρισης γλυκαγόνης από το GLP-1. Για το GLP-1 και το GIP, η διέγερση της απελευθέρωσης ινσουλίνης ενισχύεται καθώς η γλυκόζη αυξάνεται πάνω από τις φυσιολογικές συγκεντρώσεις. Επιπλέον, το GLP-1 δεν επηρεάζει την κανονική απόκριση της γλυκαγόνης στην υπογλυκαιμία. Η δραστηριότητα του GLP-1 και του GIP περιορίζεται από το ένζυμο DPP-4, το οποίο υδρολύει ταχέως τις ορμόνες ινκρετίνης παράγοντας ανενεργά προϊόντα. Η σιταγλιπτίνη αποτρέπει την υδρόλυση των ορμονών ινκρετίνης από το DPP-4, αυξάνοντας έτσι τις συγκεντρώσεις πλάσματος των ενεργών μορφών του GLP-1 και GIP. Ενισχύοντας τα επίπεδα ενεργών ινκρετινών, η σιταγλιπτίνη αυξάνει την απελευθέρωση ινσουλίνης και μειώνει τα επίπεδα γλυκαγόνης με τρόπο εξαρτώμενο από τη γλυκόζη. Σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 με υπεργλυκαιμία, αυτές οι αλλαγές στα επίπεδα ινσουλίνης και γλυκαγόνης οδηγούν σε χαμηλότερη αιμοσφαιρίνη Α1c (HbA1c) και χαμηλότερες συγκεντρώσεις γλυκόζης νηστείας και μεταγευματικής. Ο μηχανισμός εξαρτώμενος από τη γλυκόζη της σιταγλιπτίνης είναι διακριτός από τον μηχανισμό των σουλφονυλουριών, οι οποίες αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης ακόμη και όταν τα επίπεδα γλυκόζης είναι χαμηλά και μπορεί να οδηγήσουν σε υπογλυκαιμία σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και σε φυσιολογικά άτομα. Η σιταγλιπτίνη είναι ένας ισχυρός και εξαιρετικά εκλεκτικός αναστολέας του ενζύμου DPP-4 και δεν αναστέλλει τα στενά συγγενή ένζυμα DPP-8 ή DPP-9 σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις.
Η σιταγλιπτίνη είναι ένας αναστολέας του DPP-4, ο οποίος πιστεύεται ότι ασκεί τις δράσεις του σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 επιβραδύνοντας την απενεργοποίηση των ορμονών ινκρετίνης. Οι συγκεντρώσεις των ενεργών, ακέραιων ορμονών αυξάνονται από το Januvia, αυξάνοντας έτσι και παρατείνοντας τη δράση αυτών των ορμονών. Οι ορμόνες ινκρετίνης, συμπεριλαμβανομένου του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1) και του γλυκόζης-εξαρτώμενου ινσουλινοτρόπου πολυπεπτιδίου (GIP), απελευθερώνονται από το έντερο καθ’ όλη τη διάρκεια της ημέρας και τα επίπεδά τους αυξάνονται ως απόκριση σε ένα γεύμα. Αυτές οι ορμόνες απενεργοποιούνται ταχέως από το ένζυμο, DPP-4. Οι ινκρετίνες αποτελούν μέρος ενός ενδογενούς συστήματος που εμπλέκεται στη φυσιολογική ρύθμιση της ομοιόστασης της γλυκόζης. Όταν οι συγκεντρώσεις γλυκόζης στο αίμα είναι φυσιολογικές ή αυξημένες, το GLP-1 και το GIP αυξάνουν τη σύνθεση και την απελευθέρωση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος μέσω ενδοκυτταρικών σηματοδοτικών μονοπατιών που περιλαμβάνουν κυκλικό AMP. Το GLP-1 μειώνει επίσης την έκκριση γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα του παγκρέατος, οδηγώντας σε μειωμένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης. Αυξάνοντας και παρατείνοντας τα επίπεδα ενεργών ινκρετινών, το Januvia αυξάνει την απελευθέρωση ινσουλίνης και μειώνει τα επίπεδα γλυκαγόνης στην κυκλοφορία με τρόπο εξαρτώμενο από τη γλυκόζη. Η σιταγλιπτίνη επιδεικνύει εκλεκτικότητα για το DPP-4 και δεν αναστέλλει τη δραστηριότητα των DPP-8 ή DPP-9 in vitro σε συγκεντρώσεις που προσεγγίζουν αυτές από θεραπευτικές δόσεις.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η σιταγλιπτίνη είναι 87% βιοδιαθέσιμη από το στόμα και η λήψη της με ή χωρίς τροφή δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της. Η σιταγλιπτίνη φτάνει στη μέγιστη πλασματική συγκέντρωση σε 2 ώρες.
Περίπου το 79% της σιταγλιπτίνης απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητη μητρική ένωση. Το 87% της δόσης αποβάλλεται μέσω των ούρων και το 13% μέσω των κοπράνων.
198L.
350mL/min.
Η σιταγλιπτίνη εκκρίνεται στο γάλα θηλάζουσας αρουραίας με αναλογία γάλα προς πλάσμα 4:1. Δεν είναι γνωστό εάν η σιταγλιπτίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.
Η πλακουντιακή μεταφορά της σιταγλιπτίνης που χορηγήθηκε σε έγκυες αρουραίες ήταν περίπου 45% στις 2 ώρες και 80% στις 24 ώρες μετά τη δόση. Η πλακουντιακή μεταφορά της σιταγλιπτίνης που χορηγήθηκε σε έγκυες κουνέλες ήταν περίπου 66% στις 2 ώρες και 30% στις 24 ώρες.
Περίπου το 79% της σιταγλιπτίνης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα, με το μεταβολισμό να αποτελεί δευτερεύον μονοπάτι αποβολής.
Η αποβολή της σιταγλιπτίνης γίνεται κυρίως μέσω νεφρικής απέκκρισης και περιλαμβάνει ενεργητική σωληναριακή έκκριση. Η σιταγλιπτίνη είναι υπόστρωμα του ανθρώπινου μεταφορέα οργανικών ανιόντων-3 (hOAT-3), ο οποίος μπορεί να εμπλέκεται στη νεφρική απέκκριση της σιταγλιπτίνης. Η κλινική σημασία του hOAT-3 στη μεταφορά της σιταγλιπτίνης δεν έχει τεκμηριωθεί. Η σιταγλιπτίνη είναι επίσης υπόστρωμα της p-γλυκοπρωτεΐνης, η οποία μπορεί επίσης να εμπλέκεται στη διαμεσολάβηση της νεφρικής απέκκρισης της σιταγλιπτίνης. Ωστόσο, η κυκλοσπορίνη, ένας αναστολέας της p-γλυκοπρωτεΐνης, δεν μείωσε την νεφρική κάθαρση της σιταγλιπτίνης.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Ολοκληρωμένα) για τη ΣΙΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗ (10 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
38%.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η σιταγλιπτίνη δεν μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό, με το 79% της δόσης να απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητη μητρική ένωση. Δευτερεύοντα μεταβολικά μονοπάτια διαμεσολαβούνται κυρίως από το κυτόχρωμα p450 (CYP)3A4 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP2C8. Μετά από 18 ώρες, το 81% της δόσης παρέμεινε αμετάβλητο, ενώ το 2% είχε υποστεί N-σουλφονίωση στον μεταβολίτη M1, το 6% είχε οξειδωτική αφυδάτωση και κυκλοποίηση στον μεταβολίτη M2, <1% γλυκουρονιδώθηκε σε άγνωστη θέση στον μεταβολίτη M3, <1% είχε καρβαμοϋλιωθεί και γλυκουρονιδωθεί στον μεταβολίτη M4, το 6% είχε οξειδωτική κορεσμό και κυκλοποίηση στον μεταβολίτη M5, και το 2% είχε υδροξυλιωθεί σε άγνωστη θέση στον μεταβολίτη M6. Ο μεταβολίτης M2 είναι το cis-ισομερές ενώ ο μεταβολίτης M5 είναι το trans-ισομερές του ίδιου μεταβολίτη.
Ο μεταβολισμός και η απέκκριση της (14)C σιταγλιπτίνης … διερευνήθηκαν σε ανθρώπους μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση 83 mg/193 μCi. Συλλέχθηκαν ούρα, κόπρανα και πλάσμα σε τακτά χρονικά διαστήματα έως και 7 ημέρες. Η κύρια οδός απέκκρισης της ραδιενέργειας ήταν μέσω των νεφρών, με μέση τιμή 87% της χορηγηθείσας δόσης να ανακτάται στα ούρα. Η μέση απέκκριση στα κόπρανα ήταν 13% της χορηγηθείσας δόσης. Η μητρική ουσία ήταν το κύριο ραδιοενεργό συστατικό στο πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα, με μόνο 16% της δόσης να απεκκρίνεται ως μεταβολίτες (13% στα ούρα και 3% στα κόπρανα), υποδεικνύοντας ότι η σιταγλιπτίνη απεβλήθη κυρίως μέσω νεφρικής απέκκρισης. Περίπου το 74% της AUC στο πλάσμα της συνολικής ραδιενέργειας αποδόθηκε στη μητρική ουσία. Έξι μεταβολίτες ανιχνεύθηκαν σε ίχνη, ο καθένας αντιπροσωπεύοντας <1 έως 7% της ραδιενέργειας στο πλάσμα. Αυτοί οι μεταβολίτες ήταν τα N-σουλφο- και N-καρβαμοϋλο- γλυκουρονικά συζεύγματα της μητρικής ουσίας, ένα μείγμα υδροξυλιωμένων παραγώγων, ένα αιθερικό γλυκουρονίδιο ενός υδροξυλιωμένου μεταβολίτη, και δύο μεταβολίτες που σχηματίστηκαν από οξειδωτική αφυδάτωση του δακτυλίου της πιπεραζίνης ακολουθούμενη από κυκλοποίηση. Αυτοί οι μεταβολίτες ανιχνεύθηκαν επίσης στα ούρα, σε χαμηλά επίπεδα. Τα προφίλ μεταβολιτών στα κόπρανα ήταν παρόμοια με αυτά των ούρων και του πλάσματος, εκτός από τα γλυκουρονίδια που δεν ανιχνεύθηκαν στα κόπρανα. Το CYP3A4 ήταν το κύριο ισοένζυμο κυτοχρώματος P450 που ήταν υπεύθυνο για τον περιορισμένο οξειδωτικό μεταβολισμό της σιταγλιπτίνης, με κάποια μικρή συμβολή από το CYP2C8.
Μετά από από του στόματος δόση (14)C σιταγλιπτίνης, περίπου το 16% της ραδιενέργειας απεκκρίθηκε ως μεταβολίτες της σιταγλιπτίνης. Έξι μεταβολίτες ανιχνεύθηκαν σε ίχνη και δεν αναμένεται να συμβάλλουν στην ανασταλτική δράση της σιταγλιπτίνης στο DPP-4 στο πλάσμα. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το κύριο ένζυμο που ήταν υπεύθυνο για τον περιορισμένο μεταβολισμό της σιταγλιπτίνης ήταν το CYP3A4, με συμβολή από το CYP2C8.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Περίπου 12,4 ώρες. Άλλες μελέτες έχουν αναφέρει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 11 ώρες.
Δύο διπλά-τυφλές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, εναλλασσόμενης ομάδας μελέτες αξιολόγησαν την ασφάλεια, την ανεκτικότητα, τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική εφάπαξ από του στόματος δόσεων σιταγλιπτίνης (1,5-600 mg) σε υγιείς άνδρες εθελοντές. Η σιταγλιπτίνη απορροφήθηκε καλά (περίπου 80% απεκκρίθηκε αμετάβλητη στα ούρα) με φαινόμενο χρόνο τερματικής ημίσειας ζωής που κυμάνθηκε από 8 έως 14 ώρες. …
Ο φαινόμενος τερματικός χρόνος ημίσειας ζωής μετά από από του στόματος δόση 100 mg σιταγλιπτίνης ήταν περίπου 12,4 ώρες … .
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
Ουσίες που μειώνουν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα.
Πεπτίδια που διεγείρουν την απελευθέρωση ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ από τα Β-ΚΥΤΤΑΡΑ ΤΟΥ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ μετά από πόση τροφής από το στόμα, ή μεταγευματικά.
Ενώσεις που καταστέλλουν την αποικοδόμηση των ΙΝΚΡΕΤΙΝΩΝ εμποδίζοντας τη δράση της ΔΙΠΕΠΤΙΔΥΛΙΚΗΣ ΠΕΠΤΙΔΑΣΗ IV. Αυτό βοηθά στη διόρθωση της διαταραγμένης έκκρισης ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ και ΓΛΥΚΑΓΟΝΗΣ που χαρακτηρίζει τον ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2, διεγείροντας την έκκριση ινσουλίνης και καταστέλλοντας την απελευθέρωση γλυκαγόνης.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA
QFP0P1DV7Z
SITAGLIPTIN
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Διπεπτιδυλικής Πεπτιδάσης 4
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Διπεπτιδυλικής Πεπτιδάσης 4
Η σιταγλιπτίνη είναι ένας Αναστολέας Διπεπτιδυλικής Πεπτιδάσης 4. Ο μηχανισμός δράσης της σιταγλιπτίνης είναι ως Αναστολέας Διπεπτιδυλικής Πεπτιδάσης 4.
SITAGLIPTIN
Αναστολείς Διπεπτιδυλικής Πεπτιδάσης 4 [MoA]; Αναστολέας Διπεπτιδυλικής Πεπτιδάσης 4 [EPC]
Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ Α A10BH01ΣΔ τύπου 2 — Χωρίς εγκατεστημένη ΚΑ νόσο / καρδιακή ανεπάρκεια / ΧΝΝ
- Στόχος: ρύθμιση γλυκόζης, έλεγχος συμπτωμάτων & σωματικού βάρους
Δοσολογία: Add-on · Συνεχής
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
Ταξινόμηση MeSH
Ουσίες που μειώνουν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα.
Πεπτίδια που διεγείρουν την απελευθέρωση ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ από τα Β-ΚΥΤΤΑΡΑ ΤΟΥ ΠΑΓΚΡΕΑΤΟΣ μετά από πόση τροφής από το στόμα, ή μεταγευματικά.
Ενώσεις που καταστέλλουν την αποικοδόμηση των ΙΝΚΡΕΤΙΝΩΝ εμποδίζοντας τη δράση της ΔΙΠΕΠΤΙΔΥΛΙΚΗΣ ΠΕΠΤΙΔΑΣΗ IV. Αυτό βοηθά στη διόρθωση της διαταραγμένης έκκρισης ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ και ΓΛΥΚΑΓΟΝΗΣ που χαρακτηρίζει τον ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2, διεγείροντας την έκκριση ινσουλίνης και καταστέλλοντας την απελευθέρωση γλυκαγόνης.