SITAGAVIA

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται για τον διαβήτη, Συνδυασμοί από του στόματος χορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μειώνουν την γλυκόζη του αίματος, κωδικός ATC: A10BD07.

Μηχανισμός δράσης

Το Janumet συνδυάζει δύο αντιυπεργλυκαιμικά φαρμακευτικά προϊόντα με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2: τη φωσφορική σιταγλιπτίνη, έναν αναστολέα της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4 (DPP-4) και την υδροχλωρική μετφορμίνη, ένα μέλος της κατηγορίας των διγουανιδίων.

Σιταγλιπτίνη

Η φωσφορική σιταγλιπτίνη είναι ένας από του στόματος χορηγούμενος ενεργός, ισχυρός και πολύ εκλεκτικός αναστολέας του ενζύμου διπεπτιδυλική πεπτιδάση -4 (DPP-4) για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2. Με την αναστολή του ενζύμου DPP-4, η σιταγλιπτίνη αυξάνει τα επίπεδα δύο γνωστών ενεργών ινκρετινών ορμονών, του παρόμοιου με τη γλυκαγόνη πεπτιδίου-1 (GLP-1) και του εξαρτώμενου από τη γλυκόζη ινσουλινοτρόπου πολυπεπτιδίου (GIP). Όταν οι συγκεντρώσεις της γλυκόζης στο αίμα είναι φυσιολογικές ή αυξημένες, τα GLP-1 και GIP αυξάνουν τη σύνθεση και την απελευθέρωση της ινσουλίνης από τα βήτα κύτταρα του παγκρέατος. Το GLP-1 επίσης μειώνει την έκκριση γλυκαγόνης από τα άλφα κύτταρα του παγκρέατος, οδηγώντας σε μειωμένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης.

Μετφορμίνη

Η μετφορμίνη είναι ένα διγουανίδιο με αντιυπεργλυκαιμικές ιδιότητες, που μειώνει και την αρχική και τη μεταγευματική γλυκόζη του πλάσματος. Δεν διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης και γι’αυτό δεν προκαλεί υπογλυκαιμία. Η μετφορμίνη μπορεί να δράσει μέσω τριών μηχανισμών:

• Μείωση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης με την αναστολή της γλυκονεογένεσης και γλυκογονόλυσης.
• Στους μύες, μέσω μέτριας αύξησης της ευαισθησίας στην ινσουλίνη, μέσω βελτίωσης της πρόσληψης και της χρησιμοποίησης γλυκόζης στην περιφέρεια.
• Μέσω καθυστέρησης της εντερικής απορρόφησης της γλυκόζης.

Η μετφορμίνη διεγείρει την ενδοκυττάρια σύνθεση γλυκογόνου δρώντας επί της συνθετάσης γλυκογόνου. Η μετφορμίνη αυξάνει την δυνατότητα μεταφοράς ειδικών τύπων μεταφορέων της γλυκόζης στη μεμβράνη (GLUT-1 και GLUT-4).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

• Σιταγλιπτίνη: Βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου, σημαντικές μειώσεις στην αιμοσφαιρίνη A1c (HbA1c) και στη γλυκόζη νηστείας και μετά από γεύμα. Μείωση της γλυκόζης νηστείας του πλάσματος (ΓΝΠ) παρατηρήθηκε σε 3 εβδομάδες. Η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμίας παρόμοια με εικονικό φάρμακο. Το σωματικό βάρος δεν αυξήθηκε. Βελτιώσεις σε δείκτες λειτουργίας των βήτα κυττάρων.
• Μετφορμίνη: Ανεξάρτητα από τη δράση της στην γλυκαιμία, έχει ευνοϊκές επιδράσεις στον μεταβολισμό των λιπιδίων: μειώνει την ολική χοληστερόλη, την LDL-C και τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων. Σε υπέρβαρους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η μετφορμίνη σχετίστηκε με μείωση του κινδύνου επιπλοκών που σχετίζονται με το διαβήτη, θνησιμότητας και εμφράγματος του μυοκαρδίου.

TECOS Καρδιαγγειακή Μελέτη Ασφάλειας

Η σιταγλιπτίνη, όταν προστέθηκε στη συνήθη θεραπεία, δεν αύξησε τον κίνδυνο μείζονων καρδιαγγειακών ανεπιθύμητων ενεργειών ή τον κίνδυνο νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια σε σύγκριση με τη συνήθη θεραπεία χωρίς τη σιταγλιπτίνη, σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Φαρμακοκινητικές

Janumet Μία μελέτη βιοϊσοδυναμίας σε υγιή άτομα έδειξε οτι το Janumet (σιταγλιπτίνη/υδροχλωρική μετφορμίνη), δισκία συνδυασμού, είναι βιοϊσοδύναμα με την συγχορήγηση της φωσφορικής σιταγλιπτίνης και της υδροχλωρικής μετφορμίνης ως δισκία μεμονωμένης δραστικής ουσίας.

Οι ακόλουθες δηλώσεις αποδίδουν τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες των μεμονωμένων δραστικών ουσιών του Janumet.

Σιταγλιπτίνη

• Απορρόφηση: Ταχεία απορρόφηση μετά από από του στόματος χορήγηση 100 mg. Μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Tmax) σε 1 έως 4 ώρες. Μέση AUC 8,52 μM-hr, Cmax 950 nM. Απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα περίπου 87%. Μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή. Οι συγκεντρώσεις της AUC αυξήθηκαν κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο.
• Κατανομή: Μέσος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση περίπου 198 λίτρα. Το κλάσμα της σιταγλιπτίνης που συνδέεται ανάστροφα με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλό (38%).
• Βιομετασχηματισμός: Αποβάλλεται κυρίως στα ούρα αμετάβλητη. Ο μεταβολισμός αποτελεί δευτερεύουσα οδό (περίπου 16% της ραδιενέργειας απομακρύνθηκε ως μεταβολίτες). Τα ίχνη μεταβολιτών δεν αναμένονται να ενισχύσουν την ανασταλτική δράση επί της DPP-4. Το κύριο ένζυμο για τον περιορισμένο μεταβολισμό είναι το CYP3A4, με συμβολή του CYP2C8. Η σιταγλιπτίνη δεν είναι αναστολέας ούτε επαγωγέας των ισοενζύμων CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ή 2B6.
• Αποβολή: Περίπου 100% της χορηγούμενης ραδιενέργειας απομακρύνθηκε στα κόπρανα (13%) ή στα ούρα (87%) εντός μιας εβδομάδας. Ο φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής (t1/2) είναι περίπου 12,4 ώρες. Ελάχιστη συσσώρευση μετά από πολλαπλές δόσεις. Η νεφρική κάθαρση ήταν περίπου 350 mL/min, υποδεικνύοντας ενεργή σωληναριακή έκκριση. Η σιταγλιπτίνη είναι υπόστρωμα για τον hOAT-3 και την p-γλυκοπρωτεΐνη.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς

• Νεφρική δυσλειτουργία: Η AUC της σιταγλιπτίνης στο πλάσμα αυξήθηκε κατά 1,2 φορές σε ήπια (GFR ≥ 60 έως < 90 ml/min) και 1,6 φορές σε μέτρια (GFR ≥ 45 έως < 60 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία (όχι κλινικά σημαντικό). Αύξηση κατά 2 φορές σε μέτρια (GFR ≥ 30 έως < 45 ml/min) και κατά 4 φορές σε σοβαρή (GFR < 30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της ΝΤΣ). Η σιταγλιπτίνη απομακρύνθηκε μετρίως με την αιμοδιύλιση (13,5% για 3 έως 4 ώρες).
• Ηπατική δυσλειτουργία: Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης σε ήπια ή μέτρια (Child-Pugh score ≤ 9). Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε σοβαρή (> 9). Δεν αναμένεται να επηρεαστεί η φαρμακοκινητική λόγω κυρίως νεφρικής αποβολής.
• Ηλικιωμένοι: Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης. Η ηλικία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση, αν και ηλικιωμένα άτομα (65 έως 80 ετών) εμφάνισαν περίπου 19% υψηλότερες συγκεντρώσεις.
• Παιδιατρικός πληθυσμός: Σε ασθενείς 10-17 ετών με διαβήτη τύπου 2, η προσαρμοσμένη στην δόση AUC της σιταγλιπτίνης ήταν περίπου 18% χαμηλότερη από τους ενήλικες. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ηλικίες < 10 ετών.
• Άλλα χαρακτηριστικά: Δεν απαιτείται προσαρμογή δόσης με βάση το φύλο, τη φυλή, ή το δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ).

Μετφορμίνη

• Απορρόφηση: Tmax σε 2,5 ώρες. Απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα δισκίου 500 mg περίπου 50-60% σε υγιή άτομα. Η απορρόφηση είναι ατελής και με δυνατότητα κορεσμού. Σταθερές συγκεντρώσεις στο πλάσμα εντός 24-48 ωρών (< 1 μg/mL). Μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα (Cmax) δεν υπερβαίνουν τα 5 μg/mL. Η τροφή μείωσε το βαθμό και καθυστέρησε ελαφρά την απορρόφηση.
• Κατανομή: Δέσμευση πρωτεΐνης στο πλάσμα αμελητέα. Διασπάται στα ερυθροκύτταρα. Μέσος όγκος κατανομής Vd 63-276 L.
• Βιομετασχηματισμός: Αποβάλλεται αμετάβλητη στα ούρα. Δεν ταυτοποιήθηκαν μεταβολίτες στον άνθρωπο.
• Αποβολή: Νεφρική κάθαρση > 400 mL/min (σπειραματική διήθηση και σωληναριακή απέκκριση). Ο φαινόμενος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 6,5 ώρες. Σε επηρεασμένη νεφρική λειτουργία, ο χρόνος ημίσειας ζωής παρατείνεται, οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται για τον διαβήτη, Συνδυασμοί από του στόματος χορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων που μειώνουν την γλυκόζη του αίματος, κωδικός ATC: A10BD07. ### Μηχανισμός…

Φαρμακοκινητικές Janumet Μία μελέτη βιοϊσοδυναμίας σε υγιή άτομα έδειξε οτι το Janumet (σιταγλιπτίνη/υδροχλωρική μετφορμίνη), δισκία συνδυασμού, είναι βιοϊσοδύναμα με την συγχορήγηση της φωσφορικής σιταγλιπτίνης και της υδροχλωρικής μετφορμίνης ως…