TERFENADINE
Για τη θεραπεία της αλλεργικής ρινίτιδας, του εκζέματος (hay fever) και των αλλεργικών δερματικών διαταραχών.
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
DrugBank
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
neurology
DrugBank
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
DrugBank
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
biotech
PubChem
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
PubChem
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η τερφενναδίνη, ένας ανταγωνιστής των H1-υποδοχέων, είναι παρόμοια σε δομή με την αστെμιζόλη και την αλοπεριδόλη. Ο ενεργός μεταβολίτης της τερφενναδίνης είναι η φεξοφεναδίνη.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η τερφενναδίνη ανταγωνίζεται την ισταμίνη για τη δέσμευση στις θέσεις των H1-υποδοχέων στον γαστρεντερικό σωλήνα, στη μήτρα, στα μεγάλα αιμοφόρα αγγεία και στον βρογχικό μυ. Αυτή η αναστρέψιμη δέσμευση της τερφενναδίνης στους H1-υποδοχείς καταστέλλει τον σχηματισμό οιδήματος, ερυθρότητας και κνησμού που προκύπτουν από τη δραστηριότητα της ισταμίνης. Καθώς το φάρμακο δεν διαπερνά εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, η καταστολή του ΚΝΣ είναι ελάχιστη.
…Η τερφενναδίνη φαίνεται να έχει διπλή επίδραση στους H1-υποδοχείς της ισταμίνης. Μελέτες in vitro δείχνουν ότι η τερφενναδίνη ανταγωνίζεται ανταγωνιστικά τις δράσεις της ισταμίνης σε συγκεντρώσεις 15-47 ng/mL, ενώ ένας σχετικά μη αναστρέψιμος ανταγωνισμός συμβαίνει σε υψηλότερες συγκεντρώσεις (δηλ., 150-470 ng/mL). Πειραματικά στοιχεία δείχνουν ότι το φάρμακο παρουσιάζει ειδικό και επιλεκτικό ανταγωνισμό στους H1-υποδοχείς της ισταμίνης και ότι το φάρμακο δεσμεύεται αργά στον H1-υποδοχέα και σχηματίζει ένα σταθερό σύμπλεγμα από το οποίο στη συνέχεια αποσυνδέεται αργά. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η παρατεταμένη και γενικά μη αναστρέψιμη φύση του ανταγωνισμού της ισταμίνης από την τερφενναδίνη οφείλεται κυρίως στην αργή αποσύνδεση του φαρμάκου από τους H1-υποδοχείς.
Σε αντίθεση με πολλά άλλα αντιισταμινικά, η τερφενναδίνη δεν παρουσιάζει αξιοσημείωτες αντιχολινεργικές ή αντισεροτονινεργικές επιδράσεις στις συνήθεις αντιισταμινικές δόσεις σε φαρμακολογικές μελέτες. Ωστόσο, σε κλινικές δοκιμές δεν υπήρξε διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης αντιχολινεργικών επιδράσεων (π.χ., ξηρότητα της μύτης, του στόματος, του λαιμού ή/και των χειλιών) που παρατηρήθηκε με τερφενναδίνη ή άλλα αντιισταμινικά (δηλ., χλωρoφενιραμίνη, κλεμαστίνη, δεξοχλωροφενιραμίνη). Η τερφενναδίνη δεν παρουσιάζει επίσης καμία αξιοσημείωτη α- ή β-αδρενεργική αποκλειστική δράση ή ανταγωνισμό των H2-υποδοχέων της ισταμίνης.
Η τερφενναδίνη έχει αυξήσει την ικανότητα της ουροδόχου κύστης σε άτομα με φυσιολογική λειτουργία της κύστης και σε ορισμένους ασθενείς με νευρογενή κύστη και υπερδραστήριο μυ του εξωστήρα, πιθανώς μέσω μιας επίδρασης ανταγωνιστή των H1-υποδοχέων στην ισταμίνη στον μυ του εξωστήρα· αυτή η επίδραση φαίνεται να ποικίλλει ημερήσια, με μέγιστη τιμή τη νύχτα.
Ο μηχανισμός των καρδιοτοξικών επιδράσεων ορισμένων «μη κατασταλτικών» αντιισταμινικών, συμπεριλαμβανομένης της τερφενναδίνης, επί του παρόντος δεν είναι κατανοητός και θα φαινόταν αντίθετος με αυτό που θα αναμενόταν από μελέτες σε καρδιακούς H1-υποδοχείς ισταμίνης· ως εκ τούτου, έχει προταθεί η πιθανότητα εμπλοκής των H3-υποδοχέων (που μεσολαβούν έναν ρυθμιστικό μηχανισμό ανάδρασης). Περιορισμένα στοιχεία από ζωικά μοντέλα που χρησιμοποιούν τερφενναδίνη υποδηλώνουν ότι οι καρδιοτοξικές επιδράσεις του φαρμάκου μπορεί να οφείλονται τουλάχιστον εν μέρει στην απόφραξη του καναλιού καλίου που εμπλέκεται στην επαναπόλωση των καρδιακών κυττάρων (δηλ., απόφραξη του ρεύματος καθυστερημένης ανορθωτικής καλίου IK). Σε ορισμένες ζωικές μελέτες που χρησιμοποιούν φεξοφεναδίνη, δεν παρατηρήθηκε απόφραξη του καναλιού καλίου που εμπλέκεται στην επαναπόλωση των καρδιακών κυττάρων, γεγονός που μπορεί να υποδηλώνει έλλειψη καρδιοτοξικότητας που προκαλείται από φεξοφεναδίνη. Επιπλέον, σε μελέτες in vitro που χρησιμοποιούν φεξοφεναδίνη, δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στον κανάλι καλίου καθυστερημένης ανορθωτικής τάσης που κλωνοποιήθηκε από ανθρώπινη καρδιά σε συγκεντρώσεις φεξοφεναδίνης έως 1.0X10-5M. Σε αντίθεση με άλλα αντιισταμινικά, οι αντιχολινεργικές ή/και οι τοπικές αναισθητικές επιδράσεις φαίνεται απίθανο να αποτελούν αιτία των καρδιακών επιδράσεων ορισμένων «μη κατασταλτικών» αντιισταμινικών, συμπεριλαμβανομένης της τερφενναδίνης.
Τα μαστοκύτταρα σε μονοπύρηνες κυτταρικές πληθυσμούς προκλήθηκαν με αλλεργιογόνα, αντι-ανοσοσφαιρίνη Ε (anti-IgE), C5a ή φορμυλο-μεθυλο-λευκυλ-φαινυλ-αλανίνη (FMLP), με ή χωρίς σύντομη προ-επώαση με ιντερλευκίνη-3 (IL-3), παρουσία αυξανόμενων συγκεντρώσεων τερφενναδίνης. Σε δόσεις 0,1-1 μg/mL, η τερφενναδίνη αναστέλλει την απελευθέρωση ισταμίνης και την παραγωγή σουλφιδολευκοτριενίων, λευκοτριενίων C4, D4 και E4 στα μαστοκύτταρα που προκλήθηκαν με ένα IgE-εξαρτώμενο ερέθισμα. Σε συγκεντρώσεις άνω των 10 μg/mL, ωστόσο, η τερφενναδίνη προκαλεί απελευθέρωση ισταμίνης αλλά ακυρώνει τον σχηματισμό λευκοτριενίων, και αυτό μπορεί να οφείλεται σε κυτταροτοξική δράση. Στα ηωσινόφιλα, αντίθετα, η τερφενναδίνη φαίνεται να αναστέλλει την παραγωγή λευκοτριενίων από τα ηωσινόφιλα, που προκαλείται από FMLP μόνο σε συγκεντρώσεις άνω των 10 μg/mL (που είναι τοξικές για τα μαστοκύτταρα τουλάχιστον). Σε μια διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, 15 αλλεργικοί ασθενείς έλαβαν δερματικές δοκιμές με ειδικό αλλεργιογόνο και με ισταμίνη, πριν και 3 ημέρες, 2 και 4 εβδομάδες μετά τη θεραπεία με τερφενναδίνη (120 mg/ημέρα για 3 ημέρες). Οι δερματικές αντιδράσεις αξιολογήθηκαν οπτικά και παρακολουθήθηκαν κινητικά με θερμογραφία. Η τερφενναδίνη προκάλεσε σημαντική μείωση τόσο στις άμεσες όσο και στις καθυστερημένες φάσεις των αντιδράσεων. Οι καθυστερημένες φάσεις αντιδράσεων στην ισταμίνη φάνηκαν με θερμογραφία σε ορισμένους από τους ασθενείς που ελέγχθηκαν.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Με βάση μια μελέτη ισοζυγίου μάζας με χρήση 14C-σημασμένης τερφενναδίνης, η από του στόματος απορρόφηση της τερφενναδίνης εκτιμήθηκε σε τουλάχιστον 70%.
Αν και τουλάχιστον το 70% μιας από του στόματος δόσης τερφενναδίνης απορροφάται γρήγορα από το ΓΕΣ μετά από από του στόματος χορήγηση, το φάρμακο υφίσταται εκτεταμένο (99%) μεταβολισμό πρώτης διόδου στο ήπαρ και στο ΓΕΣ, με ελάχιστες (10 ng/mL ή λιγότερο) ποσότητες μιας από του στόματος χορηγούμενης δόσης του φαρμάκου να φτάνουν γενικά στην συστηματική κυκλοφορία αμετάβλητες σε υγιή άτομα. Σε ορισμένες περιπτώσεις, αυξημένες συγκεντρώσεις τερφενναδίνης στο πλάσμα (που υπερβαίνουν τα 10 ng/mL) μετά από από του στόματος χορήγηση του φαρμάκου αναφέρθηκαν σε εμφανώς υγιή άτομα χωρίς αναγνωρίσιμο κίνδυνο για συστηματική συσσώρευση αμετάβλητου φαρμάκου· … Σημαντικές δια-ατομικές διακυμάνσεις (έως και πενταπλάσιες) στις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα έχουν αναφερθεί με την ίδια από του στόματος δόση τερφενναδίνης, πιθανώς ως αποτέλεσμα δια-ατομικών διαφορών στον μεταβολισμό πρώτης διόδου ή/και στην εντεροηπατική κυκλοφορία του φαρμάκου.
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος τερφενναδίνης δεν είναι γνωστή. Όταν χορηγείται από του στόματος, η τερφενναδίνη εμφανίζει γραμμική φαρμακοκινητική έως δόσεις 180 mg.
Το φαγητό μπορεί να επηρεάσει ελαφρώς τον ρυθμό, αλλά δεν φαίνεται να επηρεάζει την έκταση της απορρόφησης από το ΓΕΣ της τερφενναδίνης.
Μετά από από του στόματος χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 60 mg τερφενναδίνης (ως δισκίο ή εναιώρημα, οι μέγιστες συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα εμφανίζονται περίπου στις 1-2 ώρες.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για την ΤΕΡΦΕΝΝΑΔΙΝΗ (17 συνολικά), παρακαλώ επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σ δέσμευση στις πρωτεΐνες
70%
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Ηπατικός
Αν και η ακριβής μεταβολική μοίρα της τερφενναδίνης δεν έχει καθοριστεί σαφώς, το φάρμακο μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ από το σύστημα ενζύμων μικροσωμάτων κυτοχρώματος P-450, συμπεριλαμβανομένου του CYP3A4, και σε μικρότερο βαθμό στον βλεννογόνο του ΓΕΣ από το CYP3A, κυρίως μέσω οξείδωσης της τελικής μεθυλομάδας σε φεξοφεναδίνη και μέσω N-αποαλκυλίωσης της υποκατεστημένης βουτανόλης πλευρικής αλυσίδας σε ένα παράγωγο πιπεριδινο-καρβινόλης (α,α-διφαινυλ-4-πιπεριδινομεθανόλη). Έχουν επίσης ανιχνευθεί μικρές ποσότητες άλλων υδροξυλιωμένων μεταβολιτών, αλλά οι ακριβείς δομές τους δεν έχουν διευκρινιστεί.
Έχει προταθεί ότι η φεξοφεναδίνη, ο κύριος μεταβολίτης της τερφενναδίνης, μπορεί να είναι υπεύθυνη για την αντιισταμινική δράση της τερφενναδίνης, δεδομένου ότι μόνο ελάχιστες ποσότητες (10 ng/mL ή λιγότερο) αμετάβλητου φαρμάκου συνήθως ανιχνεύονται στο πλάσμα μετά από από του στόματος χορήγηση τερφενναδίνης σε υγιή άτομα. Το παράγωγο πιπεριδινο-καρβινόλης στερείται τόσο in vivo όσο και in vitro αντιισταμινικής δράσης.
Η τερφενναδίνη (Seldane) υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό σχηματίζοντας αζασυκλολόλη και αλκοόλη τερφενναδίνης. Η αλκοόλη τερφενναδίνης μεταβολίζεται στη συνέχεια σε αζασυκλολόλη και οξύ τερφενναδίνης. Αν και η 6β-υδροξυλίωση τεστοστερόνης (CYP3A4) έχει αποδειχθεί ότι είναι το κύριο ένζυμο που εμπλέκεται στο πρώτο βήμα της βιομετατροπής της τερφενναδίνης (σχηματισμός αζασυκλολόλης και αλκοόλης τερφενναδίνης), τα ένζυμα που καταλύουν τα επόμενα μεταβολικά βήματα στη μετατροπή της αλκοόλης τερφενναδίνης σε αζασυκλολόλη και οξύ τερφενναδίνης δεν έχουν ταυτοποιηθεί. Ο σκοπός αυτών των μελετών ήταν να προσδιοριστεί ο ρόλος των ισομορφών κυτοχρώματος P450 στη βιομετατροπή της τερφενναδίνης και της αλκοόλης τερφενναδίνης. Για το σκοπό αυτό, τόσο η τερφενναδίνη όσο και η αλκοόλη της επωάστηκαν με 10 μεμονωμένα δείγματα ηπατικών μικροσωμάτων ανθρώπου που χαρακτηρίστηκαν για κύριες δραστηριότητες ισοενζύμων. Οι μεταβολίτες και τα μητρικά φάρμακα ποσοτικοποιήθηκαν με HPLC. Ο σχηματισμός αζασυκλολόλης και αλκοόλης τερφενναδίνης από την τερφενναδίνη επιβεβαιώθηκε ότι καταλύεται κατά κύριο λόγο από το ισόζυμο CYP3A4, και ο λόγος του ρυθμού σχηματισμού αλκοόλης τερφενναδίνης προς αυτόν της αζασυκλολόλης είναι 3:1. Η εμπλοκή του CYP3A4 στον μεταβολισμό της τερφενναδίνης επιβεβαιώθηκε περαιτέρω από τις ακόλουθες μελέτες: α) αναστολή του σχηματισμού αλκοόλης τερφενναδίνης από κετοκοναζόλη και τρολεαντομυκίνη, δύο ειδικούς αναστολείς του CYP3A4, και β) χρονική πορεία του σχηματισμού αλκοόλης τερφενναδίνης από κλωνοποιημένο ανθρώπινο CYP3A4. Όταν χρησιμοποιήθηκε ως υπόστρωμα η αλκοόλη τερφενναδίνης, ο σχηματισμός τόσο του οξέος τερφενναδίνης όσο και της αζασυκλολόλης καταλύθηκε επίσης από το ισόζυμο CYP3A4. Ωστόσο, ο ρυθμός σχηματισμού του μεταβολίτη οξέος τερφενναδίνης είναι σχεδόν 9 φορές ταχύτερος από αυτόν της αζασυκλολόλης. Ο καθαρός λόγος οξέος τερφενναδίνης προς αζασυκλολόλη είναι 2:1.
Η τερφενναδίνη είναι προφάρμακο, γενικά μεταβολίζεται πλήρως στην ενεργή μορφή φεξοφεναδίνη στο ήπαρ από το ένζυμο κυτόχρωμα P450 ισόμορφο CYP3A4. Λόγω της σχεδόν πλήρους μεταβολής της από το ήπαρ αμέσως μετά την έξοδο από το έντερο, η τερφενναδίνη κανονικά δεν είναι μετρήσιμη στο πλάσμα. (Wikipedia)
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Μετά από πολλαπλές από του στόματος δόσεις 60 mg τερφενναδίνης δύο φορές ημερησίως, οι μέσοι χρόνοι ημίσειας ζωής αποβολής της αμετάβλητης τερφενναδίνης και του μεταβολίτη καρβοξυλικού οξέος (φεξοφεναδίνη) σε κατάσταση ισορροπίας ήταν 16,4 και 20,2 ώρες, αντίστοιχα.
Χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής: 20,3 ώρες
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας
Μια κατηγορία μη κατασταλτικών φαρμάκων που δεσμεύονται αλλά δεν ενεργοποιούν τους υποδοχείς της ισταμίνης (ΑΝΤΙΣΤΡΟΦΗ ΑΓΩΝΙΣΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ), μπλοκάροντας έτσι τις δράσεις της ισταμίνης ή των αγωνιστών της ισταμίνης. Αυτά τα αντιισταμινικά αντιπροσωπεύουν μια ετερογενή ομάδα ενώσεων με διαφορετικές χημικές δομές, ανεπιθύμητες ενέργειες, κατανομή και μεταβολισμό. Σε σύγκριση με τα πρώιμα (πρώτης γενιάς) αντιισταμινικά, αυτά τα μη κατασταλτικά αντιισταμινικά έχουν μεγαλύτερη ειδικότητα υποδοχέων, χαμηλότερη διείσδυση στον ΑΙΜΑΤΟΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ ΦΡΑΓΜΟ, και είναι λιγότερο πιθανό να προκαλέσουν υπνηλία ή ψυχοκινητική δυσλειτουργία.
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Βιοδιαθεσιμότητα
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας
Μια κατηγορία μη κατασταλτικών φαρμάκων που δεσμεύονται αλλά δεν ενεργοποιούν τους υποδοχείς της ισταμίνης (ΑΝΤΙΣΤΡΟΦΗ ΑΓΩΝΙΣΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ), μπλοκάροντας έτσι τις δράσεις της ισταμίνης ή των αγωνιστών της ισταμίνης. Αυτά τα αντιισταμινικά αντιπροσωπεύουν μια ετερογενή ομάδα ενώσεων με διαφορετικές χημικές δομές, ανεπιθύμητες ενέργειες, κατανομή και μεταβολισμό. Σε σύγκριση με τα πρώιμα (πρώτης γενιάς) αντιισταμινικά, αυτά τα μη κατασταλτικά αντιισταμινικά έχουν μεγαλύτερη ειδικότητα υποδοχέων, χαμηλότερη διείσδυση στον ΑΙΜΑΤΟΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ ΦΡΑΓΜΟ, και είναι λιγότερο πιθανό να προκαλέσουν υπνηλία ή ψυχοκινητική δυσλειτουργία.