TIRBANIBULIN
Tirbanibulin
**Φαρμακοδυναμική** Σε κλινικές δοκιμές με ασθενείς που είχαν ακτινική κεράτωση στο πρόσωπο ή στο τριχωτό της κεφαλής, η τιρμπανιμπουλίνη προκάλεσε πλήρη κάθαρση των βλαβών ακτινικής κεράτωσης στο επίπεδο της 57ης ημέρας σε περιοχές που έλαβαν θεραπεία στο **44-54%** των …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Σε κλινικές δοκιμές με ασθενείς που είχαν ακτινική κεράτωση στο πρόσωπο ή στο τριχωτό της κεφαλής, η τιρμπανιμπουλίνη προκάλεσε πλήρη κάθαρση των βλαβών ακτινικής κεράτωσης στο επίπεδο της 57ης ημέρας σε περιοχές που έλαβαν θεραπεία στο 44-54% των ασθενών, σε σύγκριση με το 5-13% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Η ακτινική κεράτωση είναι μια χρόνια, προ-κακοήθης κατάσταση που χαρακτηρίζεται από βλάβες και πολλαπλασιασμό νεοπλασματικών κερατινοκυττάρων.
Η τιρμπανιμπουλίνη μεσολαβεί σε αντικαρκινική δράση αναστέλλοντας τον πολυμερισμό της τουμπουλίνης και τη σηματοδότηση της κινάσης Src.
Η τιρμπανιμπουλίνη ανέστειλε την ανάπτυξη πρωτοπαθών όγκων και τις μεταστάσεις σε πολλά προκλινικά ζωικά μοντέλα καρκίνου.
Σε ανθρώπινα ξενoμοσχεύματα τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού, ή όγκων αρνητικών για οιστρογονικούς υποδοχείς (ER)/προγεστερονικούς υποδοχείς (PR)/ανθρώπινο επιδερμικό αυξητικό παράγοντα 2 (HER2), η τιρμπανιμπουλίνη κατέστειλε την ανάπτυξη όγκων και τις μεταστάσεις.
Η τιρμπανιμπουλίνη έδειξε επίσης την αποκατάσταση της λειτουργικής έκφρασης ERα σε όγκους μαστού αρνητικούς για ERα.
Η τιρμπανιμπουλίνη προκάλεσε συνεργική αναστολή της ανάπτυξης όγκων κυτταρικών σειρών καρκίνου του μαστού όταν χρησιμοποιήθηκε σε συνδυασμό με ταμοξιφαίνη και πακλιταξέλη.
Σε μια κλινική δοκιμή που περιλάμβανε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, οι δόσεις-περιοριστικές τοξικότητες της τιρμπανιμπουλίνης περιλάμβαναν αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες, ουδετεροπενία και κόπωση.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Οι κινάσες τυροσίνης Src ρυθμίζουν την φυσιολογική κυτταρική ανάπτυξη: η έκφραση της κινάσης Src υπερεκφράζεται κατά τη διάρκεια του φυσιολογικού κύκλου των τριχών κατά την πολλαπλασιαστική φάση anagen. Επιπλέον, οι κινάσες τυροσίνης Src δρουν ως βασικοί ρυθμιστές του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων, της επιβίωσης, της αγγειογένεσης, της μετανάστευσης, της εισβολής και της μετάστασης.
Η Src συχνά υπερεκφράζεται σε διάφορους επιθηλιακούς όγκους, συμπεριλαμβανομένου του παχέος εντέρου, του μαστού και του παγκρέατος, σε σύγκριση με τους παρακείμενους φυσιολογικούς ιστούς.
Η έκφραση και η δραστηριότητα της Src ενισχύονται επίσης στην ανθρώπινη ακτινική κεράτωση, η οποία χαρακτηρίζεται από υπερπολλαπλασιαστικές προκαρκινωματώδεις δερματικές βλάβες.
Η παθογένεια της ακτινικής κεράτωσης συνήθως περιλαμβάνει φλεγμονή του δέρματος, οξειδωτικό στρες, ανοσοκαταστολή, διαταραγμένη απόπτωση, μεταλλαξιογένεση, απορρύθμιση της ανάπτυξης και του πολλαπλασιασμού των κερατινοκυττάρων και αναδιαμόρφωση των ιστών.
Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι η Src διαδραματίζει κυρίαρχο ρόλο στα πρώιμα στάδια της ανάπτυξης του ανθρώπινου δερματικού καρκίνου, παρά στα μεταγενέστερα στάδια της εξέλιξης του όγκου.
Ο ακριβής μηχανισμός της τιρμπανιμπουλίνης ως τοπικής θεραπείας για την ακτινική κεράτωση δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί· ωστόσο, λειτουργεί κυρίως αναστέλλοντας τα ταχέως πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα.
Η τιρμπανιμπουλίνη είναι ένας μη-ATP ανταγωνιστικός αναστολέας της κινάσης Src και αναστολέας του πολυμερισμού της τουμπουλίνης.
Συνδέεται με τη θέση δέσμευσης του πεπτιδικού υποστρώματος της Src, έναν κύριο στόχο της τιρμπανιμπουλίνης, και μπλοκάρει τις κατάντη σηματοδοτικές οδούς που προάγουν τη μετανάστευση, τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων.
Η τουμπουλίνη είναι υπεύθυνη για τη μετανάστευση των κυττάρων, τη μεταφορά πρωτεϊνών και τη μίτωση: η τιρμπανιμπουλίνη συνδέεται απευθείας με τη θέση δέσμευσης της κολχικίνης της βήτα-τουμπουλίνης και προκαλεί αποπολυμερισμό της τουμπουλίνης.
Επίσης, υποτίθεται ότι η αναστολή της Src μπορεί να συμβάλλει στα ανασταλτικά αποτελέσματα στον πολυμερισμό των μικροσωληνιδίων.
Σε χαμηλές νανομοριακές συγκεντρώσεις, η τιρμπανιμπουλίνη προκαλεί αναστολή του κυτταρικού κύκλου στη φάση G2/M με αναστρέψιμο και εξαρτώμενο από τη δόση τρόπο.
Αναστέλλοντας τον πολυμερισμό των μικροσωληνιδίων, η τιρμπανιμπουλίνη προκαλεί επίσης μιτωτική καταστροφή.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η τιρμπανιμπουλίνη παρουσιάζει καλή από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα.
Μετά από τοπική χορήγηση δόσεων που κυμαίνονται από 54 έως 295 mg στο πρόσωπο ή στο τριχωτό της κεφαλής, η σταθερή συγκέντρωση της τιρμπανιμπουλίνης επιτεύχθηκε εντός 72 ωρών.
Πέντε ημέρες μετά την αρχική χορήγηση, η μέση Cmax ήταν 0,34±0,30 ng/mL σε άτομα που έλαβαν τοπική θεραπεία στο πρόσωπο και 0,18±0,10 ng/mL σε άτομα που έλαβαν τοπική θεραπεία στο τριχωτό της κεφαλής.
Η μέση AUC24 ήταν 5,0±3,9 h x ng/mL σε άτομα που έλαβαν τοπική θεραπεία στο πρόσωπο και 3,2±1,9 h x ng/mL σε άτομα που έλαβαν τοπική θεραπεία στο τριχωτό της κεφαλής.
Η διάμεση Tmax ήταν περίπου επτά ώρες.
Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με την οδό απέκκρισης της τιρμπανιμπουλίνης.
Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τον όγκο κατανομής της τιρμπανιμπουλίνης. Σε μελέτες ξενoμοσχευμάτων HT29 σε ποντίκια, ο λόγος ιστού προς πλάσμα της τιρμπανιμπουλίνης ήταν 1,52.
Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τον ρυθμό κάθαρσης της τιρμπανιμπουλίνης.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σ δέσμευση σε πρωτεΐνες
Η τιρμπανιμπουλίνη δεσμεύεται κατά 88% σε πρωτεΐνες του πλάσματος και η έκταση της δέσμευσης σε πρωτεΐνες του πλάσματος είναι ανεξάρτητη των συγκεντρώσεων του φαρμάκου στο εύρος 0,01 έως 10 µg/mL.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
In vitro, η τιρμπανιμπουλίνη μεταβολίζεται κυρίως από την CYP3A4, και σε μικρότερο βαθμό, την CYP2C8.
Σε ενήλικες ασθενείς με ακτινική κεράτωση, οι ανιχνευόμενοι μεταβολίτες ήταν οι KX2-5036 και KX2-5163, οι οποίοι ήταν φαρμακολογικά ανενεργοί μεταβολίτες με τις υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 0,09 ng/mL και 0,12 ng/mL, αντίστοιχα.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός χρόνος ημιζωής
Ο χρόνος ημιζωής είναι περίπου 4 ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Κατάταξη FDA
4V9848RS5G
TIRBANIBULIN
Φυσιολογικές Επιδράσεις [PE] - Αναστολή Μικροσωληνιδίων
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Μικροσωληνιδίων
Η τιρμπανιμπουλίνη είναι Αναστολέας Μικροσωληνιδίων. Η φυσιολογική επίδραση της τιρμπανιμπουλίνης είναι μέσω Αναστολής Μικροσωληνιδίων.
TIRBANIBULIN
Αναστολέας Μικροσωληνιδίων [EPC]· Αναστολή Μικροσωληνιδίων [PE]