VALBENAZINE
Valbenazine
**Φαρμακοδυναμική** Η βαλβενάζινη αναστέλλει την ανθρώπινη VMAT2 (Ki ~ 150 nM) χωρίς σημαντική συγγένεια πρόσδεσης για την VMAT1 (Ki > 10 µM). Η βαλβενάζινη μετατρέπεται στον ενεργό μεταβολίτη [+]-α-διυδροτετραβενζιζίνη ([+]-α-HTBZ). Ο [+]-α-HTBZ προσδένεται επίσης με σχετικά …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η βαλβενάζινη αναστέλλει την ανθρώπινη VMAT2 (Ki ~ 150 nM) χωρίς σημαντική συγγένεια πρόσδεσης για την VMAT1 (Ki > 10 µM). Η βαλβενάζινη μετατρέπεται στον ενεργό μεταβολίτη [+]-α-διυδροτετραβενζιζίνη ([+]-α-HTBZ). Ο [+]-α-HTBZ προσδένεται επίσης με σχετικά υψηλή συγγένεια στην ανθρώπινη VMAT2 (Ki ~ 3 nM). Η βαλβενάζινη και ο [+]-αHTBZ δεν έχουν σημαντική συγγένεια πρόσδεσης (Ki > 5000 nM) για ντοπαμινεργικούς (συμπεριλαμβανομένων των D2), σεροτονινεργικούς (συμπεριλαμβανομένων των 5HT2B), αδρενεργικούς, ισταμινεργικούς ή μουσκαρινικούς υποδοχείς, περιορίζοντας έτσι την πρόσδεση σε μη-στοχευμένους υποδοχείς για ένα πιο ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας.
Η βαλβενάζινη μπορεί να προκαλέσει αύξηση του διορθωμένου διαστήματος QT σε ασθενείς που είναι φτωχοί μεταβολιστές CYP2D6 ή που λαμβάνουν ισχυρό αναστολέα CYP2D6 ή CYP3A4. Μια ανάλυση έκθεσης-απόκρισης κλινικών δεδομένων από δύο μελέτες υγιών εθελοντών αποκάλυψε αυξημένο διάστημα QTc με υψηλότερες συγκεντρώσεις του ενεργού μεταβολίτη στο πλάσμα. Βάσει αυτού του μοντέλου, οι ασθενείς που λαμβάνουν δόση βαλβενάζινης 60 mg ή 80 mg με αυξημένη έκθεση στον μεταβολίτη (π.χ., όντας φτωχοί μεταβολιστές CYP2D6) μπορεί να έχουν μέση (ανώτατο όριο διμερούς 90% CI) παράταση QT 9.6 (12.0) msec ή 11.7 (14.7) msec, αντίστοιχα, σε σύγκριση με άλλους υγιείς εθελοντές που έλαβαν βαλβενάζινη, οι οποίοι είχαν αντίστοιχη μέση (ανώτατο όριο διμερούς 90% CI) παράταση QT 5.3 (6.7) msec ή 6.7 (8.4) msec.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Αν και ο ακριβής μηχανισμός δράσης της βαλβενάζινης παραμένει άγνωστος, πιστεύεται ότι μεσολαβείται μέσω της αναστρέψιμης αναστολής του κυστιδιακού μεταφορέα μονοαμινών 2 (VMAT2), ενός μεταφορέα που ρυθμίζει την πρόσληψη μονοαμινών από το κυτταρόπλασμα στην συναπτική κυστίδιο για αποθήκευση και απελευθέρωση.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η βαλβενάζινη και ο ενεργός μεταβολίτης της ([+]-α-HTBZ) εμφανίζουν περίπου αναλογικές αυξήσεις για την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος έναντι του χρόνου (AUC) και τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) μετά από εφάπαξ από του στόματος δόσεις από 40 mg έως 300 mg (δηλ., 50% έως 375% της συνιστώμενης δόσης θεραπείας).
Μετά τη χορήγηση από το στόμα, ο χρόνος για την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης βαλβενάζινης στο πλάσμα (Tmax) κυμαίνεται από 0,5 έως 1,0 ώρες. Η βαλβενάζινη φτάνει σε σταθερές συγκεντρώσεις στο πλάμα εντός 1 εβδομάδας. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα της βαλβενάζινης είναι περίπου 49%.
Ο [+]-α-HTBZ σχηματίζεται σταδιακά και φτάνει Cmax 4 έως 8 ώρες μετά τη χορήγηση βαλβενάζινης. Η λήψη γεύματος πλούσιου σε λιπαρά μειώνει την Cmax της βαλβενάζινης κατά περίπου 47% και την AUC κατά περίπου 13%. Η Cmax και η AUC του [+]-α-HTBZ δεν επηρεάζονται.
Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 50 mg από το στόμα ραδιοσημασμένης 14C-βαλβενάζινης (δηλ., ~63% της συνιστώμενης δόσης θεραπείας), περίπου το 60% και το 30% της χορηγούμενης ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και στα κόπρανα, αντίστοιχα. Λιγότερο από 2% απεκκρίθηκε ως αμετάβλητη βαλβενάζινη ή [+]-α-HTBZ είτε στα ούρα είτε στα κόπρανα.
Ο μέσος όρος όγκου κατανομής της βαλβενάζινης σε σταθερή κατάσταση είναι 92 L.
Η βαλβενάζινη έχει μέση συνολική κάθαρση συστημικής κυκλοφορίας στο πλάμα 7,2 L/ώρα.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Προσδέση σε Πρωτεΐνες
Η προσδέση της βαλβενάζινης και του [+]-α-HTBZ στο πλάσμα είναι μεγαλύτερη από 99% και περίπου 64%, αντίστοιχα.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η βαλβενάζινη μεταβολίζεται εκτενώς μετά από χορήγηση από το στόμα με υδρόλυση του εστέρα βαλίνης προς σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη ([+]-α-HTBZ) και με οξειδωτικό μεταβολισμό, κυρίως από CYP3A4/5, προς σχηματισμό μονο-οξειδωμένης βαλβενάζινης και άλλων ελάσσονων μεταβολιτών. Ο [+]-α-HTBZ φαίνεται να μεταβολίζεται περαιτέρω εν μέρει από CYP2D6.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Τόσο η Βαλβενάζινη όσο και ο [+]-α-HTBZ έχουν χρόνους ημίσειας ζωής 15 έως 22 ώρες.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
FDA Φαρμακολογική Ταξινόμηση
- 54K37P50KH
- VALBENAZINE
- Καθιερωμένη Φαρμακολογική Ομάδα [EPC] - Αναστολέας Κυστιδιακού Μεταφορέα Μονοαμινών 2
- Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυστιδιακού Μεταφορέα Μονοαμινών 2
Η βαλβενάζινη είναι Αναστολέας Κυστιδιακού Μεταφορέα Μονοαμινών 2. Ο μηχανισμός δράσης της βαλβενάζινης είναι ως Αναστολέας Κυστιδιακού Μεταφορέα Μονοαμινών 2.
VALBENAZINE
Αναστολείς Κυστιδιακού Μεταφορέα Μονοαμινών 2 [MoA]; Αναστολέας Κυστιδιακού Μεταφορέα Μονοαμινών 2 [EPC]