VILAZODONE
Βιλαζοδόνη
**Φαρμακοδυναμική** Η βιλαζοδόνη αυξάνει τα επίπεδα σεροτονίνης στον εγκέφαλο αναστέλλοντας την επαναπρόσληψη σεροτονίνης, ενώ ταυτόχρονα δρα ως μερικός αγωνιστής στους υποδοχείς σεροτονίνης-1Α. Λόγω αυτής της δραστηριότητας, η βιλαζοδόνη έχει αναφερθεί μερικές φορές ως …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η βιλαζοδόνη αυξάνει τα επίπεδα σεροτονίνης στον εγκέφαλο αναστέλλοντας την επαναπρόσληψη σεροτονίνης, ενώ ταυτόχρονα δρα ως μερικός αγωνιστής στους υποδοχείς σεροτονίνης-1Α. Λόγω αυτής της δραστηριότητας, η βιλαζοδόνη έχει αναφερθεί μερικές φορές ως επιλεκτικός μερικός αγωνιστής και αναστολέας επαναπρόσληψης (SPARI).
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η βιλαζοδόνη αναστέλλει επιλεκτικά την επαναπρόσληψη σεροτονίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα, καθώς και δρα ως μερικός αγωνιστής των υποδοχέων 5HT-1A. Ο ακριβής μηχανισμός για το πώς αυτές οι επιδράσεις μεταφράζονται στις αντικαταθλιπτικές της επιδράσεις δεν είναι γνωστός, αν και υπάρχει συσχέτιση μεταξύ αυτών των επιδράσεων και της αντικαταθλιπτικής δραστηριότητας.
Η βιλαζοδόνη έχει αναφερθεί ότι είναι αναστολέας της επαναπρόσληψης 5-υδροξυτρυπταμίνης (5-HT) και μερικός αγωνιστής στους υποδοχείς 5-HT1A. Χρησιμοποιώντας δέσμευση [35S]GTPγS σε ιστό ιππόκαμπου αρουραίου, η βιλαζοδόνη έδειξε εγγενή δραστηριότητα συγκρίσιμη με τον αγωνιστή των υποδοχέων 5-HT1A 8-υδροξυ-2-(δι-ν-προπυλαμινο)τετραλίνη (8-OH-DPAT). Η βιλαζοδόνη (1-10 mg/kg p.o.) εκτόπισε δοσοεξαρτώμενα in vivo τη δέσμευση [3H]DASB (N,N-διμεθυλ-2-(2-αμινο-4-κυανοφαινυλθειο) βενζυλαμίνη) από τον φλοιό και τον ιππόκαμπο αρουραίου, υποδεικνύοντας ότι η βιλαζοδόνη καταλαμβάνει τους μεταφορείς 5-HT in vivo. Χρησιμοποιώντας in vivo μικροδιάλυση, η βιλαζοδόνη (10 mg/kg p.o.) έδειξε ότι προκαλεί 2-πλάσια αύξηση της εξωκυττάρωσης 5-HT αλλά καμία αλλαγή στα επίπεδα νοραδρεναλίνης ή ντοπαμίνης στον μετωπιαίο φλοιό ελεύθερα κινουμένων αρουραίων. Αντίθετα, η χορήγηση 8-OH-DPAT (0,3 mg/kg s.c.), είτε μόνη της είτε σε συνδυασμό με έναν εκλεκτικό αναστολέα επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI· παροξετίνη, 3 mg/kg p.o.), δεν προκάλεσε αύξηση της φλοιικής 5-HT, ενώ αύξησε τη νοραδρεναλίνη και τη ντοπαμίνη 2 και 4 φορές, αντίστοιχα. Μια 2-πλάσια αύξηση των επιπέδων εξωκυττάρωσης 5-HT (αλλά καμία αλλαγή στα επίπεδα νοραδρεναλίνης ή ντοπαμίνης) παρατηρήθηκε μετά τον συνδυασμό του ανταγωνιστή των υποδοχέων 5-HT(1A), N-[2-[4-(2-μεθοξυφαινυλ)-1-πιπεραζινυλ]αιθυλ]-N-(πυριδινυλ)κυκλοεξανοκαρβοξαμίδη) (WAY-100635· 0,3 mg/kg s.c.) και παροξετίνης (3 mg/kg p.o.). Συνοπτικά, η βιλαζοδόνη συμπεριφέρθηκε ως μερικός αγωνιστής υψηλής αποτελεσματικότητας στους υποδοχείς 5-HT1A του ιππόκαμπου αρουραίου in vitro και κατέλαβε τους μεταφορείς 5-HT in vivo. In vivo, η βιλαζοδόνη προκάλεσε μια επιλεκτική αύξηση στα εξωκυττάρια επίπεδα 5-HT στον μετωπιαίο φλοιό αρουραίου. Αυτό το προφίλ ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε με έναν ανταγωνιστή των υποδοχέων 5-HT1A συν έναν SSRI, αλλά σε αντίθεση με το 8-OH-DPAT είτε μόνο του είτε σε συνδυασμό με παροξετίνη.
Ο μηχανισμός της αντικαταθλιπτικής δράσης της βιλαζοδόνης δεν είναι πλήρως κατανοητός, αλλά πιστεύεται ότι σχετίζεται με την ενίσχυση της σεροτονινεργικής δραστηριότητας στο ΚΝΣ μέσω επιλεκτικής αναστολής της επαναπρόσληψης σεροτονίνης. Η βιλαζοδόνη είναι επίσης μερικός αγωνιστής στους σεροτονινεργικούς υποδοχείς 5-HT1A· ωστόσο, το τελικό αποτέλεσμα αυτής της δράσης στην σεροτονινεργική μετάδοση και ο ρόλος της στην αντικαταθλιπτική δράση της βιλαζοδόνης είναι άγνωστα.
Η πρόσφατα εγκεκριμένη αντικαταθλιπτική βιλαζοδόνη, ένας μερικός αγωνιστής των υποδοχέων σεροτονίνης (5-HT)1A / εκλεκτικός αναστολέας επαναπρόσληψης 5-HT προσφέρει νέες δυνατότητες για τη μελέτη των υποκείμενων μηχανισμών της φαρμακοθεραπείας της κατάθλιψης και των αντικαταθλιπτικών που ενισχύουν τη σεροτονίνη. … Τα επίπεδα 5-HT /μετρήθηκαν/ σε δύο υποπεριοχές του μετωπιαίου φλοιού αρουραίου με μικροδιάλυση, και η συσσώρευση 5-υδροξυτρυπτοφάνης (5-HTP) και οι συγκεντρώσεις 5-HT στους ιστούς ex vivo. Τα μέγιστα επίπεδα 5-HT που προκλήθηκαν από τη βιλαζοδόνη ήταν παρόμοια στον μέσο και τον πλάγιο φλοιό και ήταν έως και έξι φορές υψηλότερα από αυτά που προκλήθηκαν από παροξετίνη, σιταλοπράμη ή φλουοξετίνη που δοκιμάστηκαν παράλληλα. Η απόπτωση/αυτορρυθμιστικά ανεπηρέαστη απελευθέρωση 5-HT από τη βιλαζοδόνη θα μπορούσε να αποκλειστεί. Η αύξηση της 5-HT που προκλήθηκε από σιταλοπράμη (1 μM, τοπικά εγχυόμενη) αυξήθηκε περαιτέρω από βιλαζοδόνη (1 mg/kg i.p.), αλλά όχι από σιταλοπράμη (10 mg/kg i.p.). Σε αντίθεση με τη φλουοξετίνη, η παραγωγή εξωκυττάριας 5-HT που προκλήθηκε από τη βιλαζοδόνη δεν ενισχύθηκε με συν-χορήγηση του αποκλειστή των υποδοχέων 5-HT1A N-[2-(4-{2-μεθοξυφαινυλ}-1-πιπεραζινυλ)-αιθυλ]-N-2-πυριδινυλκυκλοεξανοκαρβοξαμίδη (WAY 100635). Σε αντίθεση με τη φλουοξετίνη, η βιλαζοδόνη εμφάνισε εγγενή αγωνιστική δραστηριότητα 5-HT1A: μείωσε, παρόμοια με την (+/-)-8-υδροξυ-2-(διπροπυλαμινο)-τετραλίνη (8-OH-DPAT), τη συσσώρευση 5-HTP στο ραβδωτό σώμα και τον ν. ραφής σε αρουραίους με ρεζερπίνη. Επομένως, οι αγωνιστικές δράσεις της βιλαζοδόνης πρέπει να σχετίζονται με τους υποδοχείς 5-HT1A, καθώς η ενδογενής 5-HT απουσιάζει στο αρουραίο που έχει εξαντληθεί από ρεζερπίνη. Παρά την υψηλή εγγενή δραστηριότητα 5-HT1A σε αρουραίους με ρεζερπίνη, η καθαρή επίδραση της βιλαζοδόνης στους αυτορρυθμιστικούς 5-HT1A αυτορρυθμιστικούς υποδοχείς πρέπει να είναι ανασταλτική, οδηγώντας σε σημαντικά αυξημένη παραγωγή 5-HT. Μια άλλη πιθανότητα είναι ότι η βιλαζοδόνη αποευαισθητοποιεί γρήγορα τους αυτο-ανασταλτικούς υποδοχείς 5-HT1A μέσω ενός άγνωστου μηχανισμού.
Αυτή η μελέτη εξέτασε την επίδραση της βιλαζοδόνης, ενός συνδυασμένου αναστολέα επαναπρόσληψης σεροτονίνης (5-HT) και μερικού αγωνιστή των υποδοχέων 5-HT(1A), της παροξετίνης και της φλουοξετίνης στην ευαισθησία των αυτορρυθμιστικών υποδοχέων 5-HT(1A) των σεροτονινεργικών νευρώνων του ραχιαίου ν. ραφής σε αρουραίους. Αυτές οι επιδράσεις αξιολογήθηκαν προσδιορίζοντας τη δόση ενδοφλεβίως (+/-)-8-υδροξυ-2-(δι-ν-προπυλαμινο)-τετραλίνης (8-OH-DPAT) που απαιτείται για την καταστολή του βασικού ρυθμού πυροδότησης αυτών των νευρώνων κατά 50% (ID50) σε αναισθητοποιημένους αρουραίους χρησιμοποιώντας in vivo ηλεκτροφυσιολογία. Η αναστολή πρόσληψης 5-HT προσδιορίστηκε από την ικανότητα των ενώσεων να αντιστρέφουν την πρόκληση από (+/-)-p-χλωροαμφεταμίνη (PCA) εξάντληση 5-HT του υποθαλάμου αρουραίου ex vivo. Οξεία χορήγηση βιλαζοδόνης (0,63 και 2,1 μmol/kg, s.c.), σε σύγκριση με το όχημα, αύξησε σημαντικά (2-3 φορές) το ID50 του 8-OH-DPAT στις 4 ώρες, αλλά όχι στις 24 ώρες μετά τη χορήγηση. Η υποχρόνια χορήγηση (3 ημέρες) αύξησε σημαντικά την τιμή ID50 στις 4 ώρες (3-4 φορές) και στις 24 ώρες (περίπου 2 φορές). Αντίθετα, η παροξετίνη και η φλουοξετίνη σε δόσεις που ήταν υπερμέγιστες για την αναστολή πρόσληψης 5-HT δεν άλλαξαν σημαντικά την τιμή ID50 του 8-OH-DPAT μετά από οξεία ή υποχρόνια χορήγηση. Η βιλαζοδόνη ανέστειλε τη δράση της PCA 3,5 ώρες και 5 ώρες μετά από μία δόση (ID50 1,49 και 0,46 μmol/kg, s.c., αντίστοιχα), αλλά ήταν ανενεργή 18 ώρες μετά τη χορήγηση, επιβεβαιώνοντας τα ηλεκτροφυσιολογικά αποτελέσματα στις 24 ώρες μετά από οξεία χορήγηση. Τα αποτελέσματα είναι συμβατά με την έννοια της ταχείας και, μετά από επαναλαμβανόμενη θεραπεία, παρατεταμένης αναστολής των αυτορρυθμιστικών υποδοχέων 5-HT(1A) από τη βιλαζοδόνη. Αυτή η επίδραση μπορεί να οφείλεται είτε σε άμεση αλληλεπίδραση με, είτε σε αποευαισθητοποίηση, αυτών των υποδοχέων, μια επίδραση που δεν μπορεί να αποδοθεί στις ιδιότητες αναστολής επαναπρόσληψης 5-HT της βιλαζοδόνης.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η βιοδιαθεσιμότητα της βιλαζοδόνης είναι 72% όταν λαμβάνεται με τροφή.
1% της δόσης ανακτήθηκε αμετάβλητο στα ούρα και 2% της δόσης ανακτήθηκε αμετάβλητο στα κόπρανα.
Ο όγκος κατανομής της βιλαζοδόνης είναι άγνωστος αλλά μεγάλος.
Η κάθαρση της βιλαζοδόνης είναι 19,9-25,1 L/h σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με 26,4-26,9 L/h σε υγιείς μάρτυρες.
Οι συγκεντρώσεις της βιλαζοδόνης κορυφώνονται σε διάμεσο 4-5 ώρες (Tmax) μετά τη χορήγηση και μειώνονται με ημιζωή τερματικού σταδίου περίπου 25 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της βιλαζοδόνης είναι 72% με τροφή. Η χορήγηση VIIBRYD με τροφή (πλούσιο σε λιπαρά ή ελαφρύ γεύμα) αυξάνει την από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα (η Cmax αυξήθηκε κατά περίπου 147-160%, και η AUC αυξήθηκε κατά περίπου 64-85%).
Η βιλαζοδόνη κατανέμεται ευρέως και δεσμεύεται περίπου 96-99% στις πρωτεΐνες.
Η βιλαζοδόνη απεκκρίνεται στο γάλα των θηλαζόντων αρουραίων.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σ δέσμευση στις Πρωτεΐνες
96-99%.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η βιλαζοδόνη μεταβολίζεται κυρίως από το κυτόχρωμα P450(CYP)3A4 και σε μικρότερο βαθμό από τα CYP2C19 και CYP 2D6. Αν και η μεταβολική οδός για τη βιλαζοδόνη δεν έχει μελετηθεί πλήρως, ένας προτεινόμενος μηχανισμός μεταβολισμού σε αρουραίους δημοσιεύθηκε το 2017.
Το Viibryd μεταβολίζεται εκτενώς μέσω CYP και μη-CYP οδών (πιθανώς από καρβοξυλεστέραση), με μόνο 1% της δόσης να ανακτάται στα ούρα και 2% της δόσης στα κόπρανα ως αμετάβλητη βιλαζοδόνη. Το CYP3A4 είναι πρωταρχικά υπεύθυνο για τον μεταβολισμό του μεταξύ των CYP οδών, με μικρές συνεισφορές από τα CYP2C19 και CYP2D6. Μελέτες in vitro με ανθρώπινα μικροσωμάτια και ανθρώπινα ηπατοκύτταρα υποδεικνύουν ότι η βιλαζοδόνη είναι απίθανο να αναστείλει ή να επάγει το μεταβολισμό άλλων υποστρωμάτων CYP (εκτός από το CYP2C8)· και μια μελέτη in vivo με υποστρώματα ανιχνευτές για τα CYP2C19, 2D6 και 3A4 έδειξε ότι η βιλαζοδόνη δεν άλλαξε τη φαρμακοκινητική των υποστρωμάτων ανιχνευτών. Ωστόσο, μια μελέτη in vivo με υπόστρωμα ανιχνευτή για το CYP2C19 έδειξε μικρή επαγωγή του CYP2C19. Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (π.χ., κετοκοναζόλη) μπορούν να μειώσουν το μεταβολισμό της βιλαζοδόνης in vivo και να αυξήσουν την έκθεση. Αντίστροφα, ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ., καρβαμαζεπίνη) μπορούν να μειώσουν την έκθεση στη βιλαζοδόνη.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημιζωής
25 ώρες. Άλλες μελέτες δείχνουν χρόνο ημιζωής 24±5.2h με εφάπαξ δόση 40mg και 28.9±3.2h με επαναλαμβανόμενες δόσεις.
Η βιλαζοδόνη /έχει/ ημιζωή τερματικού σταδίου περίπου 25 ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας
Ψυχοτρόπα Φάρμακα (Mood-stimulating drugs)
Φάρμακα που διεγείρουν τη διάθεση και χρησιμοποιούνται κυρίως στη θεραπεία των διαταραχών διάθεσης και των σχετικών καταστάσεων. Αρκετοί ΑΝΑΓΩΓΕΙΣ ΜΟΝΟΑΜΙΝΙΚΗΣ ΟΞΕΙΔΑΣΗΣ είναι χρήσιμοι ως αντικαταθλιπτικά, προφανώς ως μακροπρόθεσμη συνέπεια της διαμόρφωσης των επιπέδων κατεχολαμινών. Οι τρικυκλικές ενώσεις που είναι χρήσιμες ως αντικαταθλιπτικοί παράγοντες (ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ, ΤΡΙΚΥΚΛΙΚΟΙ) φαίνεται επίσης να δρουν μέσω των συστημάτων κατεχολαμινών του εγκεφάλου. Μια τρίτη ομάδα (ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ, ΔΕΥΤΕΡΗΣ ΓΕΝΙΑΣ) είναι μια ποικιλόμορφη ομάδα φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων που δρουν ειδικά στα σεροτονινεργικά συστήματα.
Αγωνιστές Υποδοχέων Σεροτονίνης
Ενδογενείς ενώσεις και φάρμακα που διεγείρουν ειδικά τους ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗΣ 5-HT1. Σε αυτήν την κατηγορία περιλαμβάνονται αγωνιστές για έναν ή περισσότερους από τους ειδικούς υποτύπους υποδοχέων 5-HT1.
Αναστολείς Επαναπρόσληψης Σεροτονίνης
Ενώσεις που αναστέλλουν ειδικά την επαναπρόσληψη σεροτονίνης στον εγκέφαλο.
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας
Ψυχοτρόπα Φάρμακα (Mood-stimulating drugs)
Φάρμακα που διεγείρουν τη διάθεση και χρησιμοποιούνται κυρίως στη θεραπεία των διαταραχών διάθεσης και των σχετικών καταστάσεων. Αρκετοί ΑΝΑΓΩΓΕΙΣ ΜΟΝΟΑΜΙΝΙΚΗΣ ΟΞΕΙΔΑΣΗΣ είναι χρήσιμοι ως αντικαταθλιπτικά, προφανώς ως μακροπρόθεσμη συνέπεια της διαμόρφωσης των επιπέδων κατεχολαμινών. Οι τρικυκλικές ενώσεις που είναι χρήσιμες ως αντικαταθλιπτικοί παράγοντες (ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ, ΤΡΙΚΥΚΛΙΚΟΙ) φαίνεται επίσης να δρουν μέσω των συστημάτων κατεχολαμινών του εγκεφάλου. Μια τρίτη ομάδα (ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ, ΔΕΥΤΕΡΗΣ ΓΕΝΙΑΣ) είναι μια ποικιλόμορφη ομάδα φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων που δρουν ειδικά στα σεροτονινεργικά συστήματα.
Αγωνιστές Υποδοχέων Σεροτονίνης
Ενδογενείς ενώσεις και φάρμακα που διεγείρουν ειδικά τους ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗΣ 5-HT1. Σε αυτήν την κατηγορία περιλαμβάνονται αγωνιστές για έναν ή περισσότερους από τους ειδικούς υποτύπους υποδοχέων 5-HT1.
Αναστολείς Επαναπρόσληψης Σεροτονίνης
Ενώσεις που αναστέλλουν ειδικά την επαναπρόσληψη σεροτονίνης στον εγκέφαλο.