VORETIGENE NEPARVOVEC
Βορητιγένη νεπαρβοβέση
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οφθαλμολογικά, άλλα οφθαλμολογικά, κωδικός ATC: S01XA27 ### Μηχανισμός δράσης Η ειδική πρωτεΐνη για το μελάγχρουν επιθήλιο του αμφιβληστροειδούς 65 kilodalton (RPE65) βρίσκεται στα κύτταρα του μελάγχρουν επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς και …
Εμπορικά Ονόματα
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
H35 Άλλες διαταραχές του αμφιβληστροειδούς
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Κληρονομική αμφιβληστροειδική δυστροφία
-
H54 Τύφλωση και μειωμένη όραση
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Απώλεια όρασης
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Υποαμφιβληστροειδική
- Χορήγηση: εφάπαξ δόση
- Δόση έναρξης: 1,5 × 10^11 φορείς γονιδιώματος voretigene neparvovec σε κάθε οφθαλμό
- Τιτλοποίηση: Προεγχειρητικό και μετεγχειρητικό ανοσορρυθμιστικό σχήμα με πρεδνιζόνη.
-
ΗλικιωμένοιΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιά έως 4 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα δεδομένα είναι περιορισμένα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
ΙχνηλασιμότηταΤο όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
-
Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την υποαμφιβληστροειδική ένεσηΝα χρησιμοποιούνται πάντα κατάλληλες άσηπτες τεχνικές για την προετοιμασία και χορήγηση του Βορητιγένη νεπαρβοβέση.
-
Ανεπιθύμητες ενέργειες από την υποαμφιβληστροειδική ένεση (Φλεγμονή του οφθαλμού, αμφιβληστροειδής ρήξη και αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς)ΠληθυσμόςΑσθενείςΟι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν οδηγίες ώστε να αναφέρουν τυχόν συμπτώματα που υποδεικνύουν ενδοφθαλμίτιδα ή αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς χωρίς καθυστέρηση και θα πρέπει να αντιμετωπίζονται κατάλληλα.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Αμφιβληστροειδικές εναποθέσεις
- Εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς
- Υπεραιμία επιπεφυκότα
- Καταρράκτης
- Ερεθισμός οφθαλμού
- Ωχροπάθεια
- Οίδημα οφθαλμού
- Εκφύλιση ωχράς κηλίδας
- Ενδοφθαλμίτιδα
- Αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς
- Διαταραχή αμφιβληστροειδούς
- Αιμορραγία του αμφιβληστροειδούς
- Αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση
- Χοριοαμφιβληστροειδική ατροφία
- Απομελάγχρωση του αμφιβληστροειδούς
- Ατροφία στη θέση ένεσης
- Ρήξη του αμφιβληστροειδούς
- Dellen (εντύπωμα κερατοειδούς)
- Οπή της ωχράς κηλίδας
- Φλεγμονή οφθαλμού
- Άλγος του οφθαλμού
- Χοριοειδική αιμορραγία
- Επιπεφυκοτική κύστη
- Διαταραχή του οφθαλμού
- Αίσθηση ξένου σώματος στα μάτια
- Θολερότητες του υαλοειδούς σώματος
- Άγχος
- Κεφαλαλγία
- Ζάλη
- Ναυτία
- Έμετος
- Άλγος άνω κοιλιακής χώρας
- Άλγος χειλέων
- Εξάνθημα
- Διόγκωση προσώπου
- Ηλεκτροκαρδιογράφημα με αναστροφή του κύματος T
- Επιπλοκή ενδοτραχειακής διασωλήνωσης
- Διάνοιξη τραύματος
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΑυξημένη ενδοφθάλμια πίεσηΟφθαλμικές
-
Πολύ συχνέςΚαταρράκτηςΟφθαλμικές
-
Πολύ συχνέςΥπεραιμία επιπεφυκόταΟφθαλμικές
-
ΣυχνέςDellen (εντύπωμα κερατοειδούς)Οφθαλμικές διαταραχές
-
ΣυχνέςΆγχοςΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΆλγος άνω κοιλιακής χώραςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΆλγος του οφθαλμούΟφθαλμικές διαταραχές
-
ΣυχνέςΆλγος χειλέωνΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΑίσθηση ξένου σώματος στα μάτιαΟφθαλμικές διαταραχές
-
ΣυχνέςΑιμορραγία του αμφιβληστροειδούςΟφθαλμικές
-
ΣυχνέςΑμφιβληστροειδικές εναποθέσειςΟφθαλμικές
-
ΣυχνέςΑποκόλληση του αμφιβληστροειδούςΟφθαλμικές
-
ΣυχνέςΔιάνοιξη τραύματοςΤραυματισμοί
-
ΣυχνέςΔιαταραχή αμφιβληστροειδούςΟφθαλμικές
-
ΣυχνέςΔιαταραχή του οφθαλμούΟφθαλμικές διαταραχές
-
ΣυχνέςΔιόγκωση προσώπουΓενικές
-
ΣυχνέςΕκφύλιση ωχράς κηλίδαςΟφθαλμικές
-
ΣυχνέςΕνδοφθαλμίτιδαΟφθαλμικές
-
ΣυχνέςΕξάνθημαΔέρμα
-
ΣυχνέςΕπιπεφυκοτική κύστηΟφθαλμικές διαταραχές
-
ΣυχνέςΕπιπλοκή ενδοτραχειακής διασωλήνωσηςΚακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών
-
ΣυχνέςΕρεθισμός οφθαλμούΟφθαλμικές
-
ΣυχνέςΖάληΝευρικό
-
ΣυχνέςΗλεκτροκαρδιογράφημα με αναστροφή του κύματος TΠαρακλινικές εξετάσεις
-
ΣυχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΟίδημα οφθαλμούΟφθαλμικές
-
ΣυχνέςΟπή της ωχράς κηλίδαςΟφθαλμικές διαταραχές
-
ΣυχνέςΡήξη του αμφιβληστροειδούςΟφθαλμικές διαταραχές
-
ΣυχνέςΦλεγμονή οφθαλμούΟφθαλμικές διαταραχές
-
ΣυχνέςΧοριοειδική αιμορραγίαΟφθαλμικές διαταραχές
-
ΣυχνέςΩχροπάθειαΟφθαλμικές
-
Μη γνωστέςΑπομελάγχρωση του αμφιβληστροειδούςΟφθαλμικές διαταραχές
-
Μη γνωστέςΑτροφία στη θέση ένεσηςΟφθαλμικές διαταραχές
-
Μη γνωστέςΕκφύλιση του αμφιβληστροειδούςΟφθαλμικές
-
Μη γνωστής συχνότηταςΘολερότητες του υαλοειδούς σώματοςΟφθαλμικές διαταραχές
-
Μη γνωστέςΧοριοαμφιβληστροειδική ατροφίαΟφθαλμικές διαταραχές
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΣαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του Βορητιγένη νεπαρβοβέση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης εγκυμοσύνης λιγότερες από 300) από την χρήση του voretigene neparvovec στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
-
ΓαλουχίαΠρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/ θα αποφευχθεί η θεραπεία με voretigene neparvovec λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.Το Βορητιγένη νεπαρβοβέση δεν έχει μελετηθεί σε θηλάζουσες γυναίκες. Δεν είναι γνωστό εάν το voretigene neparvovec απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα / βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
-
ΓονιμότηταΔεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για την επίδραση του φαρμακευτικού προϊόντος στη γονιμότητα. Οι επιδράσεις στη γονιμότητα αρρένων και θηλέων πειραματόζωων δεν έχουν αξιολογηθεί σε μελέτες σε ζώα.
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Οφθαλμολογικά, άλλα οφθαλμολογικά, κωδικός ATC: S01XA27
Μηχανισμός δράσης
Η ειδική πρωτεΐνη για το μελάγχρουν επιθήλιο του αμφιβληστροειδούς 65 kilodalton (RPE65) βρίσκεται στα κύτταρα του μελάγχρουν επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς και μετατρέπει την all-trans-ρετινόλη σε 11-cis-ρετινόλη, η οποία στη συνέχεια σχηματίζει το χρωμοφόρο, 11-cis-αμφιβληστροειδές κατά τη διάρκεια του οπτικού (αμφιβληστροειδικού) κύκλου. Τα βήματα αυτά είναι κρίσιμα στη βιολογική μετατροπή ενός φωτονίου φωτός σε ηλεκτρικό σήμα εντός του αμφιβληστροειδούς. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο RPE65 οδηγούν σε μειωμένη ή απούσα δραστηριότητα της RPE65 all-trans-ρετινυλικής ισομεράσης, μπλοκάροντας τον οπτικό κύκλο και οδηγώντας σε απώλεια της όρασης. Με την πάροδο του χρόνου, η συσσώρευση τοξικών πρόδρομων παραγόντων οδηγεί στο θάνατο των κυττάρων του μελάγχρουν επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς και στη συνέχεια στον προοδευτικό θάνατο των κυτταρικών φωτοϋποδοχέων. Τα άτομα με σχετιζόμενη με τη διαλληλόμορφη μετάλλαξη RPE65 αμφιβληστροειδική δυστροφία εμφανίζουν απώλεια της όρασης, συμπεριλαμβανομένων των παραμέτρων διαταραγμένης οπτικής λειτουργίας όπως είναι η οπτική οξύτητα και τα οπτικά πεδία συχνά κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας ή της εφηβείας. Αυτή η απώλεια της όρασης τελικά εξελίσσεται σε πλήρη τύφλωση.
Η ένεση του voretigene neparvovec στον υποαμφιβληστροειδή χώρο οδηγεί στη μεταγωγή των κυττάρων του μελάγχρουν επιθηλίου του αμφιβληστροειδούς με cDNA που κωδικοποιεί τη φυσιολογική ανθρώπινη πρωτεΐνη RPE65 (θεραπεία γονιδιακής επαύξησης), παρέχοντας τη δυνατότητα αποκατάστασης του οπτικού κύκλου.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η μακροχρόνια ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Βορητιγένη νεπαρβοβέση αξιολογήθηκε σε μία μελέτη τιτλοποίησης της δόσης και ασφάλειας φάσης 1 (101), στην οποία 12 άτομα έλαβαν μονόπλευρες υποαμφιβληστροειδικές ενέσεις του voretigene neparvovec, σε μία μελέτη παρακολούθησης (102), στην οποία το voretigene neparvovec χορηγήθηκε στον αντίπλευρο οφθαλμό σε 11 από τα 12 άτομα που συμμετείχαν στη μελέτη κλιμάκωσης δόσης, σε μία μονοετή, ανοιχτή, ελεγχόμενη μελέτη φάσης 3 (301) στην οποία 31 άτομα τυχαιοποιήθηκαν σε δύο κέντρα και στη συνέχιση της μελέτης φάσης 3, στην οποία 9 άτομα ελέγχου άλλαξαν σκέλος και έλαβαν θεραπεία παρέμβασης. Συνολικά 41 άτομα (πραγματοποιήθηκαν ενέσεις σε 81 οφθαλμούς [ένα άτομο στη φάση 1 δεν πληρούσε τα κριτήρια επιλεξιμότητας για τη δεύτερη ένεση]) συμμετείχαν στο κλινικό πρόγραμμα. Όλοι οι συμμετέχοντες είχαν κλινική διάγνωση συγγενούς αμαύρωσης Leber και ορισμένοι μπορεί να είχαν επίσης προηγούμενες ή επιπλέον κλινικές διαγνώσεις, συμπεριλαμβανομένης της μελαγχρωστικής αμφιβληστροειδοπάθειας. Για όλους τους συμμετέχοντες διαπιστώθηκαν επιβεβαιωμένες διαλληλόμορφες μεταλλάξεις RPE65 και παρουσία επαρκούς αριθμού βιώσιμων αμφιβληστροειδικών κυττάρων (περιοχή του αμφιβληστροειδούς με πάχος οπίσθιου πόλου >100 micron, όπως εκτιμήθηκε από την τομογραφία οπτικής συνοχής [OCT]).
Μελέτη φάσης 3
Η μελέτη 301 ήταν μία ανοιχτή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη. Ενεγράφησαν 31 άτομα, 13 άνδρες και 18 γυναίκες. Η μέση ηλικία ήταν τα 15 έτη (εύρος από 4 έως 44 έτη), συμπεριλαμβανομένου παιδιατρικού πληθυσμού σε ποσοστό 64% (n=20, ηλικία από 4 έως 17 έτη) και ενηλίκων σε ποσοστό 36% (n=11). Όλα τα άτομα είχαν διάγνωση συγγενούς αμαύρωσης Leber λόγω μεταλλάξεων RPE65 που επιβεβαιώθηκε με γενετική ανάλυση σε πιστοποιημένο εργαστήριο.
21 άτομα τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη υποαμφιβληστροειδικής ένεσης voretigene neparvovec. Η οπτική οξύτητα (LogMAR) του πρώτου οφθαλμού αυτών των ατόμων στην αρχική εκτίμηση ήταν 1,18 (0,14), κατά μέσο όρο (SE). Ένα άτομο διέκοψε από τη μελέτη πριν τη θεραπεία. 10 άτομα τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα ελέγχου (χωρίς παρέμβαση). Η οπτική οξύτητα (LogMAR) του πρώτου οφθαλμού αυτών των ατόμων στην αρχική εκτίμηση ήταν 1,29 (0,21), κατά μέσο όρο (SE). Ένα άτομο στην ομάδα ελέγχου απέσυρε τη συγκατάθεση και διακόπηκε από τη μελέτη. Τα εννέα άτομα που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα ελέγχου άλλαξαν θεραπεία ώστε να λάβουν υποαμφιβληστροειδική ένεση voretigene neparvovec μετά από ένα έτος παρατήρησης. Στον κάθε οφθαλμό χορηγήθηκε μία υποαμφιβληστροειδική ένεση 1,5 × 10^11 φορείς γονιδιώματος voretigene neparvovec σε συνολικό όγκο 300 μL. Το μεσοδιάστημα των ενέσεων στους οφθαλμούς για το κάθε άτομο ήταν από 6 έως 18 ημέρες.
Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης φάσης 3 μέτρησε τη μέση μεταβολή από την αρχική εκτίμηση σε ένα έτος στη διόφθαλμη εξέταση MLMT (multi-luminance mobility testing) ανάμεσα στην ομάδα παρέμβασης και την ομάδα ελέγχου. Η εξέταση MLMT σχεδιάστηκε ώστε να μετρηθούν οι αλλαγές στη λειτουργική όραση, συγκεκριμένα στην ικανότητα του ατόμου να προσανατολίζεται στο χώρο με ακρίβεια και με εύλογο ρυθμό σε διαφορετικά επίπεδα φωτισμού περιβάλλοντος. Η ικανότητα αυτή εξαρτάται από την οπτική οξύτητα του ατόμου, το οπτικό πεδίο και την έκταση της νυκταλωπίας (μειωμένη ικανότητα αντίληψης ή/και όρασης σε χαμηλό φωτισμό), κάθε ένα από τα οποία αποτελεί λειτουργία που επηρεάζεται ειδικά από τη σχετιζόμενη με τις μεταλλάξεις RPE65 αμφιβληστροειδική νόσο. Στη μελέτη φάσης 3, η MLMT χρησιμοποίησε επτά επίπεδα φωτισμού που κυμαίνονται από 400 lux σε 1 lux (τα οποία αντιστοιχούν, για παράδειγμα, από άπλετο φωτισμό γραφείου έως φωτισμό καλοκαιρινής νύχτας χωρίς φεγγάρι). Η εξέταση του κάθε ατόμου βιντεοσκοπήθηκε και αξιολογήθηκε από ανεξάρτητους βαθμολογητές. Η θετική βαθμολογία αλλαγής αποτυπώνει την ολοκλήρωση της εξέτασης MLMT σε χαμηλότερο επίπεδο φωτισμού και η βαθμολογία φωτισμού 6 αποτυπώνει τη μέγιστη πιθανή βελτίωση της MLMT. Εξετάστηκαν επίσης τρία δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία: όριο ευαισθησίας στο φως πλήρους πεδίου (full-field light sensitivity threshold-FST) χρησιμοποιώντας λευκό φως, αλλαγή στη βαθμολογία MLMT στον πρώτο θεραπευόμενο οφθαλμό και εξέταση οπτικής οξύτητας (visual acuity-VA).
Κατά την αρχική εκτίμηση, τα άτομα πέτυχαν βαθμούς ολοκλήρωσης στο τεστ κινητικότητας σε φωτισμό περιβάλλοντος μεταξύ 4 και 400 μονάδων ατμοσφαιρικού φωτισμού.
Πίνακας 4 Μεταβολές στη βαθμολογία MLMT: έτος 1, συγκριτικά με την αρχική εκτίμηση (πληθυσμός ΙΤΤ: n=21 παρέμβαση, n=10 έλεγχος)
| Διαφορά (95% ΔΕ) Παρέμβαση-Έλεγχος | p-τιμή | |
|---|---|---|
| Μεταβολή στη βαθμολογία ΜLMT χρησιμοποιώντας διόφθαλμη όραση | 1,6 (0,72, 2,41) | 0,001 |
| χρησιμοποιώντας μόνο τον πρώτο θεραπευόμενο οφθαλμό | 1,7 (0,89, 2,52) | 0,001 |
| χρησιμοποιώντας μόνο τον δεύτερο θεραπευόμενο οφθαλμό | 2,0 (1,14, 2,85) | <0,001 |
Η μεταβολή στη βαθμολογία της μονόφθαλμης ΜLMT βελτιώθηκε σημαντικά στην ομάδα θεραπείας και ήταν παρόμοια με τα αποτελέσματα της διόφθαλμης ΜLMT (βλ. Πίνακα 4).
Η εικόνα 2 δείχνει την επίδραση του φαρμακευτικού προϊόντος κατά τη διάρκεια τριετούς διαστήματος στην ομάδα θεραπείας του voretigene neparvovec, καθώς και την επίδραση στην ομάδα ελέγχου μετά από την αλλαγή της θεραπείας στη λήψη υποαμφιβληστροειδικής ένεσης voretigene neparvovec. Παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην απόδοση της διόφθαλμης εξέτασης MLMT για την ομάδα θεραπείας του voretigene neparvovec στην ημέρα 30 και διατηρήθηκαν στις υπόλοιπες επισκέψεις παρακολούθησης κατά τη διάρκεια της τριετούς περιόδου, συγκριτικά με τη μη μεταβολή στην ομάδα ελέγχου. Ωστόσο, μετά από την αλλαγή της θεραπείας στη λήψη υποαμφιβληστροειδικής ένεσης voretigene neparvovec, τα άτομα στην ομάδα ελέγχου εμφάνισαν παρόμοια ανταπόκριση στο voretigene neparvovec συγκριτικά με τα άτομα στην ομάδα θεραπείας του voretigene neparvovec.
Αποτελέσματα της εξέτασης ευαισθησίας πλήρους φωτισμού στο πρώτο έτος της μελέτης: το λευκό φως [Log10(cd.s/m2)] εμφανίζεται στον Πίνακα 5 που ακολουθεί.
Πίνακας 5 Εξέταση ευαισθησίας πλήρους φωτισμού
Εξέταση ευαισθησίας πλήρους φωτισμού - Πρώτος θεραπευόμενος οφθαλμός (ITT)
| | N | Μέσος όρος (SE) | | :—————– | : | :————– | | Παρέμβαση, N=21 | | | | Αρχική εκτίμηση | 20 | -1,23 (0,10) | | Έτος 1 | 20 | -3,44 (0,30) | | Μεταβολή | 19 | -2,21 (0,30) | | Έλεγχος, N=10 | | | | | 9 | -1,65 (0,14) | | | 9 | -1,54 (0,44) | | | 9 | 0,12 (0,45) |
Διαφορά (95% ΔΕ) (Παρέμβαση-Έλεγχος): -2,33 (-3,44, -1,22), p<0,001
Εξέταση ευαισθησίας πλήρους φωτισμού - Δεύτερος θεραπευόμενος οφθαλμός (ITT)
| | N | Μέσος όρος (SE) | | :—————– | : | :————– | | Παρέμβαση, N=21 | | | | Αρχική εκτίμηση | 20 | -1,35 (0,09) | | Έτος 1 | 20 | -3,28 (0,29) | | Μεταβολή | 19 | -1,93 (0,31) | | Έλεγχος, N=10 | | | | | 9 | -1,64 (0,14) | | | 9 | -1,69 (0,44) | | | 9 | 0,04 (0,46) |
Διαφορά (95% ΔΕ) (Παρέμβαση-Έλεγχος): -1,89 (-3,03, -0,75), p=0,002
Εξέταση ευαισθησίας πλήρους φωτισμού - Μέσος όρος στους δύο οφθαλμούς (ITT)
Διαφορά (95% ΔΕ) (Παρέμβαση-Έλεγχος): -2,11 (-3,19, -1,04), p<0,001
Η βελτίωση στην ευαισθησία πλήρους φωτός διατηρήθηκε για έως και 3 χρόνια μετά από την έκθεση στο voretigene neparvovec.
Στο ένα έτος μετά από την έκθεση στο voretigene neparvovec, σημειώθηκε βελτίωση στην οπτική οξύτητα τουλάχιστον 0,3 LogMAR σε 11/20 (55%) στους πρωτο-θεραπευόμενους οφθαλμούς και 4/20 (20%) δευτερο-θεραπευόμενους οφθαλμούς στην ομάδα παρέμβασης. Κανένας στην ομάδα ελέγχου δεν εμφάνισε βελτίωση στην οπτική οξύτητα είτε στον πρώτο-θεραπευόμενο είτε στο δεύτερο-θεραπευόμενο οφθαλμό.
Το voretigene neparvovec αναμένεται να προσληφθεί από τα κύτταρα μέσω θειϊκών πρωτεογλυκανικών υποδοχέων ηπαρίνης και μπορεί να αποδομηθεί από ενδογενείς πρωτεΐνες και καταβολικές οδούς DNA.
Μη κλινική βιοκατανομή
Η βιοκατανομή του voretigene neparvovec αξιολογήθηκε στους τρεις μήνες μετά από την υποαμφιβληστροειδική χορήγηση σε πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου. Τα μέγιστα επίπεδα ακολουθιών φορέα DNA εντοπίστηκαν στα ενδοφθάλμια υγρά (υγρό πρόσθιου θαλάμου και υαλώδες υγρό) των ενιόμενων με φορέα οφθαλμών. Χαμηλά επίπεδα ακολουθιών φορέα DNA εντοπίζονται στο οπτικό νεύρο του ενιόμενου με φορέα οφθαλμού, στο οπτικό χίασμα, στον σπλήνα και το ήπαρ και σποραδικά στο στομάχι και τους λεμφαδένες. Σε ένα ζώο, στο οποίο χορηγήθηκε voretigene neparvovec στα 7,5 × 10^11 φορείς γονιδιώματος (5 φορές τη συνιστώμενη δόση ανά οφθαλμό), ακολουθίες φορέα DNA εντοπίστηκαν στο κόλον, το δωδεκαδάκτυλο και την τραχεία. Ακολουθίες φορέα DNA δεν εντοπίστηκαν στις γονάδες.
Κλινικές φαρμακοκινητικές ιδιότητες και διασπορά
Η διασπορά και η βιοκατανομή του φορέα αξιολογήθηκαν σε δάκρυα από αμφότερους τους οφθαλμούς, στον ορό και στο ολικό αίμα των ατόμων στην κλινική μελέτη φάσης 3. Σε 13/29 (45%) άτομα που έλαβαν αμφοτερόπλευρες χορηγήσεις, ακολουθίες φορέα DNA του voretigene neparvovec εντοπίστηκαν σε δείγματα δακρύων. Τα περισσότερα από αυτά τα άτομα ήταν αρνητικά μετά από την επίσκεψη της ημέρας 1 μετά από την ένεση. Ωστόσο, τέσσερα από αυτά τα άτομα είχαν θετικά δείγματα δακρύων μετά την πρώτη ημέρα, ένα άτομο έως την ημέρα 14 μετά την ένεση στο δεύτερο οφθαλμό. Εντοπίστηκαν ακολουθίες φορέα DNA στον ορό σε 3/29 (10%) άτομα, συμπεριλαμβανομένων δύο με θετικά δείγματα δακρύων και μόνο έως την ημέρα 3 μετά την κάθε ένεση. Συνολικά, παροδικά και χαμηλά επίπεδα φορέα DNA εντοπίστηκαν σε δείγματα δακρύων και σε περιστασιακά δείγματα ορού από 14/29 (48%) άτομα στη μελέτη φάσης 3.
Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ειδικούς πληθυσμούς
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες με το voretigene neparvovec σε ειδικούς πληθυσμούς.
Ηπατική και νεφρική βλάβη
Το Βορητιγένη νεπαρβοβέση ενίεται απευθείας στον οφθαλμό. Η ηπατική και νεφρική λειτουργία, οι πολυμορφισμοί του κυτοχρώματος P450 και η γήρανση δεν αναμένεται να επηρεάσουν την κλινική αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια του προϊόντος. Επομένως, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία.