ZILUCOPLAN
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς συμπληρώματος, κωδικός ATC: L04AJ06 ### Μηχανισμός δράσης Το ζιλουκοπλάνιο είναι ένα συνθετικό μακροκυκλικό πεπτίδιο 15 αμινοξέων, το οποίο αναστέλλει τις επιδράσεις της πρωτεΐνης C5 του συμπληρώματος μέσω ενός διπλού …
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
G70 Μυασθένεια gravis και άλλες διαταραχές της νευρομυϊκής σύναψης
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Γενικευμένη μυασθένεια gravis (gMG)
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: υποδόρια
- Χορήγηση: μια φορά ημερησίως και την ίδια περίπου ώρα κάθε ημέρα
- Δόση έναρξης: 16,6 mg
-
ΕνήλικεςΗ δόση καθορίζεται ανάλογα με το σωματικό βάρος.
-
ΗλικιωμένοιΔόσηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.Η εμπειρία είναι περιορισμένη.
-
Νεφρική δυσλειτουργίαΔόσηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.Για κάθαρση κρεατινίνης ≥ 15 mL/min. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς που χρειάζονται αιμοκάθαρση.
-
Ηπατική δυσλειτουργίαΔόσηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.Για ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 9 ή χαμηλότερη). Δεν μπορεί να γίνει σύσταση δόσης σε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
-
Μη εμβολιασμένοι κατά του Neisseria meningitidis
-
Μη αποδράμουσα λοίμωξη από Neisseria meningitidis
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Ευπάθεια σε λοιμώξεις από Neisseria meningitidisΠληθυσμόςΑσθενείςΌλοι οι ασθενείς πρέπει να εμβολιάζονται κατά των μηνιγγιτιδοκοκκικών λοιμώξεων τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν την έναρξη της θεραπείας. Εάν η θεραπεία ξεκινήσει νωρίτερα, να λάβουν προφυλακτική αντιβιοτική θεραπεία έως 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Συνιστώνται εμβόλια κατά των οροομάδων A, C, Y, W και Β.
-
Υποψία μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξηςΠληθυσμόςΑσθενείςΝα παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης. Σε υποψία, να λαμβάνονται τα κατάλληλα μέτρα (π.χ. αντιβιοτική θεραπεία και διακοπή της θεραπείας) και να αναζητηθεί άμεση ιατρική συμβουλή.
-
Εκπαιδευτικά υλικάΠληθυσμόςΣυνταγογράφοιΝα είναι εξοικειωμένοι με τα εκπαιδευτικά υλικά και να παρέχουν κάρτα ειδοποίησης ασθενούς και οδηγό στους ασθενείς.
-
Ευπάθεια σε λοιμώξεις από άλλα είδη Neisseria (π.χ. γονοκοκκικές)ΠληθυσμόςΑσθενείςΝα ενημερώνονται για τη σημασία της πρόληψης και της θεραπείας της γονόρροιας.
-
ΑνοσοποιήσειςΠληθυσμόςΑσθενείςΠριν την έναρξη της θεραπείας, συνιστάται να ξεκινήσουν τις ανοσοποιήσεις σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες.
-
Περιεκτικότητα σε νάτριοΧαμηλήΤο φάρμακο περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά προγεμισμένη σύριγγα, δηλαδή είναι «ελεύθερο νατρίου».
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
προσοχήΤο ζιλουκοπλάνιο ενδέχεται να μειώσει τις αναμενόμενες φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της ριτουξιμάμπης.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Λοιμώξεις ανώτερης αναπνευστικής οδού (Πολύ συχνές)
- Διάρροια
- Μορφέα (Συχνές)
- Αντίδραση στη θέση ένεσης
- Αυξημένη λιπάση (Συχνές)
- Αυξημένη αμυλάση (Συχνές)
- Αυξημένα ηωσινόφιλα αίματος (Όχι συχνές)
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΑντίδραση στη θέση ένεσηςΓενικές
-
Πολύ συχνέςΛοιμώξεις ανώτερης αναπνευστικής οδούΛοιμώξεις και παρασιτώσεις
-
ΣυχνέςΑυξημένη αμυλάσηΕργαστηριακές
-
ΣυχνέςΑυξημένη λιπάσηΕργαστηριακές
-
ΣυχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΜορφέαΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
Όχι συχνέςΑυξημένα ηωσινόφιλα αίματοςΔιερευνήσεις
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Με προσοχή
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΗ θεραπεία των εγκύων με το zilucoplan θα πρέπει να εξετάζεται μόνο εάν το κλινικό όφελος υπερτερεί των κινδύνων.Δεν διατίθενται δεδομένα σχετικά με τη χρήση του ζιλουκοπλανίου σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
-
ΓαλουχίαΠρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με ζιλουκοπλάνιο λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.Δεν είναι γνωστό εάν το ζιλουκοπλάνιο απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα ή απορροφάται συστηματικά μετά την από στόματος κατάποση από τα νεογέννητα/βρέφη. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
-
ΓονιμότηταΗ επίδραση του ζιλουκοπλανίου στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει αξιολογηθεί. Σε ορισμένες μελέτες γονιμότητας και τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης σε μη ανθρώπινα πρωτεύοντα, παρατηρήθηκαν ευρήματα αβέβαιης κλινικής συνάφειας στα αρσενικά και τα θηλυκά αναπαραγωγικά όργανα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς συμπληρώματος, κωδικός ATC: L04AJ06
Μηχανισμός δράσης
Το ζιλουκοπλάνιο είναι ένα συνθετικό μακροκυκλικό πεπτίδιο 15 αμινοξέων, το οποίο αναστέλλει τις επιδράσεις της πρωτεΐνης C5 του συμπληρώματος μέσω ενός διπλού μηχανισμού δράσης. Προσδένεται ειδικά στη C5, αναστέλλοντας έτσι τη διάσπαση της από την κονβερτάση C5 σε C5a και C5b, η οποία έχει ως αποτέλεσμα τη μειορύθμιση της συναρμολόγησης και την κυτταρολυτική δράση του συμπλέγματος προσβολής της μεμβράνης (MAC). Επιπλέον, με την πρόσδεση στο τμήμα C5b του C5, το ζιλουκοπλάνιο εμποδίζει στερεοχημικά την πρόσδεση του C5b στο C6, γεγονός που εμποδίζει την επακόλουθη συναρμολόγηση και δραστηριότητα του MAC, σε περίπτωση σχηματισμού C5b.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η φαρμακοδυναμική επίδραση του ζιλουκοπλανίου αναλύθηκε μέσω της ικανότητας αναστολής ex vivo της επαγόμενης από το συμπλήρωμα λύσης των ερυθρών αιμοσφαιρίων προβάτου (sRBC). Τα δεδομένα από τις μελέτες φάσης 2 και φάσης 3 επιδεικνύουν ταχεία, πλήρη (> 95%) και διατηρούμενη αναστολή του συμπληρώματος με ζιλουκοπλάνιο όταν η χορήγηση των δόσεων γίνεται σύμφωνα με τον Πίνακα 1 (βλ. Δοσολογία).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ζιλουκοπλανίου αξιολογήθηκαν στην πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη MG0010 (RAISE) διάρκειας 12 εβδομάδων και στην ανοιχτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης MG0011 (RAISE‐XT).
Μελέτη MG0010 (RAISE)
Εντάχθηκαν συνολικά 174 ασθενείς, οι οποίοι ήταν ηλικίας τουλάχιστον 18 ετών, είχαν γενικευμένη μυασθένεια gravis θετική στο αντίσωμα υποδοχέα ακετυλοχολίνης, βαθμολογία δραστηριοτήτων καθημερινής ζωής με μυασθένεια gravis (MG-ADL) ≥ 6 και ποσοτική βαθμολογία μυασθένειας gravis (QMG Score) ≥ 12 (βλ. Πίνακα 3). Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία μια φορά ημερησίως είτε με ζιλουκοπλάνιο (χορήγηση δόσεων σύμφωνα με τον Πίνακα 1 (βλ. Δοσολογία)) είτε με εικονικό φάρμακο με 86 και 88 ασθενείς να έχουν τυχαιοποιηθεί σε κάθε ομάδα θεραπείας, αντίστοιχα. Η σταθερή καθιερωμένη θεραπεία (SOC) επιτρεπόταν. Η πλειοψηφία των ασθενών έλαβε θεραπεία για gMG κατά την έναρξη, η οποία περιλάμβανε παρασυμπαθομιμητικά (84,5%), συστηματικά κορτικοστεροειδή (63,2%) και μη στεροειδή ανοσοκατασταλτικά (51,1%). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 12 στη συνολική βαθμολογία MG-ADL. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η μεταβολή από την τιμή αναφοράς έως την εβδομάδα 12 στη συνολική βαθμολογία QMG, στη συνολική βαθμολογία σύνθετης μυασθένειας gravis (MGC) και στη συνολική βαθμολογία ποιότητας ζωής MG (MG‐QoL15r) (Πίνακας 4). Οι κλινικά ανταποκρινόμενοι σύμφωνα με τη βαθμολογία MG-ADL ορίστηκαν ως οι έχοντες μείωση τουλάχιστον 3 βαθμών και οι ανταποκρινόμενοι σύμφωνα με τη βαθμολογία QMG ορίστηκαν ως οι έχοντες μείωση τουλάχιστον 5 βαθμών χωρίς θεραπεία διάσωσης.
Πίνακας 3: Δημογραφικά στοιχεία και χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη για τους ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη MG0010
| Ζιλουκοπλάνιο (n=86) | Εικονικό φάρμακο (n=88) | |
|---|---|---|
| Ηλικία, έτη, μέση τιμή (SD) | 52,6 (14,6) | 53,3 (15,7) |
| Ηλικία κατά την έναρξη, έτη, μέση τιμή (SD) | 43,5 (17,4) | 44,0 (18,7) |
| Ηλικία ≥ 65 | 22 (25,6) | 26 (29,5) |
| Φύλο, άρρεν, n (%) | 34 (39,5) | 41 (46,6) |
| Μέση τιμή (SD) βαθμολογίας MG‐ADL αναφοράς | 10,3 (2,5) | 10,9 (3,4) |
| Μέση τιμή (SD) βαθμολογίας QMG αναφοράς | 18,7 (3,6) | 19,4 (4,5) |
| Μέση τιμή (SD) βαθμολογίας MGC αναφοράς | 20,1 (6,0) | 21,6 (7,2) |
| Μέση τιμή (SD) βαθμολογίας MG‐QoL15r αναφοράς | 18,6 (6,6) | 18,9 (6,8) |
| Διάρκεια της νόσου, έτη, μέση τιμή (SD) | 9,3 (9,5) | 9,0 (10,4) |
| Κατηγορία MGFA κατά τη διαλογή, n (%) Κατηγορία II | 22 (25,6) | 27 (30,7) |
| Κατηγορία MGFA κατά τη διαλογή, n (%) Κατηγορία III | 60 (69,8) | 57 (64,8) |
| Κατηγορία MGFA κατά τη διαλογή, n (%) Κατηγορία IV | 4 (4,7) | 4 (4,5) |
Ο Πίνακας 4 παρουσιάζει την μεταβολή από την τιμή αναφοράς κατά την εβδομάδα 12 στις συνολικές βαθμολογίες για τα MG‐ADL, QMG, MGC και MG‐QoL15r. Οι μέσες βαθμολογίες κατά την έναρξη ήταν 10,9 και 10,3 για MG-ADL, 19,4 και 18,7 για QMG, 21,6 και 20,1 για MGC και 18,9 και 18,6 για MG-QoL15r για τις ομάδες εικονικού φαρμάκου και ζιλουκοπλάνιο, αντίστοιχα.
Πίνακας 4: Η μεταβολή από την τιμή αναφοράς κατά την εβδομάδα 12 στις συνολικές βαθμολογίες για τα MG‐ADL, QMG, MGC και MG‐QoL15r
| Καταληκτικά σημεία: Η μεταβολή από την τιμή αναφοράς στη συνολική βαθμολογία κατά την εβδομάδα 12: Μέση τιμή LS (95% ΔΕ) | Ζιλουκοπλάνιο (n=86) | Εικονικό φάρμακο (n=88) | Μέση διαφορά LS της μεταβολής του ζιλουκοπλανίου έναντι του εικονικού φαρμάκου (95% ΔΕ) | Τιμή p* |
|---|---|---|---|---|
| MG‐ADL | -4,39 (-5,28, -3,50) | -2,30 (-3,17, -1,43) | -2,09 (-3,24, -0,95) | < 0,001 |
| QMG | -6,19 (-7,29, -5,08) | -3,25 (-4,32, -2,17) | -2,94 (-4,39, -1,49) | < 0,001 |
| MGC | -8,62 (-10,22, -7,01) | -5,42 (-6,98, -3,86) | -3,20 (-5,24, -1,16) | 0.0023 |
| MG‐QoL15r | -5,65 (-7,17, -4,12) | -3,16 (-4,65, -1,67) | -2,49 (-4,45, -0,54) | 0,0128 |
*Ανάλυση με βάση ένα μοντέλο MMRM ANCOVA
Η επίδραση της θεραπείας στην ομάδα του ζιλουκοπλανίου και για τα 4 καταληκτικά σημεία ξεκίνησε ταχέως κατά την εβδομάδα 1, αυξήθηκε περαιτέρω στην εβδομάδα 4 και διατηρήθηκε έως και την εβδομάδα 12. Κατά την εβδομάδα 12, παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική και εξαιρετικά στατιστικά σημαντική βελτίωση στη συνολική βαθμολογία MG-ADL (Εικόνα 1) και στη συνολική βαθμολογία QMG για το ζιλουκοπλάνιο έναντι του εικονικού φαρμάκου.
Εικόνα 1: Η μεταβολή από την τιμή αναφοράς στη συνολική βαθμολογία του MG‐ADL
(Διάγραμμα που δείχνει τη μέση μεταβολή LS (95% ΔΕ) από την τιμή αναφοράς στη βαθμολογία MG-ADL για τις ομάδες εικονικού φαρμάκου και ζιλουκοπλανίου, με βελτίωση από την Εβδομάδα 1 και διατήρηση έως την Εβδομάδα 12. P τιμή < 0,001 στην Εβδομάδα 12. Κλινικά σημαντική μεταβολή = μεταβολή 2 βαθμών στη βαθμολογία MG‐ADL).
Κατά την εβδομάδα 12, το 73,1% των ασθενών στην ομάδα του ζιλουκοπλανίου ήταν κλινικά ανταποκρινόμενοι κατά MG‐ADL χωρίς θεραπεία διάσωσης, έναντι 46,1% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p<0,001). Το πενήντα οχτώ τοις εκατό (58,0%) των ασθενών στην ομάδα του ζιλουκοπλανίου ήταν κλινικά ανταποκρινόμενοι κατά QMG χωρίς θεραπεία διάσωσης, έναντι 33,0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p=0,0012). Κατά την εβδομάδα 12, το αθροιστικό τμήμα των ασθενών που χρειάζονταν θεραπεία διάσωσης ήταν 5% στην ομάδα του ζιλουκοπλανίου και 11% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η θεραπεία διάσωσης ορίστηκε ως ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη G (IVIG) ή ανταλλαγή πλάσματος (PLEΧ).
Μελέτη MG0011 (RAISE‐XT)
Διακόσιοι ασθενείς που ολοκλήρωσαν την ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης 2 (MG0009) ή τη μελέτη φάσης 3 (MG0010) συνέχισαν στην ανοιχτής επισήμανσης μελέτη επέκτασης MG0011, στην οποία όλοι οι ασθενείς έλαβαν ζιλουκοπλάνιο (χορήγηση δόσεων σύμφωνα με τον Πίνακα 1 (βλ. Δοσολογία)) ημερησίως. Ο κύριος στόχος ήταν η μακροχρόνια ασφάλεια. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την έναρξη της διπλά τυφλής μελέτης στη βαθμολογία MG‐ADL, QMG, MGC και MG‐QoL15r κατά την εβδομάδα 24. Για τους συμμετέχοντες στην προηγούμενη μελέτη MG0010, τα αποτελέσματα εμφανίζονται παρακάτω (Πίνακας 5).
Πίνακας 5: Μέση μεταβολή από την έναρξη της διπλά τυφλής μελέτης (MG0010) έως την εβδομάδα 24 (εβδομάδα 12 στη μελέτη MG0011) και την εβδομάδα 60 (εβδομάδα 48 στη μελέτη MG0011) στις συνολικές βαθμολογίες για τα MG‐ADL, QMG, MGC και MG-QoL15r
| Καταληκτικά σημεία: Η μεταβολή από την τιμή αναφοράς στη συνολική βαθμολογία κατά την εβδομάδα 24 και την εβδομάδα 60: Μέση τιμή LS (SE) | Ζιλουκοπλάνιο (n=82) | Εικονικό φάρμακο/ζιλουκοπλάνιο (n=84) |
|---|---|---|
| MG-ADL | ||
| Εβδομάδα 24 | -5,46 (0,59) | -5,20 (0,52) |
| Εβδομάδα 60 | -5,16 (0,61) | -4,37 (0,54) |
| QMG | ||
| Εβδομάδα 24 | -7,10 (0,80) | -7,19 (0,69) |
| Εβδομάδα 60 | -6,44 (0,83) | -6,15 (0,71) |
| MGC | ||
| Εβδομάδα 24 | -10,37 (1,15) | -11,12 (1,00) |
| Εβδομάδα 60 | -8,89 (1,20) | -9,01 (1,04) |
| MG‐QoL15r | ||
| Εβδομάδα 24 | -8,09 (0,96) | -7,96 (0,89) |
| Εβδομάδα 60 | -7,22 (0,99) | -6,09 (0,91) |
Ανάλυση με βάση το μοντέλο MMRM ANCOVA, όπου η θεραπεία διάσωσης και η διακοπή υπολογίζονται ως αποτυχία θεραπείας. Ο θάνατος υπολογίζεται ως η χειρότερη δυνατή βαθμολογία (π.χ. βαθμολογία 24 για το MG-ADL). SE = Τυπικό σφάλμα
Εικόνα 2: Μέση μεταβολή από την έναρξη της διπλά τυφλής μελέτης έως την εβδομάδα 60 για τη συνολική βαθμολογία MG ADL
(Διάγραμμα που δείχνει τη μέση τιμή (SE) της μεταβολής από την τιμή αναφοράς της βαθμολογίας MG-ADL για τις ομάδες Εικονικό φάρμακο/Ζιλουκοπλάνιο και Ζιλουκοπλάνιο/Ζιλουκοπλάνιο).
Ανοσογονικότητα
Στις μελέτες MG0010 και MG0011 (RAISE-XT), οι ασθενείς εξετάστηκαν ως προς τη θετικότητα σε αντισώματα έναντι του φαρμάκου (ADA) και τη θετικότητα σε αντισώματα έναντι της πολυαιθυλενογλυκόλης (PEG). Και στις δύο μελέτες, οι τίτλοι αντισωμάτων ήταν χαμηλοί και δεν υπήρξαν στοιχεία επίδρασης στη φαρμακοκινητική ή φαρμακοδυναμική και δεν υπήρξε κλινικά σημαντική επίδραση στην αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια. Στις μελέτες MG0010 και MG0011, 2 ασθενείς (2,4%) έκαστος στην ομάδα του ζιλουκοπλανίου/ζιλουκοπλανίου και του εικονικού φαρμάκου/ζιλουκοπλανίου ήταν θετικοί σε ADA και αντι-PEG αντισώματα που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία. Δεκατρία άτομα (16%) ανά σκέλος ήταν θετικά σε αντι-PEG αντισώματα που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία και ταυτόχρονα αρνητικά σε ADA. Δύο ασθενείς (2,4%) ανά σκέλος ήταν αρνητικοί σε αντι-PEG και ταυτόχρονα θετικοί σε ADA που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το ζιλουκοπλάνιο σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της μυασθένειας gravis. (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Μετά από εφάπαξ και πολλαπλές ημερήσιες υποδόριες χορηγήσεις της συνιστώμενης δόσης του ζιλουκοπλανίου (Πίνακας 1 (βλ. Δοσολογία)) σε υγιή άτομα, το ζιλουκοπλάνιο έφθασε στη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα γενικά μεταξύ 3 έως 6 ωρών μετά από τη δόση. Στη μελέτη MG0010 σε ασθενείς με gMG, μετά από την ημερήσια επαναλαμβανόμενη υποδόρια χορήγηση της συνιστώμενης δόσης του ζιλουκοπλανίου (Πίνακας 1 (βλ. Δοσολογία)), οι συγκεντρώσεις του ζιλουκοπλανίου στο πλάσμα ήταν σταθερές, με τις κατώτατες συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης να επιτυγχάνονται έως την εβδομάδα 4 και να διατηρούνται έως και την εβδομάδα 12. Οι εκθέσεις μετά από την υποδόρια χορήγηση εφάπαξ δόσεων του ζιλουκοπλανίου στην κοιλιακή χώρα, στον μηρό ή στον βραχίονα ήταν συγκρίσιμες.
Κατανομή
Το ζιλουκοπλάνιο και οι ενεργοί (RA103488) και οι κύριοι ανενεργοί (RA102758) κυκλοφορούντες μεταβολίτες δεσμεύονται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (> 99%). Ο μέσος όγκος κατανομής για το ζιλουκοπλάνιο (Vc/F) χρησιμοποιώντας μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση είναι 3,51 L. Το ζιλουκοπλάνιο δεν αποτελεί υπόστρωμα για τους συνήθεις μεταφορείς φαρμάκων.
Μεταβολισμός
Το ζιλουκοπλάνιο δεν αποτελεί υπόστρωμα των κύριων ενζύμων CYP. Στο πλάσμα, εντοπίστηκαν 2 μεταβολίτες, ο ενεργός (RA103488) και ο κύριος ανενεργός μεταβολίτης (RA102758). Ο σχηματισμός του RA103488 οφείλεται κυρίως στο κυτόχρωμα CYP450 4F2. Το RA103488 έχει φαρμακολογική δράση παρόμοια με το ζιλουκοπλάνιο, αλλά υπάρχει σε πολύ χαμηλότερη συγκέντρωση σε σύγκριση με το ζιλουκοπλάνιο. Η συμβολή του RA103488 στη φαρμακολογική δραστηριότητα είναι χαμηλή. Περαιτέρω, ως πεπτίδιο, το ζιλουκοπλάνιο αναμένεται να αποδομείται σε μικρότερα πεπτίδια και αμινοξέα μέσω καταβολικών μονοπαθειών. Το ζιλουκοπλάνιο αναστέλλει την MRP3 in vitro σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις. Η κλινική συνάφεια αυτής της αναστολής δεν είναι γνωστή.
Αποβολή
Ως πεπτίδιο, το ζιλουκοπλάνιο αναμένεται να αποδομείται σε μικρότερα πεπτίδια και αμινοξέα μέσω καταβολικών μονοπαθειών. Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της τελικής αποβολής στο πλάσμα ήταν περίπου 172 ώρες (7‐8 ημέρες). Ο χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 220 ώρες και 96 ώρες αντίστοιχα για τον ενεργό (RA103488) και τον κύριο ανενεργό μεταβολίτη (RA102758). Η απέκκριση του ζιλουκοπλανίου και των μεταβολιτών του (RA103488 και RA102758) που μετρήθηκε τόσο στα ούρα όσο και στα κόπρανα ήταν αμελητέα. Το πεγκυλιωμένο μέρος του ζιλουκοπλανίου αναμένεται να απεκκρίνεται κυρίως μέσω των νεφρών και η κύρια αποδόμηση μέρους των λιπαρών οξέων γίνεται μέσω της β-οξείδωσης σε ακετυλ-CoA.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Στην πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση (δόσεις που αντιστοιχούν σε 0,05 έως 0,6 mg/kg), η φαρμακοκινητική του ζιλουκοπλανίου χαρακτηρίζεται από εξαρτώμενη από τον στόχο διάθεση του φαρμάκου με μικρότερη από αναλογική προς τη δόση αύξηση στην έκθεση με αυξανόμενες δόσεις, καθώς και μετά από πολλαπλές δόσεις συγκριτικά με εφάπαξ δόση.
Αντισώματα
Οι επιπτώσεις των ADA και των αντι-PEG αντισωμάτων στη μελέτη φάσης 3 σε ασθενείς με gMG ήταν συγκρίσιμες μεταξύ της ομάδας θεραπείας του ζιλουκοπλανίου και της ομάδας θεραπείας του εικονικού φαρμάκου (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Η κατάσταση των ADA και των αντισωμάτων αντι-PEG των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ζιλουκοπλάνιο δεν επηρέασε τις συγκεντρώσεις του ζιλουκοπλανίου.
Ειδικοί πληθυσμοί
Βάρος
Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση σε δεδομένα που συλλέχθηκαν στις μελέτες για την gMG έδειξε ότι το βάρος σώματος επηρεάζει σημαντικά τη φαρμακοκινητική του ζιλουκοπλανίου. Η δοσολογία του ζιλουκοπλανίου βασίζεται σε κατηγορίες σωματικού βάρους (βλ. Δοσολογία) και δεν απαιτείται περαιτέρω προσαρμογή της δόσης.
Ηλικιωμένοι
Με βάση την πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση, η ηλικία δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική του ζιλουκοπλανίου. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του ζιλουκοπλανίου και των μεταβολιτών του μελετήθηκε σε μια ανοικτής επισήμανσης μελέτη φάσης 1, όπου χορηγήθηκε εφάπαξ δόση της συνιστώμενης δόσης του ζιλουκοπλανίου (Πίνακας 1 (βλ. Δοσολογία)) σε υγιή άτομα και άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 15 και < 30 mL/min). Η συστηματική έκθεση στο ζιλουκοπλάνιο και στον κύριο ανενεργό μεταβολίτη του RA102758 δεν διέφερε στα άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη RA103488 ήταν περίπου 1,5 φορές υψηλότερη στα άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία συγκριτικά με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Με βάση τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Οι επιδράσεις της μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας (όπως ορίζονται βάσει βαθμολογίας Child-Pugh μεταξύ 7 και 9) στη φαρμακοκινητική του ζιλουκοπλανίου και των μεταβολιτών της μελετήθηκε σε μια ανοικτή μελέτη φάσης 1, όπου χορηγήθηκε εφάπαξ δόση της συνιστώμενης δόσης του ζιλουκοπλανίου (Πίνακας 1 (βλ. Δοσολογία)) σε υγιή άτομα και άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η συστηματική έκθεση στο ζιλουκοπλάνιο ήταν 24% χαμηλότερη στα άτομα με μέτρια διαταραγμένη ηπατική λειτουργία σε σύγκριση με τα υγιή άτομα, η οποία ήταν σύμφωνη με τις υψηλότερες συστηματικές και μέγιστες εκθέσεις και των δύο μεταβολιτών σε άτομα με ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Η μέγιστη έκθεση στο ζιλουκοπλάνιο καθώς και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των δύο ομάδων. Η περαιτέρω φαρμακοδυναμική ανάλυση δεν εντόπισε σημαντικές διαφορές στα επίπεδα του συμπληρώματος ή στην αναστολή της δραστηριότητας του συμπληρώματος μεταξύ των δύο ομάδων. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στους ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.
Φυλετικές και εθνοτικές ομάδες
Σε μια κλινική μελέτη φάσης 1 σε υγιή άτομα Καυκάσιας και Ιαπωνικής φυλής, το φαρμακοκινητικό προφίλ του ζιλουκοπλανίου και των δύο μεταβολιτών του (RA102758 και RA103488) συγκρίθηκε μετά από εφάπαξ δόση (Πίνακας 1 (βλ. Δοσολογία)) και μετά από πολλαπλή δόση για 14 ημέρες. Τα αποτελέσματα ήταν γενικά παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων. Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση για το ζιλουκοπλάνιο έδειξε ότι δεν υπάρχουν διαφορές μεταξύ των διαφορετικών φυλετικών κατηγοριών (Μαύρη/Αφροαμερικανική, Ασιατική/Ιαπωνική και Καυκάσια). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Φύλο
Στην πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στη φαρμακοκινητική μεταξύ των φύλων. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Απορρόφηση Μετά από εφάπαξ και πολλαπλές ημερήσιες υποδόριες χορηγήσεις της συνιστώμενης δόσης του ζιλουκοπλανίου (Πίνακας 1 (βλ. Δοσολογία)) σε υγιή άτομα, το ζιλουκοπλάνιο έφθασε στη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα γενικά μεταξύ 3 έως 6 ωρών μετά…
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Κλινική παρακολούθηση μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης | coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος | Κατά τη διάρκεια της θεραπείας | — |