ADVANTAN

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Κορτικοστεροειδές, ισχυρό (κατηγορία ΙΙ) Κωδικός ATC: D07AC14

Μηχανισμός δράσης

Τα τοπικά κορτικοστεροειδή έχουν αντιφλεγμονώδη δράση. Μετά από τοπική εφαρμογή, το δερματικό γαλάκτωμα Methylprednisolone Aceponate καταστέλλει εκδηλώσεις της φλεγμονώδους αντίδρασης και των αλλεργικών αντιδράσεων του δέρματος όπως το οίδημα, η εναπόθεση ινώδους, η διαστολή των τριχοειδών, η μετανάστευση των λευκοκυττάρων, ο πολλαπλασιασμός των τριχοειδών, η εναπόθεση κολλαγόνου, ο πολλαπλασιασμός των ινοβλαστών και ο σχηματισμός ουλής. Τα στεροειδή αναστέλλουν τη φλεγμονώδη δράση έναντι των μηχανικών, χημικών ή ανοσολογικών παραγόντων. Ο μηχανισμός της αντιφλεγμονώδους δράσης θεωρείται ότι λειτουργεί μέσω επίτασης της αγγειοσυσπαστικής δράσης της αδρεναλίνης, σταθεροποίησης της μεμβράνης των λυσοσωμάτων, επιβράδυνσης της κινητικότητας των μακροφάγων, αναστολής της απελευθέρωσης κινίνης, αναστολής της λειτουργίας των λεμφοκυττάρων και των ουδετεροφίλων καθώς και της σύνθεσης των προσταγλανδινών και, επί παρατεταμένης χρήσης, μείωσης της παραγωγής αντισωμάτων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Είναι γνωστό ότι η ακεπονική μεθυλπρεδνιζολόνη προσδένεται στον ενδοκυτταρικό υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών, αυτό δε αφορά κυρίως στον βασικό μεταβολίτη 6α-methylprednisolone-17-propionate, ο οποίος σχηματίζεται μετά από λύση του εστέρα στο δέρμα. Το σύμπλεγμα των στεροειδικών υποδοχέων προσδένεται σε ορισμένες περιοχές του DNA και πυροδοτεί με αυτό τον τρόπο μία σειρά βιολογικών αντιδράσεων. Η πρόσδεση του συμπλέγματος των στεροειδικών υποδοχέων καταλήγει σε αυξημένη σύνθεση μακροκορτίνης. Η μακροκορτίνη αναστέλλει την απελευθέρωση του αραχιδονικού οξέος και, επομένως, το σχηματισμό των μεσαζόντων της φλεγμονής, όπως είναι οι προσταγλανδίνες και τα λευκοτριένια. Η ανοσοκατασταλτική δράση των γλυκοκορτικοειδών μπορεί να εξηγηθεί από την αναστολή της σύνθεσης των κυτοκινών και μίας αντιμιτωτικής δράσης, επιδράσεις οι οποίες μέχρι τώρα δεν έχουν γίνει πλήρως κατανοητές. Η αναστολή της σύνθεσης των αγγειοδιασταλτικών προσταγλανδινών ή η ενεργοποίηση της αγγειοσυσταλτικής δράσης της αδρεναλίνης τελικώς καταλήγουν στην αγγειοσυσταλτική δράση των γλυκοκορτικοειδών.

Γενικά χαρακτηριστικά των τοπικών κορτικοστεροειδών

Διείσδυση και τοπική δράση Προκειμένου να δράσουν τοπικά, τα κορτικοστεροειδή πρέπει να διεισδύσουν στο δέρμα. Η έκταση της απορρόφησης και ως εκ τούτου η κλινική δράση, καθώς και οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες, εξαρτώνται, όπως έχει αποδειχτεί, τόσο από την ίδια την ουσία και για ένα ορισμένο κορτικοστεροειδές όσο και από αρκετούς παράγοντες.

α) Συγκέντρωση του φαρμάκου Περαιτέρω αύξηση της συγκέντρωσης μετά από μία ορισμένη συγκέντρωση του φαρμάκου σε δεδομένη αδρανή βάση, δεν έχει ως αποτέλεσμα αναλογικά μεγαλύτερη δραστικότητα, αλλά αντίθετα αυξάνει την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών.

β) Φαρμακοτεχνική μορφή Η διείσδυση του δραστικού συστατικού εξαρτάται από τις φυσικοχημικές ιδιότητες της βάσης. Η παρουσία άλλων συστατικών ή εκδόχων μπορεί να μεταβάλει τη διείσδυση δια μέσου της κεράτινης στιβάδας ή και το αποτέλεσμα (π.χ. σαλικυλικό οξύ, ουρία, προπυλενογλυκόλη, αντιβιοτικά και αντισηπτικά, πίσσα).

γ) Περιοχή επάλειψης Η περιορισμένη διείσδυση του φαρμάκου σε περιοχές όπως τα πέλματα και οι παλάμες οφείλεται στην παχιά κεράτινη στιβάδα τους. Για τους αντίθετους λόγους, μπορεί να παρατηρηθεί ταχεία και σημαντική απορρόφηση μέσω, λόγου χάριν, του βλεννογόνου του δέρματος του οσχέου, των βλεφάρων, και, σε κάπως μικρότερο βαθμό, του δέρματος του μετώπου και του τριχωτού της κεφαλής.

δ) Κατάσταση του δέρματος Η διείσδυση αυξάνεται σε τραυματισμένο ή προσβεβλημένο δέρμα (π.χ. εκδορές ή παθολογικές καταστάσεις, όπως η παρακεράτωση). Εντούτοις, η προσβληθείσα ή τραυματισμένη κεράτινη στιβάδα αποκαθίσταται μετά από ολιγοήμερη θεραπεία.

ε) Οι συνθήκες επάλειψης Η επικάλυψη προάγει τη διείσδυση, μπορεί δε να συμβεί ακούσια όταν χρησιμοποιούνται πάνες βρεφών ή όταν επαλείφονται παρατριμματικές περιοχές ή πτυχώσεις.

Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η επίδραση των διαφόρων αυτών παραγόντων κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών.

Δραστικότητα Η δραστικότητα ενός προϊόντος προσδιορίζεται από τη διεισδυτικότητα στο δέρμα, την ενδογενή δραστικότητα του φαρμάκου, και το ρυθμό της απομάκρυνσής του. Μεταξύ των γνωστών κορτικοστεροειδών είθισται να διακρίνονται, ανάλογα με την ουσία και τη συγκέντρωση, τέσσερα επίπεδα δραστικότητας: το ήπιο, το μέτρια ισχυρό, το ισχυρό και το πολύ ισχυρό. Τα όρια μεταξύ των κατηγοριών, ιδιαίτερα μεταξύ των ενδιάμεσων κατηγοριών (μέτρια ισχυρό και ισχυρό) είναι δύσκολο να καθοριστούν. Ορισμένα κορτικοστεροειδή διατίθενται σε διαφορετικές συγκεντρώσεις, με βάση τις οποίες μπορούν να καταταχθούν σε διαφορετική κατηγορία δραστικότητας. Επιπροσθέτως, η επίδραση του αδρανούς μέσου στη δραστικότητα μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τη μετάταξη σε παρακείμενη κατηγορία δραστικότητας (βλ. ακόλουθο πίνακα).

ΠΙΝΑΚΑΣ

Δραστικότητα τοπικών κορτικοστεροειδών

Πολύ ισχυρά - Ι

• Προπιονική κλομπεταζόλη 0,05%
• Βαλεριανική διφθοριοκορτολόνη 0,3%
• Ακετονίδιο φθοριοκινολόνης 0,2%
• Χαλκινονίδη 0,1%

Ισχυρά - ΙΙ

• Αμκινονίδη 0,1%
• Διπροπιονική βεκλομεθαζόνη 0,025%
• Βενζοϊκή βηταμεθαζόνη 0,025%
• Διπροπιονική βηταμεθαζόνη 0,05%
• Βαλεριανική βηταμεθαζόνη 0,1%
• Βουδεσονίδη 0,025%
• Δεσονίδη 0,05%
• Δεσοξυμεθαζόνη 0,25%
• Διοξική διφλοραζόνη 0,05%
• Βαλεριανική διφθοριοκορτολόνη 0,1%
• Ακετονίδιο φθοριοχλωρολόνης 0,025%
• Ακετονίδιο φθοριοκινολόνης 0,025%
• Φθοριοκινονίδη 0,05%
• Οξική φλουπρεδνιδίνη 0,1%
• Φλουρανδρενολόνη 0,05%
• Προπιονική φλουτικασόνη 0,05%
• Χαλκινονίδη 0,01%
• Ακεπονική υδροκορτιζόνη 0,127%
• Βουτυρική υδροκορτιζόνη 0,1%
• Ακεπονική μεθυλπρεδνιζολόνη 0,1%
• Φουροϊκή μομεταζόνη 0,1%
• Ακετονίδιο τριαμσινολόνης 0,1%

Μετρίως ισχυρά - ΙΙΙ

• Διπροπιονική ακλομεταζόνη 0,05%
• Σαλικυλική βεκλομεθαζόνη 0,025%
• Βαλεριανική βηταμεθαζόνη 0,025% και 0,05%
• Βουτυρική κλομπεταζόνη 0,05%
• Πρεδνικαρβαμικό 0,1%
• Δεσοξυμεθαζόνη 0,05%
• Πιβαλική φλουμεθαζόνη 0,02%
• Ακετονίδιο φθοριοκινολόνης 0,00625% και 0,01%
• Φθοριοκορτινικό βουτύλιο 0,75%
• Φθοριοκορτολόνη Εξανοϊκή με πιβαλικό, έκαστο 0,1%
• Εξανοϊκή με ελεύθερη αλκοόλη ή πιβαλικό, έκαστο 0,25%
• Φλουπαμεραζόνη 0,3%
• Φλουανδρενολόνη 0,0125%
• Αλομεταζόνη 0,05%
• Ακεπονική υδροκορτιζόνη 0,1%
• Βαλεριανική υδροκορτιζόνη 0,2%
• Πρεδνικαρβαμικό 0,25%
• Ακετονίδιο τριαμκινολόνης 0,04%

Ήπια - IV

• Δεξαμεθαζόνη 0,1-0,2%
• Ακετονίδιο φθοριοκινολόνης 0,0025%
• Φθοριοκορτινικό βουτύλιο 0,75%
• Υδροκορτιζόνη 0,5% και 1%
• Οξική υδροκορτιζόνη 1%
• Οξική μεθυλπρεδνιζολόνη 0,25%

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Ένα σύνολο από 716 ασθενείς, ηλικίας από 4 μηνών έως 95 ετών, θεραπεύτηκαν με δερματικό γαλάκτωμα Methylprednisolone Aceponate, σε 5 κλινικές μελέτες. Η βασική παράμετρος αποτελεσματικότητας σε κλινικές μελέτες ήταν η μείωση του τελικού αποτελέσματος όλων των συμπτωμάτων των επιλεγμένων αντικειμενικών συμπτωμάτων ερύθημα, οίδημα, κυστίδια, βλατίδες, έκκριση και κνησμός σε όλη την περιοχή της μελέτης. Η συνολική επιτυχία της θεραπείας (ολοκλήρωση θεραπείας και σημαντική βελτίωση), σε κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν με δερματικό γαλάκτωμα Methylprednisolone Aceponate σε ημερήσια θεραπεία σε ασθενείς με ποικίλους τύπους εκζέματος, κυμαίνεται από 82,5% έως 88,9% (85% μέσος όρος). Ανεπιθύμητες ενέργειες προέκυψαν σε 5% των ασθενών που έλαβαν ημερήσια θεραπεία με ακεπονική μεθυλπρεδνιζολόνη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που προέκυψαν ήταν γενικά ήπιες έως μέτριες σε ισχύ.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ημερήσια θεραπεία για το δερματικό γαλάκτωμα Methylprednisolone Aceponate μελετήθηκε σε διάρκεια 2 εβδομάδων, σε 73 παιδιά ηλικίας από 4 μηνών έως 14 ετών. Το συνολικό θεραπευτικό αποτέλεσμα ήταν 88,9%. Η ασφάλεια στα παιδιά ήταν η ίδια όπως στους ενήλικες, σχετικά με το είδος των ανεπιθύμητων ενεργειών και τη συχνότητά τους, όπως συνάγεται από πολύ μικρότερους πληθυσμούς που ερευνήθηκαν σε παιδιά.

Η ακεπονική μεθυλπρεδνιζολόνη απελευθερώνεται από τη βάση της φαρμακοτεχνικής μορφής. Η συγκέντρωσή της στην κεράτινη στιβάδα και το υγιές δέρμα μειώνεται από έξω προς τα μέσα.

Ο βαθμός της απορρόφησης των τοπικών κορτικοστεροειδών καθορίζεται από πολλούς παράγοντες, όπως είναι η συγκέντρωση του φαρμάκου, η φαρμακοτεχνική του μορφή (έκδοχα), η περιοχή της επάλειψης (δυσχέρεια απορρόφησης σε παχιά κεράτινη στιβάδα), η κατάσταση του δέρματος (αύξηση της απορρόφησης σε δέρμα με λύση της συνέχειάς του) και η χρήση στεγανής επίδεσης (ουσιαστική αύξηση της απορρόφησης). Μελέτες επί νεαρών και ενηλίκων ασθενών με νευροδερματίτιδα και ψωρίαση έδειξαν ότι η διαδερμική απορρόφηση σε ανοιχτή εφαρμογή ήταν ελαφρώς μόνο μεγαλύτερη (≤ 2,5%) από τη διαδερμική απορρόφηση σε εθελοντές με υγιές δέρμα (0,5 - 1,5%). Όταν αφαιρείται η κεράτινη στιβάδα πριν την εφαρμογή, τα επίπεδα των κορτικοειδών στο δέρμα είναι περίπου τρεις φορές μεγαλύτερα παρά μετά από εφαρμογή σε άθικτο δέρμα.

Για τη μελέτη της διαδερμικής απορρόφησης της ακεπονικής μεθυλπρεδνιζολόνης από τη φαρμακοτεχνική μορφή του δερματικού γαλακτώματος, μεταβλήθηκε τεχνητά η κατάσταση του δέρματος. Το υγιές δέρμα συγκρίθηκε με δέρμα που είχε υποστεί τεχνητή φλεγμονή (ερύθημα οφειλόμενο σε ακτίνες UV-B) και με τεχνητά κατεστραμμένο δέρμα (αφαίρεση της κεράτινης στιβάδας). Η έκταση της απορρόφησης μέσω του τεχνητά φλεγμαίνοντος δέρματος ήταν πολύ χαμηλή (0,27% της δόσης) και ήταν μόνο οριακά υψηλότερη από την απορρόφηση μέσω του υγιούς δέρματος (0,17% της δόσης). Η διαδερμική απορρόφηση της ακεπονικής μεθυλπρεδνιζολόνης μέσω του “απογυμνωμένου” δέρματος έδειξε σαφώς υψηλότερες τιμές (15% της δόσης).

Για τη φλεγμονή του δέρματος, το συστηματικό φορτίο μετά τη θεραπεία όλου του σώματος με δυο φορές 20 g ακεπονικής μεθυλπρεδνιζολόνης ανά ημέρα δερματικού γαλακτώματος Methylprednisolone Aceponate μπορεί να ισοδυναμεί με ένα φορτίο απορρόφησης περίπου 2 μg ανά κιλό βάρους σώματος και ημέρας.

Μετά την απορρόφησή τους από το δέρμα, τα τοπικά κορτικοστεροειδή ακολουθούν τη φαρμακοκινητική πορεία των συστηματικά χορηγουμένων.

Δεσμεύονται σε ποικίλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Μεταβολίζονται κύρια στο ήπαρ και απεκκρίνονται μέσω των νεφρών. Μερικά από τα τοπικά κορτικοστεροειδή και τους μεταβολίτες τους απεκκρίνονται επίσης από τη χολή. Η ακεπονική μεθυλπρεδνιζολόνη στην επιδερμίδα και στο χόριο υδρολύεται στον κύριο μεταβολίτη 6α-methylprednisolone-17-propionate, ο οποίος προσδένεται πιο σταθερά στους υποδοχείς των κορτικοειδών από ό,τι το μητρικό φάρμακο - μία ένδειξη “βιοενεργοποίησης” στο δέρμα. Όταν εισέλθει στη συστηματική κυκλοφορία, το αρχικό προϊόν υδρόλυσης της ακεπονικής μεθυλπρεδνιζολόνης, το 6α-methylprednisolone-17-propionate, συζεύγνυται ταχέως με το γλυκουρονικό οξύ με αποτέλεσμα την αδρανοποίησή του.

Οι μεταβολίτες της ακεπονικής μεθυλπρεδνιζολόνης (βασικός μεταβολίτης: 6α-methylprednisolone-17-propionate-21-glucuronide), αποβάλλονται κυρίως από τους νεφρούς με χρόνο ημιζωής περίπου 16 ώρες. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η απέκκριση των 14C-ραδιοεπισημασμένων ουσιών στα ούρα και τα κόπρανα ήταν πλήρης εντός 7 ημερών. Δεν παρατηρείται καμία συσσώρευση φαρμακευτικής ουσίας ή μεταβολιτών στον οργανισμό.