ARCOXIA(αρcοξηα)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντιφλεγμονώδη και αντιρευματικά προϊόντα, μη στεροειδή, κοξίμπες, Κωδικός ΑΤC: ΜΟ1 ΑΗ05

Μηχανισμός δράσης

Η ετορικοξίμπη, είναι ένας από του στόματος χορηγούμενος εκλεκτικός αναστολέας της κυκλοοξυγενάσης - 2 (COX-2) στο εύρος της κλινικής δοσολογίας. Σε όλο το φάσμα φαρμακολογικών κλινικών μελετών, το Ετορικοξίμπη παρουσίασε δοσοεξαρτώμενη αναστολή της COX-2 χωρίς αναστολή της COX-1 σε δόσεις έως 150 mg ημερησίως. Η ετορικοξίμπη δεν ανέστειλε τη σύνθεση της γαστρικής προσταγλανδίνης και δεν είχε επίδραση στη λειτουργία των αιμοπεταλίων. Η κυκλο-οξυγενάση είναι υπεύθυνη για τη σύνθεση των προσταγλανδινών. Έχουν αναγνωρισθεί δύο ισομορφές οι COX-1 και COX-2. Η COX-2 αποτελεί την ισομορφή του ενζύμου το οποίο φαίνεται να επάγεται από προφλεγμονώδη διέγερση και έχει τεκμηριωθεί ότι είναι κυρίως υπεύθυνη για τη σύνθεση των προστανοειδών, διαμεσολαβητών του πόνου, της φλεγμονής και του πυρετού. Η COX-2 εμπλέκεται επίσης στην ωορρηξία, την εμφύτευση, τη σύγκλειση του αρτηριακού πόρου, την ρύθμιση της νεφρικής λειτουργίας και σε λειτουργίες του κεντρικού νευρικού συστήματος (επαγωγή πυρετού, η αίσθηση του πόνου, και νοητική λειτουργία). Η COX-2 μπορεί επίσης να διαδραματίζει κάποιο ρόλο στην επούλωση του έλκους. Η COX-2 έχει εντοπισθεί στον άνθρωπο σε ιστούς παρακείμενους των γαστρικών ελκών, αλλά δεν έχει αποδειχθεί η σχέση της με την επούλωση του έλκους.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Αποτελεσματικότητα

• Σε ασθενείς με οστεοαρθρίτιδα (ΟΑ) η ετορικοξίμπη 60 mg χορηγούμενη μια φορά ημερησίως παρείχε σημαντική βελτίωση του πόνου στους ασθενείς και στις εκτιμήσεις αυτών για την πορεία της νόσου. Αυτές οι ευεργετικές επιδράσεις παρατηρήθηκαν νωρίτερα από την δεύτερη ημέρα της θεραπείας και διατηρήθηκαν έως και 52 εβδομάδες. Μελέτες με ετορικοξίμπη 30 mg μία φορά ημερησίως έδειξαν αποτελεσματικότητα ανώτερη του εικονικού φαρμάκου σε διάστημα θεραπείας έως 12 εβδομάδες. Σε μία μελέτη με κυμαινόμενη δοσολογία, η ετορικοξίμπη 60 mg έδειξε σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση από ό,τι τα 30 mg και για τους 3 πρωταρχικά τελικά σημεία σε διάστημα θεραπείας 6 εβδομάδων. Η δοσολογία των 30 mg δεν έχει μελετηθεί για την οστεοαρθρίτιδα των χεριών.

• Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ) η ετορικοξίμπη 60 mg και 90 mg μια φορά ημερησίως παρείχαν και οι δύο σημαντικές βελτιώσεις του πόνου, της φλεγμονής και της κινητικότητας. Σε μελέτες κατά τις οποίες αξιολογήθηκαν η δόση των 60 mg και 90 mg, αυτά τα ευεργετικά αποτελέσματα διατηρήθηκαν καθ’ όλη την περίοδο της θεραπείας των 12 εβδομάδων. Σε μία μελέτη κατά την οποία αξιολογήθηκε η δόση των 60 mg σε σύγκριση με την δόση των 90 mg, η ετορικοξίμπη 60 mg μία φορά ημερησίως και 90 mg μία φορά ημερησίως, ήταν και οι δύο περισσότερο αποτελεσματικές από ό,τι το εικονικό φάρμακο. Η δόση των 90 mg ήταν ανώτερη της δόσης των 60 mg στην Παγκόσμια Αξιολόγηση Πόνου Ασθενών (0-100 mm αναλογική οπτική κλίμακα), με κατά μέσο όρο βελτίωση -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).

• Σε ασθενείς με συμπτώματα οξείας ουρικής αρθρίτιδας, η χορήγηση ετορικοξίμπης 120 mg μια φορά ημερησίως για περίοδο θεραπείας οκτώ ημερών ανακούφισε από τον μέτριο έως ισχυρό πόνο του ισχίου και την φλεγμονή, σε σύγκριση με την ινδομεθακίνη 50 mg τρεις φορές ημερησίως. Η ανακούφιση του πόνου παρατηρήθηκε ήδη τέσσερις ώρες μετά την έναρξη της θεραπείας.

• Σε ασθενείς με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, η ετορικοξίμπη 90 mg μία φορά ημερησίως παρείχε σημαντικές βελτιώσεις του πόνου της σπονδυλικής στήλης, της φλεγμονής, της ακαμψίας και της λειτουργικότητας. Το κλινικό όφελος της ετορικοξίμπης παρατηρήθηκε ήδη από την δεύτερη ημέρα μετά την έναρξη της θεραπείας και διατηρήθηκε κατά την διάρκεια των 52 εβδομάδων της περιόδου θεραπείας. Σε μία δεύτερη μελέτη κατά την οποία αξιολογήθηκε η δόση των 60 mg σε σύγκριση με την δόση των 90 mg, η ετορικοξίμπη 60 mg ημερησίως και 90 mg ημερησίως επέδειξαν παρόμοια αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με ναπροξένη 1000 mg ημερησίως. Μεταξύ των μη επαρκώς ανταποκριθέντων στη δόση των 60 mg ημερησίως για 6 εβδομάδες, η κλιμάκωση της δόσης σε 90 mg μία φορά ημερησίως βελτίωσε το σκορ έντασης πόνου της σπονδυλικής στήλης (0-100 mm αναλογική οπτική κλίμακα) σε σύγκριση με την συνέχιση της δόσης των 60 mg ημερησίως, με κατά μέσο όρο βελτίωση -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm).

• Σε μία κλινική μελέτη σχετικά με την αξιολόγηση μετεγχειρητικού οδοντιατρικού πόνου, η ετορικοξίμπη 90 mg χορηγήθηκε μία φορά ημερησίως έως τρεις ημέρες. Στην υποομάδα των ασθενών με μέτριο πόνο κατά την έναρξη, η ετορικοξίμπη 90 mg παρείχε παρόμοια αναλγητική επίδραση με αυτή της ιβουπροφαίνης 600 mg (16,11 έναντι 16,39· P=0,722) και μεγαλύτερη από της παρακεταμόλης/κωδεΐνης 600 mg/60 mg (11,00· P<0,001) και εικονικού φαρμάκου (6,84· P<0,001) όπως μετρήθηκε με τη συνολική ανακούφιση του πόνου κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 ωρών (TOPAR6). Το ποσοστό των ασθενών που ανέφεραν τη χρήση θεραπείας διάσωσης εντός των πρώτων 24 ωρών της δοσολογίας ήταν 40,8% για την ετορικοξίμπη 90 mg, 25,5% για την ιμπουπροφαίνη 600 mg Q6h, και 46,7% για παρακεταμόλη/κωδεΐνη 600 mg/60 mg Q6h σε σύγκριση με 76,2% για το εικονικό φάρμακο. Στην μελέτη αυτή ο διάμεσος χρόνος έναρξης της επίδρασης της ετορικοξίμπης 90 mg (αντιληπτή ανακούφιση του πόνου), ήταν 28 λεπτά μετά τη χορήγηση της δόσης.

Ασφάλεια

• Πρόγραμμα της μακράς διάρκειας πολυεθνικής μελέτης (MEDAL) με ετορικοξίμπη και δικλοφενάκη για την αρθρίτιδα: Το πρόγραμμα της μελέτης MEDAL ήταν ένα πρόγραμμα προοπτικά σχεδιασμένο για τα αποτελέσματα ασφάλειας του καρδιαγγειακού με συγκεντρωτικά στοιχεία από τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με ενεργό συγκριτικό παράγοντα μελέτες, τη μελέτη MEDAL, και τις μελέτες EDGE II και EDGE.

Η μελέτη MEDAL ήταν μία μελέτη με τελικό σημείο τις καρδιαγγειακές εκβάσεις, που διεξήχθη σε 17.804 ασθενείς με ΟΑ και 5.700 ασθενείς με ΡΑ που έλαβαν ετορικοξίμπη 60 mg ημερησίως (ΟΑ) ή 90 mg ημερησίως (ΟΑ και ΡΑ) ή δικλοφενάκη 150 mg ημερησίως για ένα μέσο διάστημα διάρκειας 20,3 μηνών (μέγιστο 42,3 μήνες, διάμεσο 21,3 μήνες). Στη μελέτη αυτή, καταγράφηκαν μόνο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και διακοπές χορήγησης λόγω οποιωνδήποτε ανεπιθύμητων ενεργειών.

Οι μελέτες EDGE και EDGE II συνέκριναν την ανεκτικότητα από το γαστρεντερικό με ετορικοξίμπη έναντι δικλοφενάκης. Η μελέτη EDGE συμπεριέλαβε 7.111 ασθενείς με ΟΑ που έλαβαν μία δόση ετορικοξίμπης 90 mg ημερησίως (1,5 φορές τη συνιστώμενη δόση για ΟΑ) ή δικλοφενάκη 150 mg ημερησίως για ένα μέσο διάστημα 9,1 μηνών (μέγιστο 16,6 μήνες, διάμεσο 11,4 μήνες). Η μελέτη EDGE II συμπεριέλαβε 4086 ασθενείς με ΡΑ που έλαβαν ετορικοξίμπη 90 mg ημερησίως ή δικλοφενάκη 150 mg ημερησίως για ένα μέσο διάστημα 19,2 μηνών (μέγιστο 33,1 μήνες, διάμεσο 24 μήνες).

Σε ένα πρόγραμμα συγκεντρωτικών στοιχείων της μελέτης MEDAL, 34.701 ασθενείς με ΟΑ ή ΡΑ, έλαβαν θεραπεία για ένα μέσο διάστημα διάρκειας 17,9 μήνες (μέγιστο 42,3 μήνες, διάμεσο 16,3 μήνες), περίπου με 12.800 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για περισσότερο από 24 μήνες. Οι ασθενείς που εντάχθηκαν στο πρόγραμμα είχαν κατά την έναρξη μεγάλο εύρος καρδιαγγειακών και γαστρεντερικών παραγόντων κινδύνου. Οι ασθενείς με πρόσφατο ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου, παράκαμψης στεφανιαίας αρτηρίας με μόσχευμα ή διαδερμικής παρέμβασης της στεφανιαίας εντός 6 μηνών πριν την εισαγωγή στη μελέτη, αποκλείσθηκαν. Η χρήση γαστροπροστατευτικών σκευασμάτων και χαμηλών δόσεων ασπιρίνης επετράπη κατά τις μελέτες αυτές.

• Συνολική ασφάλεια: Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά μεταξύ ετορικοξίμπης και δικλοφενάκης ως προς το ποσοστό των καρδιαγγειακών θρομβωτικών επεισοδίων. Ανεπιθύμητες ενέργειες από την καρδιά και τους νεφρούς παρατηρήθηκαν πολύ συχνότερα με την ετορικοξίμπη από ό,τι με τη δικλοφενάκη, και αυτό το αποτέλεσμα ήταν δοσοεξαρτώμενο. Ανεπιθύμητες ενέργειες του γαστρεντερικού και ήπατος παρατηρήθηκαν σημαντικά συχνότερα με δικλοφενάκη από ό,τι με ετορικοξίμπη. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών στη μελέτη EDGE και EDGE II και των ανεπιθύμητων ενεργειών που θεωρήθηκαν σοβαρές ή οδήγησαν σε διακοπή κατά τη μελέτη MEDAL ήταν μεγαλύτερη με την ετορικοξίμπη από ό,τι με τη δικλοφενάκη.

• Αποτελέσματα ασφάλειας από το καρδιαγγειακό: Το ποσοστό των επιβεβαιωμένων θρομβωτικών καρδιαγγειακών σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (που αποτελούνται από καρδιακά, αγγειοεγκεφαλικά, και επεισόδια των περιφερικών αγγείων) ήταν συγκρίσιμο μεταξύ της ετορικοξίμπης και της δικλοφενάκης. Δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στα ποσοστά θρομβωτικών επεισοδίων μεταξύ της ετορικοξίμπης και της δικλοφενάκης μεταξύ όλων των υποομάδων που έχουν αναλυθεί. Ο σχετικός κίνδυνος επιβεβαιωμένων θρομβωτικών καρδιαγγειακών σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών με ετορικοξίμπη 60 mg και 90 mg σε σύγκριση με δικλοφενάκη 150 mg ήταν παρόμοιος. Η θνησιμότητα λόγω καρδιαγγειακών συμβαμάτων, καθώς και η συνολική θνησιμότητα, ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων με ετορικοξίμπη και δικλοφενάκη.

• Συμβάματα από καρδιά, νεφρούς: Περίπου 50% των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη MEDAL είχαν ιστορικό υπέρτασης. Η συχνότητα διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την υπέρταση ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη με την ετορικοξίμπη από ό,τι με τη δικλοφενάκη. Η συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας εμφανίσθηκαν με τα ίδια ποσοστά με ετορικοξίμπη 60 mg σε σύγκριση με δικλοφενάκη 150 mg αλλά ήταν μεγαλύτερη για την ετορικοξίμπη 90 mg σε σύγκριση με την δικλοφενάκη 150 mg. Η συχνότητα διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με οίδημα ήταν μεγαλύτερη με ετορικοξίμπη από ό,τι με δικλοφενάκη 150 mg και αυτό το αποτέλεσμα ήταν δοσοεξαρτώμενο (στατιστικά σημαντικό για την ετορικοξίμπη 90 mg αλλά όχι για την ετορικοξίμπη 60 mg). Τα αποτελέσματα σχετικά με καρδιά και νεφρούς των μελετών EDGE και EDGE II ήταν σύμφωνα με αυτά που αναφέρθηκαν στη μελέτη MEDAL.

• Αποτελέσματα ανεκτικότητας από το γαστρεντερικό του προγράμματος της μελέτης MEDAL: Παρατηρήθηκε σημαντικά μικρότερη συχνότητα διακοπής της θεραπείας για οποιαδήποτε κλινική ανεπιθύμητη ενέργεια από το γαστρεντερικό (π.χ. δυσπεψία, κοιλιακό άλγος, έλκος) με ετορικοξίμπη από ό,τι με δικλοφενάκη.

• Αποτελέσματα ασφάλειας από το γαστρεντερικό της μελέτης MEDAL: Παρατηρήθηκε σημαντικά μικρότερο ποσοστό συμβαμάτων του ανώτερου γαστρεντερικού με ετορικοξίμπη από ό,τι με δικλοφενάκη. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ ετορικοξίμπης και δικλοφενάκης στη συχνότητα των επιπλεγμένων επεισοδίων. Το όφεδος από το ανώτερο γαστρεντερικό με ετορικοξίμπη σε σύγκριση με δικλοφενάκη δεν ήταν στατιστικά σημαντικό σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα μικρές δόσεις ασπιρίνης (περίπου 33% των ασθενών). Τα ποσοστά ανά εκατό ασθενείς-έτη των επιβεβαιωμένων επιπλεγμένων και μη επιπλεγμένων κλινικών επεισοδίων του ανώτερου γαστρεντερικού (διατρήσεις, έλκη, και αιμορραγίες, ΔΕΑ) ήταν 0,67(95% CI 0,57, 0,77) με ετορικοξίμπη και 0,97 (95% CI 0,85, 1,10) με δικλοφενάκη, καταλήγοντας σε ένα σχετικό κίνδυνο του 0,69 (95% CI 0,57, 0,83). Η μεγαλύτερη μείωση παρατηρήθηκε σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών (1,35 [95% CI 0,94, 1,87] έναντι 2,78 [95% CI 2,14, 3,56] επεισόδια ανά εκατό ασθενείς-έτη για την ετορικοξίμπη και δικλοφενάκη αντίστοιχα). Τα ποσοστά των επιβεβαιωμένων κλινικών επεισοδίων του κατώτερου γαστρεντερικού (διάτρηση, απόφραξη ή αιμορραγία του λεπτού ή του παχέος εντέρου (ΔΑΑ)) δεν ήταν σημαντικά διαφορετικά μεταξύ ετορικοξίμπης και δικλοφενάκης.

• Αποτελέσματα ασφάλειας σχετικά με το ήπαρ του προγράμματος της μελέτης MEDAL: Η ετορικοξίμπη έχει συσχετισθεί με ένα στατιστικά σημαντικά μικρότερο ποσοστό διακοπών λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ήπαρ από ό,τι η δικλοφενάκη. Στα συγκεντρωτικά στοιχεία του προγράμματος της μελέτης MEDAL, 0,3% των ασθενών με ετορικοξίμπη και 2,7% των ασθενών με δικλοφενάκη διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ήπαρ.

• Επιπρόσθετα στοιχεία ασφάλειας Θρομβωτικών Καρδιαγγειακών επεισοδίων: Δεν παρατηρήθηκε διακριτή διαφορά στο ποσοστό των επιβεβαιωμένων καρδιαγγειακών θρομβωτικών ανεπιθύμητων ενεργειών ανάμεσα στους ασθενείς που ελάμβαναν ετορικοξίμπη ≥60 mg, placebo, ή ΜΣΑΦ εκτός ναπροξένης. Παρόλα αυτά το ποσοστό αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν υψηλότερο σε ασθενείς που ελάμβαναν ετορικοξίμπη σε σύγκριση με αυτούς που ελάμβαναν ναπροξένη 500 mg δύο φορές ημερησίως. Οι εκλεκτικοί αναστολείς COX-2 μειώνουν το σχηματισμό της συστηματικής προστακυκλίνης χωρίς να επηρεάζουν τη θρομβοξάνη των αιμοπεταλίων. Δεν έχει τεκμηριωθεί η κλινική σημασία των παρατηρήσεων αυτών.

• Επιπρόσθετα στοιχεία ασφάλειας του γαστρεντερικού: Σε δύο διπλά τυφλές μελέτες ενδοσκόπησης διάρκειας 12 εβδομάδων, η συνολική συχνότητα γαστροδωδεκαδακτυλικών εξελκώσεων ήταν σημαντικά χαμηλότερη στους ασθενείς που ελάμβαναν ετορικοξίμπη 120 mg μια φορά ημερησίως σε σύγκριση με τους ασθενείς που ελάμβαναν είτε ναπροξένη 500 mg δύο φορές την ημέρα ή ιβουπροφένη 800 mg τρεις φορές ημερησίως. Στην ομάδα της ετορικοξίμπης η συχνότητα εμφάνισης των εξελκώσεων ήταν μεγαλύτερη σε σύγκριση με το placebo.

• Μελέτη σε ηλικιωμένους σχετικά με την νεφρική λειτουργία: Η ετορικοξίμπη, σελεκοξίμπη, και ναπροξένη είχαν παρόμοιες επιδράσεις στην αποβολή νατρίου μέσω των ούρων, κατά το διάστημα των 2 εβδομάδων θεραπείας. Όλοι οι δραστικοί παράγοντες που συγκρίθηκαν, έδειξαν μία αύξηση σε σύγκριση με το placebo ως προς τη συστολική αρτηριακή πίεση. Ωστόσο, η ετορικοξίμπη σχετίσθηκε με στατιστικά σημαντική αύξηση κατά την ημέρα 14, συγκρινόμενη με τη σελεκοξίμπη και τη ναπροξένη (μέση μεταβολή σε σύγκριση με την αρχική τιμή για τη συστολική αρτηριακή πίεση: ετορικοξίμπη 7,7 mmHg, σελεκοξίμπη 2,4 mmHg, ναπροξένη 3,6 mmHg).

Απορρόφηση

Η ετορικοξίμπη μετά από χορήγηση από το στόμα απορροφάται καλά. H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 100%. Μετά από δόση 120 mg εφάπαξ ημερησίως σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (μέση γεωμετρική Cmax=3,6 μg/ml) παρατηρήθηκε σε 1 ώρα περίπου (Tmax) μετά τη χορήγηση σε ενήλικες εν νηστεία. Η γεωμετρική μέση περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC0-24 hr) ήταν 37,8 μg·hr/ml. Η φαρμακοκινητική της ετορικοξίμπης είναι γραμμική καθ’ όλο το εύρος της κλινικής δοσολογίας.

H συγχορήγηση με τροφή (γεύμα με υψηλά λιπαρά) δεν είχε επίδραση στο ποσοστό απορρόφησης της ετορικοξίμπης μετά από χορήγηση δόσης 120 mg. O ρυθμός απορρόφησης επηρεάστηκε με αποτέλεσμα να μειωθεί η Cmax κατά 36% και να αυξηθεί η Tmax κατά 2 ώρες. Αυτά τα στοιχεία θεωρείται ότι δεν είναι κλινικά σημαντικά. Στις κλινικές μελέτες η ετορικοξίμπη χορηγήθηκε χωρίς να ληφθεί υπόψη η λήψη τροφής.

Κατανομή

Η ετορικοξίμπη δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό 92% περίπου σε συγκεντρώσεις 0,05 μg/ml έως 5 μg/ml. O όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vdss) στον άνθρωπο είναι 120 λίτρα περίπου. Η ετορικοξίμπη διαπερνά τον πλακούντα στους αρουραίους και τα κουνέλια και τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό στους αρουραίους.

Βιομετασχηματισμός

Η ετορικοξίμπη μεταβολίζεται εκτεταμένα με περίπου < 1% της δόσης να ανακτάται στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο. Η κύρια μεταβολική οδός ώσπου να παραχθεί το 6΄-υδροξυμέθυλο- παράγωγο, καταλύεται μέσω των ενζύμων CYP. Το CYP3A4 φαίνεται να εμπλέπεται στον μεταβολισμό της ετορικοξίμπης in vivo. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 και το CYP2C19 μπορούν επίσης να συμμετέχουν ως καταλύτες στην κύρια μεταβολική οδό, όμως δεν έχει μελετηθεί in vivo η ποσοτική αναλογία.

Στον άνθρωπο έχουν εντοπισθεί πέντε μεταβολίτες. Ο κύριος μεταβολίτης είναι το παράγωγο του 6΄-καρβοξυλικού οξέος της ετορικοξίμπης, που παράγεται από την περαιτέρω οξείδωση του 6΄-υδροξυμεθυλο παραγώγου. Οι κύριοι αυτοί μεταβολίτες είτε δεν έχουν καμιά δραστηριότητα ή έχουν μόνο ασθενή δράση ως αναστολείς της COX-2. Κανένας από αυτούς τους μεταβολίτες δεν αναστέλλει την COX-1.

Αποβολή

Μετά από χορήγηση από το στόμα μίας εφάπαξ ενδοφλέβιας ραδιοσημασμένης δόσης 25 mg ετορικοξίμπης σε υγιή άτομα, 70% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και 20% στα κόπρανα, κατά το πλείστον ως μεταβολίτες. Λιγότερο από 2% ανακτήθηκε ως αμετάβλητο φάρμακο.

Η απομάκρυνση της ετορικοξίμπης γίνεται σχεδόν αποκλειστικά μέσω του μεταβολισμού, ακολουθούμενη από νεφρική απέκκριση. Οι συγκεντρώσεις της ετορικοξίμπης σε σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνονται εντός επτά ημερών, με εφάπαξ ημερήσια χορήγηση 120 mg, με ρυθμό συσσώρευσης περίπου 2, που αντιστοιχεί σε χρόνο ημίσειας ζωής 22 ώρες περίπου. Η κάθαρση στο πλάσμα μετά από μία ενδοφλέβια χορήγηση 25 mg, υπολογίζεται ότι είναι περίπου 50 ml/min.

Χαρακτηριστικά σε Ασθενείς

• Ηλικιωμένοι ασθενείς: Η φαρμακοκινητική του φαρμάκου στους ηλικιωμένους ασθενείς (65 ετών και άνω) είναι παρόμοια με αυτή σε νεότερους ασθενείς.

• Φύλο: Η φαρμακοκινητική της ετορικοξίμπης είναι παρόμοια σε άνδρες και γυναίκες.

• Ηπατική δυσλειτουργία: Οι ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 5-6) στους οποίους χορηγήθηκε εφ’ άπαξ δόση ετορικοξίμπης 60 mg ημερησίως, είχαν περίπου 16% υψηλότερη μέση τιμή AUC σε σχέση με αυτή των υγιών ατόμων στα οποία χορηγήθηκε η ίδια δόση. Ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 7-9) στους οποίους χορηγήθηκε ετορικοξίμπη 60 mg κάθε δεύτερη ημέρα, είχαν παρόμοια μέση τιμή της AUC με εκείνη των υγιών ατόμων στα οποία χορηγήθηκε 60mg ετορικοξίμπη μία φορά ημερησίως. Η ετορικοξίμπη 30 mg άπαξ ημερησίως δεν έχει μελετηθεί σε αυτό τον πληθυσμό. Δεν υπάρχουν κλινικά ή φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh ≥10) (βλ. Δοσολογία και Αντενδείξεις).

• Νεφρική δυσλειτουργία: Η φαρμακοκινητική εφ’ άπαξ δόσης 120 mg ετορικοξίμπης σε ασθενείς με μέτρια ως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, που υποβάλλονται σε αιμοδιύλυση, δεν ήταν σημαντικά διαφορετική από αυτή σε υγιή άτομα. Η συμβολή της αιμοδιάλυσης στην απομάκρυνση (κάθαρση διάλυσης περίπου 50 ml/min) ήταν αμελητέα (βλ. Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις).

• Παιδιατρικοί ασθενείς: Δεν έχει μελετηθεί η φαρμακοκινητική της ετορικοξίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας <12 ετών). Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής (n=16) που διεξήχθη σε έφηβους (ηλικίας 12 έως 17 ετών) η φαρμακοκινητική στους έφηβους βάρους 40 ως 60 kg, που τους χορηγήθηκε ετορικοξίμπη 60 mg μία φορά ημερησίως και στους έφηβους βάρους > 60 kg, που τους χορηγήθηκε ετορικοξίμπη 90 mg μία φορά ημερησίως, ήταν παρόμοια με την φαρμακοκινητική στους ενήλικες, στους οποίους χορηγήθηκαν 90 mg ημερησίως. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ετορικοξίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. Δοσολογία).

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιφλεγμονώδη και αντιρευματικά προϊόντα, μη στεροειδή, κοξίμπες, Κωδικός ΑΤC: ΜΟ1 ΑΗ05 ### Μηχανισμός δράσης Η ετορικοξίμπη, είναι ένας από του στόματος χορηγούμενος εκλεκτικός αναστολέας της κυκλοοξυγενάσης - 2 (COX-2)…

Απορρόφηση Η ετορικοξίμπη μετά από χορήγηση από το στόμα απορροφάται καλά. H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 100%. Μετά από δόση 120 mg εφάπαξ ημερησίως σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (μέση γεωμετρική Cmax=3,6…