ERCIBA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντιφλεγμονώδη και αντιρευματικά προϊόντα, μη στεροειδή, κοξίμπες, κωδικός ATC: Μ01ΑΗ05.

Μηχανισμός δράσης

Η ετορικοξίμπη, είναι ένας από του στόματος χορηγούμενος εκλεκτικός αναστολέας της κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2) στο εύρος της κλινικής δοσολογίας. Σε όλο το φάσμα φαρμακολογικών κλινικών μελετών, η ετορικοξίμπη παρουσίασε δοσοεξαρτώμενη αναστολή της COX-2 χωρίς αναστολή της COX-1 σε δόσεις έως 150 mg ημερησίως. Η ετορικοξίμπη δεν ανέστειλε τη σύνθεση της γαστρικής προσταγλανδίνης και δεν είχε επίδραση στη λειτουργία των αιμοπεταλίων.

H κυκλο-οξυγενάση είναι υπεύθυνη για τη σύνθεση των προσταγλανδινών. Έχουν αναγνωρισθεί δύο ισομορφές οι COX-1 και COX-2. Η COX-2 αποτελεί την ισομορφή του ενζύμου το οποίο φαίνεται να επάγεται από προφλεγμονώδη διέγερση και έχει τεκμηριωθεί ότι είναι κυρίως υπεύθυνη για τη σύνθεση των προστανοειδών διαμεσολαβητών του πόνου, της φλεγμονής και του πυρετού. Η COX-2 εμπλέκεται επίσης στην ωορρηξία, την εμφύτευση, τη σύγκλειση του αρτηριακού πόρου, τη ρύθμιση της νεφρικής λειτουργίας και σε λειτουργίες του κεντρικού νευρικού συστήματος (επαγωγή πυρετού, η αίσθηση του πόνου, και νοητική λειτουργία). Η COX-2 μπορεί επίσης να διαδραματίζει κάποιον ρόλο στην επούλωση του έλκους. Η COX-2 έχει εντοπισθεί στον άνθρωπο σε ιστούς παρακείμενους των γαστρικών ελκών, αλλά δεν έχει αποδειχθεί η σχέση της με την επούλωση του έλκους.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Αποτελεσματικότητα

• Οστεοαρθρίτιδα (ΟΑ): Η ετορικοξίμπη 60 mg άπαξ ημερησίως επέδειξε σημαντική βελτίωση του πόνου και της πορείας της νόσου. Οι ευεργετικές επιδράσεις παρατηρήθηκαν νωρίτερα από τη δεύτερη ημέρα και διατηρήθηκαν έως και 52 εβδομάδες. Τα 30 mg μία φορά ημερησίως έδειξαν ανώτερη αποτελεσματικότητα ως προς το εικονικό φάρμακο σε 12 εβδομάδες. Τα 60 mg ήταν σημαντικά καλύτερα από τα 30 mg.
• Ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ): Η ετορικοξίμπη 60 mg και 90 mg άπαξ ημερησίως παρείχαν σημαντικές βελτιώσεις στον πόνο, τη φλεγμονή και την κινητικότητα, διατηρούμενες για 12 εβδομάδες. Τα 90 mg ήταν ανώτερα των 60 mg στην Παγκόσμια Αξιολόγηση Πόνου Ασθενών.
• Οξεία ουρική αρθρίτιδα: Η χορήγηση ετορικοξίμπης 120 mg μία φορά ημερησίως για 8 ημέρες ανακούφισε από μέτριο έως ισχυρό πόνο και φλεγμονή, συγκρινόμενη με ινδομεθακίνη 50 mg τρεις φορές ημερησίως. Η ανακούφιση του πόνου παρατηρήθηκε ήδη τέσσερις ώρες μετά την έναρξη της θεραπείας.
• Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα: Η ετορικοξίμπη 90 mg μία φορά ημερησίως παρείχε σημαντικές βελτιώσεις στον πόνο της σπονδυλικής στήλης, τη φλεγμονή, την ακαμψία και τη λειτουργικότητα. Το κλινικό όφελος παρατηρήθηκε νωρίτερα από τη δεύτερη ημέρα και διατηρήθηκε για 52 εβδομάδες. Τα 60 mg και 90 mg είχαν παρόμοια αποτελεσματικότητα με ναπροξένη 1000 mg ημερησίως. Η κλιμάκωση της δόσης στα 90 mg για μη ανταποκρινόμενους στα 60 mg βελτίωσε το σκορ έντασης πόνου.
• Μετεγχειρητικός οδοντικός πόνος: Η ετορικοξίμπη 90 mg χορηγήθηκε για έως 3 ημέρες. Σε ασθενείς με μέτριο πόνο, είχε παρόμοια αναλγητική δράση με ιβουπροφαίνη 600 mg και μεγαλύτερη από παρακεταμόλη/κωδεΐνη ή εικονικό φάρμακο. Ο διάμεσος χρόνος έναρξης δράσης ήταν 28 λεπτά.

Ασφάλεια

• Πρόγραμμα MEDAL: Πρόγραμμα ασφάλειας του καρδιαγγειακού με 17.804 ασθενείς με ΟΑ και 5.700 με ΡΑ (ετορικοξίμπη 60 mg/90 mg ή δικλοφαινάκη 150 mg). Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά μεταξύ ετορικοξίμπης και δικλοφαινάκης ως προς τα καρδιαγγειακά θρομβωτικά επεισόδια.
• Συμβάματα από καρδιά και νεφρούς: Συχνότερα με ετορικοξίμπη, δοσοεξαρτώμενα. Στατιστικά σημαντικά περισσότερες διακοπές λόγω υπέρτασης με ετορικοξίμπη. Η συχνότητα συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας ήταν μεγαλύτερη για 90 mg ετορικοξίμπης έναντι δικλοφαινάκης 150 mg. Περισσότερες διακοπές λόγω οιδήματος με ετορικοξίμπη (δοσοεξαρτώμενο).
• Ανεκτικότητα από το γαστρεντερικό: Σημαντικά μικρότερη συχνότητα διακοπής θεραπείας για κλινικές ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό με ετορικοξίμπη έναντι δικλοφαινάκης.
• Ασφάλεια από το γαστρεντερικό: Σημαντικά μικρότερο ποσοστό συμβαμάτων του ανώτερου γαστρεντερικού (διατρήσεις, έλκη, αιμορραγίες) με ετορικοξίμπη έναντι δικλοφαινάκης. Χωρίς σημαντική διαφορά στα επιπλεγμένα επεισόδια ή στις αιμορραγίες. Το όφελος δεν ήταν στατιστικά σημαντικό σε ασθενείς που λάμβαναν ταυτόχρονα χαμηλές δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος.
• Ασφάλεια από το ήπαρ: Σημαντικά μικρότερο ποσοστό διακοπών λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών από το ήπαρ με ετορικοξίμπη έναντι δικλοφαινάκης. Οι περισσότερες δεν ήταν σοβαρές.
• Επιπρόσθετα στοιχεία ασφάλειας θρομβωτικών καρδιαγγειακών επεισοδίων: Το ποσοστό αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν υψηλότερο με ετορικοξίμπη σε σύγκριση με ναπροξένη.
• Επιπρόσθετα στοιχεία ασφάλειας του γαστρεντερικού: Χαμηλότερη συχνότητα γαστροδωδεκαδακτυλικών εξελκώσεων με ετορικοξίμπη 120 mg έναντι ναπροξένης ή ιβουπροφαίνης, αλλά υψηλότερη έναντι εικονικού φαρμάκου.
• Μελέτη σε ηλικιωμένους σχετικά με τη νεφρική λειτουργία: Η ετορικοξίμπη σχετίσθηκε με στατιστικά σημαντική αύξηση της συστολικής αρτηριακής πίεσης σε σύγκριση με σελεκοξίμπη και ναπροξένη.

Απορρόφηση

Η ετορικοξίμπη μετά από χορήγηση από το στόμα απορροφάται καλά. H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 100%. Μετά από δόση 120 mg εφάπαξ ημερησίως σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (μέση γεωμετρική Cmax = 3,6 μg/ml) παρατηρήθηκε σε 1 ώρα περίπου (Τmax) μετά τη χορήγηση σε ενήλικες εν νηστεία. Η γεωμετρική μέση περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC0-24hr) ήταν 37,8 µg×hr/ml. Η φαρμακοκινητική της ετορικοξίμπης είναι γραμμική καθ’ όλο το εύρος της κλινικής δοσολογίας.

H συγχορήγηση με τροφή (γεύμα με υψηλά λιπαρά) δεν είχε επίδραση στο ποσοστό απορρόφησης της ετορικοξίμπης μετά από χορήγηση δόσης 120 mg. O ρυθμός απορρόφησης επηρεάστηκε με αποτέλεσμα να μειωθεί η Cmax κατά 36% και να αυξηθεί η Τmax κατά 2 ώρες. Αυτά τα στοιχεία θεωρείται ότι δεν είναι κλινικά σημαντικά. Στις κλινικές μελέτες η ετορικοξίμπη χορηγήθηκε χωρίς να ληφθεί υπόψη η λήψη τροφής.

Κατανομή

Η ετορικοξίμπη δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό 92% περίπου σε συγκεντρώσεις 0,05 μg/ml έως 5 μg/ml. O όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vdss) στον άνθρωπο είναι 120 λίτρα περίπου. Η ετορικοξίμπη διαπερνά τον πλακούντα στους αρουραίους και τα κουνέλια και τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό στους αρουραίους.

Βιομετασχηματισμός

Η ετορικοξίμπη μεταβολίζεται εκτεταμένα με περίπου < 1% της δόσης να ανακτάται στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο. Η κύρια μεταβολική οδός ώσπου να παραχθεί το 6΄-υδροξυμεθυλο παράγωγο, καταλύεται μέσω των ενζύμων CYP. Το CYP3A4 φαίνεται να εμπλέπεται στον μεταβολισμό της ετορικοξίμπης in vivo. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 και το CYP2C19 μπορούν επίσης να συμμετέχουν ως καταλύτες στην κύρια μεταβολική οδό, όμως δεν έχει μελετηθεί in vivo η ποσοτική αναλογία. Στον άνθρωπο έχουν εντοπισθεί πέντε μεταβολίτες. Ο κύριος μεταβολίτης είναι το παράγωγο του 6΄-καρβοξυλικού οξέος της ετορικοξίμπης, που παράγεται από την περαιτέρω οξείδωση του 6΄-υδροξυμεθυλο παραγώγου. Οι κύριοι αυτοί μεταβολίτες είτε δεν έχουν καμιά δραστηριότητα ή έχουν μόνο ασθενή δράση ως αναστολείς της COX-2. Κανένας από αυτούς τους μεταβολίτες δεν αναστέλλει την COX-1.

Αποβολή

Μετά από χορήγηση από το στόμα μίας εφάπαξ ενδοφλέβιας ραδιοσημασμένης δόσης 25 mg ετορικοξίμπης σε υγιή άτομα, 70% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και 20% στα κόπρανα, κατά το πλείστον ως μεταβολίτες. Λιγότερο από 2% ανακτήθηκε ως αμετάβλητο φάρμακο. Η απομάκρυνση της ετορικοξίμπης γίνεται σχεδόν αποκλειστικά μέσω του μεταβολισμού της, ακολουθούμενη από νεφρική απέκκριση. Οι συγκεντρώσεις της ετορικοξίμπης σε σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνονται εντός επτά ημερών, με εφάπαξ ημερήσια χορήγηση 120 mg, με ρυθμό συσσώρευσης περίπου 2, που αντιστοιχεί σε χρόνο ημίσειας ζωής 22 ώρες περίπου. Η κάθαρση στο πλάσμα μετά από μία ενδοφλέβια χορήγηση 25 mg υπολογίζεται ότι είναι περίπου 50 ml/min.

Xαρακτηριστικά σε ασθενείς

• Ηλικιωμένοι ασθενείς: Η φαρμακοκινητική του φαρμάκου στους ηλικιωμένους ασθενείς (65 ετών και άνω) είναι παρόμοια με αυτή σε νεότερους ασθενείς.
• Φύλο: Η φαρμακοκινητική της ετορικοξίμπης είναι παρόμοια σε άνδρες και γυναίκες.
• Ηπατική δυσλειτουργία: Οι ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 5-6) στους οποίους χορηγήθηκε εφάπαξ δόση ετορικοξίμπης 60 mg ημερησίως, είχαν περίπου 16% υψηλότερη μέση τιμή AUC σε σχέση με αυτή των υγιών ατόμων στα οποία χορηγήθηκε η ίδια δόση. Ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 7-9) στους οποίους χορηγήθηκε ετορικοξίμπη 60 mg κάθε δεύτερη ημέρα, είχαν παρόμοια μέση τιμή της AUC με εκείνη των υγιών ατόμων στα οποία χορηγήθηκαν 60 mg ετορικοξίμπης μία φορά ημερησίως. Δεν έχει μελετηθεί η εφάπαξ δόση ετορικοξίμπης 30 mg ημερησίως σε αυτόν τον πληθυσμό. Δεν υπάρχουν κλινικά ή φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh ≥10) (βλ. Δοσολογία και Αντενδείξεις).
• Νεφρική δυσλειτουργία: Η φαρμακοκινητική εφ’άπαξ δόσης 120 mg ετορικοξίμπης σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, που υποβάλλονται σε αιμοδιύλυση, δεν ήταν σημαντικά διαφορετική από αυτή σε υγιή άτομα. Η συμβολή της αιμοδιάλυσης στην απομάκρυνση (κάθαρση διάλυσης περίπου 50 ml/min) ήταν αμελητέα (βλ. Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις).
• Παιδιατρικοί ασθενείς: Δεν έχει μελετηθεί η φαρμακοκινητική της ετορικοξίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας <12 ετών). Σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής (n=16) που διεξήχθη σε εφήβους (ηλικίας 12 έως 17 ετών), η φαρμακοκινητική στους εφήβους με σωματικό βάρος 40 kg έως 60 kg, στους οποίους χορηγήθηκε ετορικοξίμπη 60 mg μία φορά ημερησίως, και στους εφήβους με σωματικό βάρος >60 kg, στους οποίους χορηγήθηκε ετορικοξίμπη 90 mg μία φορά ημερησίως, ήταν παρόμοια με τη φαρμακοκινητική στους ενήλικες, στους οποίους χορηγήθηκαν 90 mg ημερησίως. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ετορικοξίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει τεκμηριωθεί (βλ. Δοσολογία).

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιφλεγμονώδη και αντιρευματικά προϊόντα, μη στεροειδή, κοξίμπες, κωδικός ATC: Μ01ΑΗ05. ### Μηχανισμός δράσης Η ετορικοξίμπη, είναι ένας από του στόματος χορηγούμενος εκλεκτικός αναστολέας της κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2) στο…

Απορρόφηση Η ετορικοξίμπη μετά από χορήγηση από το στόμα απορροφάται καλά. H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 100%. Μετά από δόση 120 mg εφάπαξ ημερησίως σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (μέση γεωμετρική Cmax = 3,6…