ARPLEXAM(αρπλεξαμ)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: συνδυασμοί αναστολέων του ΜΕΑ. Αναστολείς του ΜΕΑ, αποκλειστές διαύλων ασβεστίου και διουρητικά. Κωδικός ATC: C09BX01 Το Perindopril, Amlodipine And Indapamide είναι συνδυασμός τριών αντιυπερτασικών παραγόντων, με συμπληρωματικούς μηχανισμούς, για τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με υπέρταση. Το άλας περινδοπρίλης αργινίνης είναι αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης, η ινδαπαμίδη είναι σουλφοναμιδικό διουρητικό και η αμλοδιπίνη, αναστολέας της εισροής ιόντων ασβεστίου, της ομάδας των διυδροπυριδινών. Οι φαρμακολογικές ιδιότητες του Perindopril, Amlodipine And Indapamide προέρχονται από τις ιδιότητες καθενός από τα συστατικά του όταν χορηγούνται χωριστά. Επιπλέον, ο συνδυασμός περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης προκαλεί αθροιστική συνέργεια των αντιυπερτασικών δράσεων των δύο συστατικών.

Μηχανισμός δράσης

Περινδοπρίλη: Η περινδοπρίλη είναι αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (αναστολέας του ΜΕΑ) που μετατρέπει την αγγειοτασίνη Ι σε αγγειοτασίνη ΙΙ, μία αγγειοσυσπαστική ουσία. Επιπλέον, το ένζυμο διεγείρει την έκκριση αλδοστερόνης από τον φλοιό των επινεφριδίων και διεγείρει την αποικοδόμηση της βραδυκινίνης, αγγειοδιασταλτικής ουσίας, σε αδρανή επταπεπτίδια. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της έκκρισης αλδοστερόνης, την αύξηση της δραστηριότητας της ρενίνης στο πλάσμα, και τη μείωση της συνολικής περιφερικής αντίστασης. Η περινδοπρίλη μειώνει το φορτίο της καρδιάς μέσω αγγειοδιασταλτικής επίδρασης στις φλέβες (μείωση του προφορτίου) και μέσω μείωσης της συνολικής περιφερικής αντίστασης (μείωση του μεταφορτίου).

Ινδαπαμίδη: Η ινδαπαμίδη είναι σουλφοναμιδικό παράγωγο με έναν ινδολικό δακτύλιο, που σχετίζεται από φαρμακολογικής άποψης με τα θειαζιδικά διουρητικά. Η ινδαπαμίδη αναστέλλει την επαναρρόφηση του νατρίου στο επίπεδο του φλοιώδους τμήματος αραίωσης. Αυξάνει την απέκκριση από τα ούρα του νατρίου και των χλωριούχων και, σε μικρότερο βαθμό, του καλίου και του μαγνησίου, αυξάνοντας, κατ’ αυτόν τον τρόπο, τη διούρηση και ασκώντας αντιυπερτασική δράση.

Αμλοδιπίνη: Η αμλοδιπίνη είναι αναστολέας της εισροής ιόντων ασβεστίου της ομάδας της διυδροπυριδίνης (βραδύς αποκλειστής διαύλου ή ανταγωνιστής ιόντων ασβεστίου) και αναστέλλει τη διαμεμβρανική είσοδο των ιόντων ασβεστίου στον καρδιακό και το αγγειακό λείο μυ).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Περινδοπρίλη/Ινδαπαμίδη: Σε υπερτασικούς ασθενείς, ο συνδυασμός ασκεί δοσοεξαρτώμενη αντιυπερτασική δράση στη διαστολική και συστολική αρτηριακή πίεση. Η ταυτόχρονη χορήγηση προκαλεί αντιυπερτασική δράση συνεργικής φύσης.

Περινδοπρίλη: Είναι αποτελεσματική σε όλες τις διαβαθμίσεις της υπέρτασης. Η αντιυπερτασική δραστηριότητα είναι μέγιστη στο διάστημα μεταξύ 4 και 6 ωρών μετά από χορήγηση μίας μεμονωμένης δόσης και διατηρείται για 24 ώρες. Διαθέτει αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες και αποκαθιστά την ελαστικότητα των κύριων αρτηριακών κλάδων, αποκαθιστά τις ιστομορφομετρικές μεταβολές των αρτηριών αντίστασης και προκαλεί μείωση της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας. Ο συνδυασμός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης με θειαζιδικό διουρητικό μειώνει τον κίνδυνο υποκαλιαιμίας.

Ινδαπαμίδη: Η αντιυπερτασική δράση διαρκεί 24 ώρες. Η δράση αυτή εκδηλώνεται σε δόσεις στις οποίες οι διουρητικές ιδιότητες είναι ελάχιστες. Μειώνει την υπερτροφία της αριστερής κοιλίας. Δεν επηρεάζει το μεταβολισμό των λιπιδίων ή των υδατανθράκων.

Αμλοδιπίνη: Ο μηχανισμός της αντιυπερτασικής δράσης οφείλεται σε άμεση δράση χάλασης των λείων μυϊκών ινών των αγγείων. Μειώνει το συνολικό ισχαιμικό φορτίο μέσω διάτασης των περιφερικών αρτηριολίων (μείωση μεταφορτίου) και πιθανώς διάτασης των κύριων στεφανιαίων αρτηριών και αρτηριολίων (αύξηση παροχής οξυγόνου). Μία ημερήσια χορήγηση παρέχει κλινικά σημαντικές μειώσεις της αρτηριακής πίεσης καθ’ όλο το 24ωρο. Δεν έχει συνδεθεί με ανεπιθύμητες μεταβολικές ενέργειες.

Perindopril, Amlodipine And Indapamide:

Η συγχορήγηση περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης και αμλοδιπίνης δεν μεταβάλλει τις φαρμακοκινητικές τους ιδιότητες συγκριτικά με τη χορήγησή τους ξεχωριστά.

Περινδοπρίλη:

Απορρόφηση και βιοδιαθεσιμότητα Μετά την από του στόματος χορήγηση, η περινδοπρίλη απορροφάται γρήγορα και η μέγιστη συγκέντρωση επιτυγχάνεται σε 1 ώρα (η περινδοπρίλη είναι προφάρμακο και η περινδοπριλάτη ο δραστικός μεταβολίτης). Η ημιπερίοδος ζωής της περινδοπρίλης στο πλάσμα ισούται με 1 ώρα. Δεδομένου ότι η πρόσληψη τροφής μειώνει τη μετατροπή σε περινδοπριλάτη, επομένως και τη βιοδιαθεσιμότητα, η περινδοπρίλη αργινίνη πρέπει να χορηγείται από το στόμα σε μία ημερήσια δόση το πρωί πριν το φαγητό.

Κατανομή Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 0,2 L/kg για την αδέσμευτη περινδοπριλάτη. Η σύνδεση της περινδοπριλάτης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 20% και αφορά κυρίως το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης, αλλά εξαρτάται από τη συγκέντρωση.

Βιομετατροπή Η περινδοπρίλη είναι προφάρμακο. Το 27% της χορηγούμενης δόσης περινδοπρίλης φτάνει στην κυκλοφορία του αίματος ως περινδοπριλάτη, που είναι ο δραστικός μεταβολίτης. Εκτός από τη δραστική περινδοπριλάτη, η περινδοπρίλη έχει άλλους πέντε μεταβολίτες, που είναι όλοι ανενεργοί. Η μέγιστη συγκέντρωση της περινδοπριλάτης στο πλάσμα επιτυγχάνεται σε 3 έως 4 ώρες.

Απομάκρυνση Η περινδοπριλάτη απεκκρίνεται από τα ούρα και η τελική ημιπερίοδος ζωής του αδέσμευτου κλάσματός της είναι περίπου 17 ώρες, με αποτέλεσμα σταθερά πλασματικά επίπεδα να επιτυγχάνονται μέσα σε 4 ημέρες.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Έχει αποδειχτεί ότι υπάρχει γραμμική σχέση μεταξύ της δόσης της περινδοπρίλης και της έκθεσής της στο πλάσμα.

Ειδικοί πληθυσμοί

• Ηλικιωμένοι: Η αποβολή της περινδοπριλάτης είναι μειωμένη στους ηλικιωμένους, καθώς και σε ασθενείς με καρδιακή ή νεφρική ανεπάρκεια.
• Νεφρική δυσλειτουργία: Η προσαρμογή της δοσολογίας κατά τη νεφρική ανεπάρκεια είναι επιθυμητή, ανάλογα με το βαθμό της διαταραχής (κάθαρση της κρεατινίνης).
• Σε περίπτωση αιμοκάθαρσης: η νεφρική κάθαρση της περινδοπριλάτης είναι ίση με 70 mL/min.
• Σε ασθενείς με κίρρωση: Η φαρμακοκινητική της περινδοπρίλης μεταβάλλεται, η ηπατική κάθαρση του μητρικού μορίου υποδιπλασιάζεται. Ωστόσο, δεν μειώνεται η ποσότητα της περινδοπριλάτης που σχηματίζεται και άρα δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ινδαπαμίδη:

Απορρόφηση Η ινδαπαμίδη απορροφάται γρήγορα και πλήρως από την πεπτική οδό. Τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα επιτυγχάνονται, στον άνθρωπο, περίπου μία ώρα μετά την από του στόματος χορήγηση του προϊόντος.

Κατανομή Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 79%.

Μεταβολισμός και Απομάκρυνση Η ημιπερίοδος απομάκρυνσης είναι μεταξύ 14 και 24 ωρών (18 ώρες κατά μέσο όρο). Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση δεν προκαλεί συσσώρευση. Η αποβολή γίνεται κυρίως μέσω των ούρων (70% της δόσης) και των κοπράνων (22%), με τη μορφή ανενεργών μεταβολιτών.

Ειδικοί πληθυσμοί Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι δεν μεταβάλλονται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

Αμλοδιπίνη

Απορρόφηση και βιοδιαθεσιμότητα Μετά την από του στόματος χορήγηση θεραπευτικών δόσεων, η αμλοδιπίνη απορροφάται καλώς με τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα να επιτυγχάνονται 6-12 ώρες μετά τη δόση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα εκτιμάται μεταξύ 64 και 80%. Η βιοδιαθεσιμότητα της αμλοδιπίνης δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής.

Κατανομή Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 21 L/kg. Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι το 97,5% περίπου της κυκλοφορούσας αμλοδιπίνης συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Μεταβολισμός Η αμλοδιπίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα από το ήπαρ σε ανενεργούς μεταβολίτες, με το 10% της μητρικής ουσίας και το 60% των μεταβολιτών να απεκκρίνονται στα ούρα.

Απομάκρυνση Η τελική ημιζωή για την απομάκρυνση από το πλάσμα είναι περίπου 35-50 ώρες συνάδοντας με τη χορήγηση άπαξ ημερησίως.

Ειδικοί πληθυσμοί

• Χορήγηση σε ηλικιωμένους: ο χρόνος έως την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα της αμλοδιπίνης είναι ίδιος σε ηλικιωμένους και σε νεότερα άτομα. Η κάθαρση της αμλοδιπίνης τείνει να μειώνεται με επακόλουθες αυξήσεις της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) και της ημιπεριόδου απομάκρυνσης σε ηλικιωμένους ασθενείς. Οι αυξήσεις της AUC και η ημιπερίοδος απομάκρυνσης σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ήταν οι αναμενόμενες για την ηλικιακή ομάδα ασθενών που μελετήθηκε.
• Χορήγηση σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία: Υπάρχουν πολύ περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα αναφορικά με τη χορήγηση αμλοδιπίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Οι ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια έχουν μειωμένη κάθαρση της αμλοδιπίνης, με αποτέλεσμα μεγαλύτερη ημιπερίοδο ζωής και αύξηση της AUC κατά περίπου 40-60%.

Perindopril, Amlodipine And Indapamide: Η συγχορήγηση περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης και αμλοδιπίνης δεν μεταβάλλει τις φαρμακοκινητικές τους ιδιότητες συγκριτικά με τη χορήγησή τους ξεχωριστά. ### Περινδοπρίλη: Απορρόφηση και βιοδιαθεσιμότητα Μετά την…