ATACAND PLUS(αταcανδ πλuσ)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτασίνης II + διουρητικά Κωδικός ATC: C09DA06.

Μηχανισμός δράσης

Η αγγειοτασίνη ΙΙ είναι η κύρια ορμόνη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης με δράση επί των αγγείων, η οποία παίζει ρόλο στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης και άλλων καρδιαγγειακών διαταραχών. Παίζει επίσης ρόλο στην παθογένεση της υπερτροφίας των οργάνων και της βλάβης των τελικών οργάνων. Οι κύριες φυσιολογικές δράσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ, όπως η αγγειοσύσπαση, η διέγερση της παραγωγής της αλδοστερόνης, η ρύθμιση της ομοιόστασης άλατος και ύδατος και η διέγερση της αύξησης των κυττάρων, πραγματοποιούνται με τη μεσολάβηση του τύπου 1 (ΑΤ₁) υποδοχέα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το candesartan cilexetil είναι ένα προφάρμακο που μετατρέπεται ταχέως στη δραστική ουσία, την καντεσαρτάνη, με υδρόλυση του εστέρα κατά τη διάρκεια της απορρόφησης από το γαστρεντερικό σωλήνα. Η καντεσαρτάνη αποτελεί έναν AIIRA, εκλεκτικό ως προς τους υποδοχείς ΑΤ₁, με ισχυρή σύνδεση και βραδεία αποδέσμευση από τον υποδοχέα. Δεν έχει δράση αγωνιστή.

Η καντεσαρτάνη δεν επηρεάζει το ΜΕΑ ή άλλα ενζυμικά συστήματα, που συνήθως συσχετίζονται με χρήση αναστολέων ΜΕΑ. Επειδή δεν υπάρχει δράση επί της αποδόμησης των κινινών, ή επί του μεταβολισμού άλλων ουσιών, όπως της ουσίας P, οι AIIRAs δεν είναι πιθανό να συσχετίζονται με βήχα. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες όπου συγκρίθηκε το candesartan cilexetil με τους αναστολείς ΜΕΑ, η συχνότητα εμφάνισης βήχα ήταν μικρότερη στους ασθενείς που έπαιρναν το candesartan cilexetil. Η καντεσαρτάνη δε συνδέεται, ούτε αποκλείει άλλους ορμονικούς υποδοχείς ή διαύλους ιόντων, που είναι γνωστό ότι παίζουν κάποιο σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του καρδιαγγειακού συστήματος. Ο ανταγωνισμός των υποδοχέων ΑΤ₁ έχει ως αποτέλεσμα δοσοεξαρτώμενη αύξηση των επιπέδων της ρενίνης, της αγγειοτασίνης Ι και της αγγειοτασίνης ΙΙ στο πλάσμα και μείωση της συγκέντρωσης της αλδοστερόνης στο πλάσμα.

Η υδροχλωροθειαζίδη αναστέλλει την ενεργή επαναπορρόφηση του νατρίου, κυρίως στα άπω νεφρικά σωληνάρια και προάγει την απέκκριση νατρίου, χλωρίου και ύδατος. Η νεφρική απέκκριση του καλίου και του μαγνησίου αυξάνεται κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο, ενώ το ασβέστιο επαναπορροφάται σε μεγαλύτερο βαθμό. Η υδροχλωροθειαζίδη μειώνει τον όγκο του πλάσματος και το εξωκυττάριο υγρό και μειώνει την καρδιακή παροχή και την αρτηριακή πίεση. Κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας, οι μειωμένες περιφερικές αντιστάσεις συνεισφέρουν στη μείωση της αρτηριακή πίεσης.

Η καντεσαρτάνη και η υδροχλωροθειαζίδη έχουν αθροιστική αντιυπερτασική δράση.

Μετά από τη χορήγηση μίας μονήρους δόσης candesartan cilexetil/ υδροχλωροθειαζίδης, η έναρξη αντιυπερτασικής δράσης παρατηρείται ως επί το πλείστον εντός 2 ωρών. Με τη συνεχιζόμενη θεραπεία, η μεγαλύτερη μείωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται εντός τεσσάρων εβδομάδων και διατηρείται σε όλη τη διάρκεια της μακροχρόνιας χορήγησης. Ο συνδυασμός candesartan cilexetil/ υδροχλωροθειαζίδης χορηγούμενος μία φορά ημερησίως εξασφαλίζει αποτελεσματική και ομαλή μείωση της αρτηριακής πίεσης για διάστημα 24 ωρών.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η επίδραση του candesartan cilexetil σε δόσεις 8 - 16 mg (μέση δόση 12 mg) μια φορά την ημέρα, στη νοσηρότητα και θνησιμότητα από καρδιαγγειακά συμβάματα αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη σε 4.937 ηλικιωμένους ασθενείς (ηλικίας 70 - 89 ετών, 21% ηλικίας 80 ετών και άνω) με ήπια έως μέτρια υπέρταση, οι οποίοι παρακολουθήθηκαν για μέσο διάστημα 3,7 ετών (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Οι ασθενείς έλαβαν καντεσαρτάνη ή εικονικό φάρμακο μαζί με άλλη αντιυπερτασική θεραπεία που προστέθηκε όταν ήταν αναγκαίο. Η αρτηριακή πίεση μειώθηκε από 166/90 σε 145/80 mmHg στην ομάδα της καντεσαρτάνης, και από 167/90 σε 149/82 mmHg στην ομάδα ελέγχου. Δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στο κύριο καταληκτικό σημείο, τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάντα (θνησιμότητα από καρδιαγγειακά συμβάντα, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου). Υπήρχαν 26,7 περιστατικά ανά 1000 ανθρωπο-έτη στην ομάδα της καντεσαρτάνης έναντι 30,0 περιστατικών ανά 1000 ανθρωπο-έτη στην ομάδα ελέγχου (σχετικός κίνδυνος 0,89, 95% CI 0,75 έως 1,06, p = 0,19).

Μεγάλες κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η μακροχρόνια αγωγή με υδροχλωροθειαζίδη μειώνει τον κίνδυνο της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας.

Σε υπερτασικούς ασθενείς, ο συνδυασμός candesartan cilexetil/ υδροχλωροθειαζίδης προκαλεί δοσοεξαρτώμενη και μακράς διάρκειας μείωση της αρτηριακής πίεσης του αίματος, χωρίς αντανακλαστική αύξηση της καρδιακής συχνότητας. Δεν υπάρχουν ενδείξεις για σοβαρή ή υπερβολικού βαθμού υπόταση πρώτης δόσης ή φαινόμενο υποτροπής μετά τη διακοπή της θεραπείας. Μετά από τη χορήγηση μίας μονήρους δόσης candesartan cilexetil/ υδροχλωροθειαζίδης, η έναρξη αντιυπερτασικής δράσης παρατηρείται ως επί το πλείστον εντός 2 ωρών. Με τη συνεχιζόμενη θεραπεία, η μεγαλύτερη μείωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται εντός τεσσάρων εβδομάδων και διατηρείται σε όλη τη διάρκεια της μακροχρόνιας χορήγησης. Ο συνδυασμός candesartan cilexetil/ υδροχλωροθειαζίδης χορηγούμενος μία φορά ημερησίως εξασφαλίζει αποτελεσματική και ομαλή μείωση της αρτηριακής πίεσης για διάστημα 24 ωρών, με μικρή διαφορά μεταξύ ελάχιστου και μέγιστου αποτελέσματος μεταξύ των δόσεων. Σε μία διπλά τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη, ο συνδυασμός candesartan cilexetil/ υδροχλωροθειαζίδης 16 mg/12,5 mg εφάπαξ ημερησίως μείωσε την αρτηριακή πίεση σε σημαντικά μεγαλύτερο βαθμό, και ρύθμισε σημαντικά περισσότερους ασθενείς, συγκριτικά με το συνδυασμό λοσαρτάνης/υδροχλωροθειαζίδης 50 mg/12,5 mg εφάπαξ ημερησίως.

Σε διπλά-τυφλές, τυχαιοποιημένες μελέτες, η συχνότητα των ανεπιθύμητων συμβάντων, ιδιαίτερα ο βήχας, ήταν μικρότερη κατά τη διάρκεια αγωγής με candesartan cilexetil/ υδροχλωροθειαζίδη από ό,τι κατά τη διάρκεια αγωγής με συνδυασμούς αναστολέων του ΜΕΑ και υδροχλωροθειαζίδης.

Σε δύο κλινικές μελέτες (τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων) που περιελάμβαναν 275 και 1524 τυχαιοποιημένους ασθενείς αντίστοιχα, οι συνδυασμοί candesartan cilexetil/υδροχλωροθειαζίδης 32 mg/12,5 mg και 32 mg/25 mg είχαν ως αποτέλεσμα μειώσεις στην αρτηριακή πίεση κατά 22/15 mmHg και 21/14 mmHg, αντίστοιχα, και ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματικοί από τις αντίστοιχες μονοθεραπείες.

Σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, κλινική μελέτη παράλληλων ομάδων που περιλάμβανε 1975 τυχαιοποιημένους ασθενείς που δεν ρυθμίζονταν βέλτιστα με 32 mg candesartan cilexetil εφάπαξ ημερησίως, η προσθήκη 12,5 mg ή 25 mg υδροχλωροθειαζίδης είχε ως αποτέλεσμα επιπλέον μειώσεις στην αρτηριακή πίεση. Ο συνδυασμός 32 mg/25 mg candesartan cilexetil/υδροχλωροθειαζίδης ήταν σημαντικά αποτελεσματικότερος απ’ ότι ο συνδυασμός 32 mg/12,5 mg, και οι συνολικές μέσες μειώσεις της αρτηριακής πίεσης ήταν 16/10 mmHg και 13/9 mmHg, αντίστοιχα.

Ο συνδυασμός candesartan cilexetil/υδροχλωροθειαζίδης έχει παρόμοια αποτελεσματικότητα σε όλους τους ασθενείς, ανεξάρτητα από την ηλικία και το φύλο.

Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν στοιχεία για τη χρήση του συνδυασμού candesartan cilexetil/υδροχλωροθειαζίδης σε ασθενείς με νεφρική νόσο/νεφροπάθεια, μειωμένη λειτουργία της αριστεράς κοιλίας /συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και σε ασθενείς μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephrology in Diabetes)) εξέτασαν τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτασίνης II.

Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου. Η VA NEPHRON D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.

Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντικά ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, τα αποτελέσματα αυτά είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ. Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη που σχεδιάστηκε για να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω του αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα που ενδιαφέρουν (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Η ταυτόχρονη χορήγηση του candesartan cilexetil και της υδροχλωροθειαζίδης δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική κανενός από αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.

Απορρόφηση και κατανομή

Candesartan cilexetil Μετά την από του στόματος χορήγηση, το candesartan cilexetil μετατρέπεται στην δραστική ουσία καντεσαρτάνη. Μετά από τη λήψη πόσιμου διαλύματος candesartan cilexetil, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της καντεσαρτάνης είναι περίπου 40%. Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα του candesartan cilexetil υπό μορφή δισκίων συγκριτικά με το πόσιμο διάλυμα είναι περίπου 34% με πολύ μικρή μεταβλητότητα. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) στον ορό επιτυγχάνεται 3-4 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου. Οι συγκεντρώσεις της καντερσαρτάνης στον ορό αυξάνουν γραμμικά με την αύξηση των δόσεων εντός του θεραπευτικού εύρους. Δεν έχουν παρατηρηθεί διαφορές στη φαρμακοκινητική της καντεσαρτάνης που να σχετίζονται με το φύλο. Το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη των συγκεντρώσεων της καντεσαρτάνης στον ορό σε σχέση με το χρόνο (AUC) δεν επηρεάζεται σημαντικά από την τροφή. Η καντεσαρτάνη συνδέεται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (περισσότερο από 99%). Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της καντεσαρτάνης είναι 0,1 l/kg.

Υδροχλωροθειαζίδη Η υδροχλωροθειαζίδη απορροφάται γρήγορα από το γαστρεντερικό σωλήνα με απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα περίπου 70%. Η ταυτόχρονη λήψη τροφής αυξάνει την απορρόφηση περίπου κατά 15%. Η βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να μειωθεί σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και έκδηλο οίδημα. Η σύνδεση της υδροχλωροθειαζίδης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 60%. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής είναι περίπου 0,8 l/kg.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Candesartan cilexetil Η καντεσαρτάνη αποβάλλεται αμετάβλητη κυρίως με τα ούρα και τη χολή και σε μικρό μόνο ποσοστό αποβάλλεται μέσω ηπατικού μεταβολισμού (CYP2C9). Οι διαθέσιμες μελέτες αλληλεπίδρασης δεν έδειξαν επίδραση στο CYP2C9 και στο CYP3A4. Σύμφωνα με τα in vitro δεδομένα, δεν αναμένεται να εμφανισθεί in vivo αλληλεπίδραση με φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων ο μεταβολισμός βασίζεται στα ισοένζυμα CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ή CYP3A4 του κυτοχρώματος Ρ450. Ο τελικός χρόνος ημιζωής (t½) της καντεσαρτάνης είναι περίπου 9 ώρες. Δεν παρατηρείται συσσώρευση του φαρμάκου μετά από επανειλημμένη χορήγηση. Ο χρόνος ημιζωής της καντεσαρτάνης παραμένει αμετάβλητος (περίπου 9 ώρες) κατά τη χορήγησή του candesartan cilexetil σε συνδυασμό με υδροχλωροθειαζίδη. Δεν εμφανίζεται επιπρόσθετη συσσώρευση της καντεσαρτάνης μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις του συνδυασμού συγκριτικά με τη μονοθεραπεία.

Η συνολική κάθαρση της καντεσαρτάνης από το πλάσμα είναι περίπου 0,37 ml/min/kg, με τιμή νεφρικής κάθαρσης περίπου 0,19 ml/min/kg. H νεφρική απομάκρυνση της καντεσαρτάνης πραγματοποιείται τόσο με σπειραματική διήθηση, όσο και με ενεργητική σωληναριακή απέκκριση.

Μετά την από του στόματος χορήγηση μίας δόσης candesartan cilexetil ραδιοσεσημασμένου με 14C, περίπου 26% της δόσης αποβάλλεται στα ούρα ως καντεσαρτάνη και 7% υπό τη μορφή ανενεργού μεταβολίτη, ενώ περίπου 56% της δόσης ανιχνεύεται στα κόπρανα ως καντεσαρτάνη και 10% υπό τη μορφή ανενεργού μεταβολίτη.

Υδροχλωροθειαζίδη Η υδροχλωροθειαζίδη δεν μεταβολίζεται και αποβάλλεται σχεδόν πλήρως ως αμετάβλητη δραστική ουσία μέσω σπειραματικής διήθησης και της ενεργητικής σωληναριακής απέκκρισης. Ο τελικός χρόνος ημιζωής (t½) της υδροχλωροθειαζίδης είναι περίπου 8 ώρες. Περίπου το 70% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα μέσα σε 48 ώρες. Ο χρόνος ημιζωής της υδροχλωροθειαζίδης παραμένει αμετάβλητος (περίπου 8 ώρες) κατά τη χορήγησή της σε συνδυασμό με candesartan cilexetil. Δεν εμφανίζεται επιπρόσθετη συσσώρευση της υδροχλωροθειαζίδης μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις του συνδυασμού συγκριτικά με τη μονοθεραπεία.

Ειδικοί πληθυσμοί

Candesartan cilexetil Στους ηλικιωμένους (άνω των 65 ετών), τόσο η Cmax όσο και η AUC της καντεσαρτάνης είναι αυξημένες περίπου κατά 50% και 80% αντίστοιχα, συγκριτικά με άτομα νεαρής ηλικίας. Ωστόσο, η ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης και η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, για μία δεδομένη δόση candesartan cilexetil/υδροχλωροθειαζίδης είναι παρόμοιες σε νέους και ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. Δοσολογία).

Σε ασθενείς με ήπια έως μέτριου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία, η Cmax και η AUC της καντεσαρτάνης αυξήθηκαν κατά τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων περίπου κατά 50% και 70%, αντίστοιχα, αλλά ο τελικός χρόνος ημιζωής (t½) παρέμεινε αμετάβλητος, σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι ανάλογες αλλαγές σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ήταν περίπου 50% και 110%, αντίστοιχα. Ο τελικός χρόνος ημιζωής (t½) της καντεσαρτάνης ήταν σχεδόν διπλάσιος σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η φαρμακοκινητική σε ασθενείς που υπόκεινται σε αιμοδιύλιση ήταν παρόμοια με των ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Σε δύο μελέτες που περιλάμβαναν ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, υπήρξε αύξηση περίπου κατά 20% της μέσης AUC της καντεσαρτάνης στη μία μελέτη και 80% στην άλλη μελέτη (βλ. Δοσολογία). Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Υδροχλωροθειαζίδη Ο τελικός χρόνος ημιζωής (t½) της υδροχλωροθειαζίδης είναι παρατεταμένος σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.