ATACAND(αταcανδ)

Μηχανισμός δράσης

Η αγγειοτενσίνη ΙΙ είναι η κύρια αγγειοδραστική ορμόνη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης και παίζει ρόλο στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης, της καρδιακής ανεπάρκειας και άλλων καρδιαγγειακών διαταραχών, καθώς και στην παθογένεση της υπερτροφίας και βλάβης των τελικών οργάνων. Οι κύριες φυσιολογικές δράσεις της αγγειοτενσίνης ΙΙ, όπως αγγειοσύσπαση, διέγερση παραγωγής αλδοστερόνης, ρύθμιση της ομοιόστασης άλατος και ύδατος και διέγερση της ανάπτυξης των κυττάρων, πραγματοποιούνται μέσω των υποδοχέων τύπου 1 (ΑΤ1). Το candesartan cilexetil είναι ένα προφάρμακο κατάλληλο για από του στόματος χρήση, το οποίο μετατρέπεται ταχέως στη δραστική ουσία, candesartan, με υδρόλυση του εστέρα κατά τη διάρκεια της απορρόφησης από το γαστρεντερικό σωλήνα. Το candesartan είναι ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, εκλεκτικός για τους υποδοχείς ΑΤ1, με ισχυρή σύνδεση και βραδεία αποδέσμευση από τον υποδοχέα. Δεν έχει δράση διεγέρτη.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το candesartan δεν αναστέλλει το ΜΕΑ, το ένζυμο το οποίο μετατρέπει την αγγειοτενσίνη Ι σε αγγειοτενσίνη ΙΙ και διασπά τη βραδυκινίνη. Δεν υπάρχει καμία δράση στο ΜΕΑ ούτε ενίσχυση της δράσης της βραδυκινίνης ή της ουσίας P. Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές που συγκρίθηκε το candesartan με αναστολείς του ΜΕΑ, η συχνότητα εμφάνισης βήχα ήταν μικρότερη στους ασθενείς που έπαιρναν candesartan cilexetil. Το candesartan δεν συνδέεται ούτε αποκλείει άλλους ορμονικούς υποδοχείς ή διαύλους ιόντων που είναι γνωστό ότι παίζουν κάποιο σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του καρδιαγγειακού συστήματος. Ο ανταγωνισμός των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ έχει σαν αποτέλεσμα δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις των επιπέδων της ρενίνης, της αγγειοτενσίνης Ι και αγγειοτενσίνης ΙΙ, και μείωση της συγκέντρωσης της αλδοστερόνης στο πλάσμα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

• Υπέρταση Το candesartan προκαλεί δοσοεξαρτώμενη, μακράς διάρκειας μείωση της αρτηριακής πίεσης του αίματος, μέσω μείωσης των συστηματικών περιφερικών αντιστάσεων, χωρίς αντανακλαστική αύξηση του καρδιακού ρυθμού. Δεν υπάρχουν ενδείξεις για σοβαρή ή υπερβολικού βαθμού υπόταση πρώτης δόσης ή φαινόμενο rebound μετά τη διακοπή της θεραπείας. Η έναρξη της αντιυπερτασικής δράσης παρατηρείται εντός 2 ωρών και η μεγαλύτερη μείωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται εντός τεσσάρων εβδομάδων. Η αύξηση της δόσης από 16 mg σε 32 mg έχει μικρό επιπρόσθετο αντιυπερτασικό αποτέλεσμα, αλλά με ατομική διακύμανση. Εξασφαλίζει αποτελεσματική και ομαλή μείωση της αρτηριακής πίεσης για 24 ώρες. Το candesartan είναι πιο αποτελεσματικό στη μείωση της αρτηριακής πίεσης από τη λοσαρτάνη (13,1/10,5 mmHg έναντι 10,0/8,7 mmHg). Η συγχορήγηση με υδροχλωροθειαζίδη, αμλοδιπίνη ή φελοδιπίνη έχει αθροιστικό αντιυπερτασικό αποτέλεσμα. Η αντιυπερτασική δράση είναι λιγότερο έντονη στους έγχρωμους ασθενείς. Το candesartan αυξάνει τη νεφρική αιματική ροή και είτε δεν έχει καμία επίδραση, ή αυξάνει το ρυθμό σπειραματικής διήθησης, ενώ η νεφρική αγγειακή αντίσταση και το κλάσμα διήθησης μειώνονται. Μείωσε την απέκκριση λευκωματίνης από τα ούρα σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και μικρολευκωματινουρία. Σε ηλικιωμένους ασθενείς με ήπια έως μέτρια υπέρταση, δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στο κύριο καρδιαγγειακό καταληκτικό σημείο.

• Παιδιατρικός πληθυσμός - υπέρταση Σε παιδιά 1 έως <6 ετών, το candesartan cilexetil μείωσε την ΣΑΠ και ΔΑΠ, αλλά η πραγματική έκταση της επίδρασης παραμένει αβέβαιη λόγω έλλειψης ομάδας εικονικού φαρμάκου. Σε παιδιά 6 έως <17 ετών, το candesartan σε συγκεντρωτικές δόσεις μείωσε τη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση. Υπήρξε τάση για μικρότερη επίδραση σε έγχρωμους ασθενείς.

• Καρδιακή ανεπάρκεια Η θεραπεία με candesartan cilexetil μειώνει τη θνησιμότητα, μειώνει τη νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας και βελτιώνει τα συμπτώματα σε ασθενείς με συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (LVEF ≤40%).

  • CHARM-Alternative (ασθενείς μη ανεκτικοί σε αναστολείς ΜΕΑ): Σημαντική μείωση του σύνθετου τελικού σημείου θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας ή πρώτη νοσηλεία λόγω χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας (σχετικός κίνδυνος 0,77) και του σύνθετου τελικού σημείου θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας ή πρώτη νοσηλεία (σχετικός κίνδυνος 0,80). Βελτίωση της λειτουργικής κατηγορίας κατά NYHA.
  • CHARM-Added (ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ): Σημαντική μείωση του σύνθετου τελικού σημείου θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας ή πρώτη νοσηλεία (σχετικός κίνδυνος 0,85) και του σύνθετου τελικού σημείου θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας ή πρώτη νοσηλεία (σχετικός κίνδυνος 0,87). Βελτίωση της λειτουργικής κατηγορίας κατά NYHA.
  • CHARM-Preserved (LVEF >40%): Το σύνθετο τελικό σημείο δεν μειώθηκε στατιστικά σημαντικά. Η θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας δεν μειώθηκε στατιστικά σημαντικά σε κάθε μελέτη ξεχωριστά, αλλά σε συνδυαστική ανάλυση των CHARM-Alternative και CHARM-Added υπήρξε σημαντική μείωση (σχετικός κίνδυνος 0,88). Η ευεργετική δράση ήταν σταθερή ανεξάρτητα από ηλικία, φύλο και συγχορηγούμενη αγωγή. Σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια και μειωμένη συστολική λειτουργία της αριστερής κοιλίας, το candesartan ελαττώνει τις συστηματικές αγγειακές αντιστάσεις και την πίεση ενσφήνωσης των πνευμονικών τριχοειδών, ενισχύει τη δράση της ρενίνης στο πλάσμα, αυξάνει τη συγκέντρωση της αγγειοτενσίνης ΙΙ και μειώνει τα επίπεδα της αλδοστερόνης.

• Διπλός Αποκλεισμός του Συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης-Αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ) Μελέτες (ONTARGET, VA NEPHRON-D, ALTITUDE) έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός (αναστολείς ΜΕΑ με αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένη) σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών (υπερκαλιαιμία, οξεία νεφρική βλάβη, υπόταση) χωρίς σημαντικό όφελος στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα. Δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Η μελέτη ALTITUDE διεκόπη πρόωρα λόγω αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων (καρδιαγγειακός θάνατος, εγκεφαλικό επεισόδιο, υπερκαλιαιμία, υπόταση, νεφρική δυσλειτουργία).

Απορρόφηση και κατανομή

Μετά την από του στόματος χορήγηση, το candesartan cilexetil μετατρέπεται στη δραστική ουσία candesartan. Μετά από τη λήψη πόσιμου διαλύματος candesartan cilexetil η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του candesartan είναι περίπου 40%. Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα του candesartan υπό την μορφή δισκίων συγκριτικά με το πόσιμο διάλυμα είναι περίπου 34%, με πολύ μικρή μεταβλητότητα. Συνεπώς η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του δισκίου εκτιμάται σε 14%. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) στον ορό επιτυγχάνεται 3-4 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου. Οι συγκεντρώσεις του candesartan στον ορό αυξάνονται γραμμικά με την αύξηση των δόσεων εντός του θεραπευτικού εύρους. Δεν έχουν παρατηρηθεί διαφορές στη φαρμακοκινητική του candesartan που να σχετίζονται με το φύλο. Η περιοχή κάτω από την καμπύλη των συγκεντρώσεων του candesartan στο πλάσμα σε σχέση με το χρόνο (AUC) δεν επηρεάζεται σημαντικά από την τροφή. Το candesartan συνδέεται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (περισσότερο από 99%). Ο φαινόμενος όγκος κατανομής του candesartan είναι 0,1 l/kg. Η βιοδιαθεσιμότητα του candesartan δεν επηρεάζεται από την τροφή.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Το candesartan αποβάλλεται κυρίως αμετάβλητο με τα ούρα και τη χολή και σε μικρό μόνο ποσοστό αποβάλλεται μέσω ηπατικού μεταβολισμού (CYP2C9). Οι διαθέσιμες μελέτες αλληλεπίδρασης δεν έδειξαν επίδραση στο CYP2C9 και στο CYP3A4. Σύμφωνα με τα in vitro δεδομένα, δεν αναμένεται να εμφανισθεί in vivo αλληλεπίδραση με φάρμακα των οποίων ο μεταβολισμός εξαρτάται από τα ισοένζυμα CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2Ε1 ή CYP3A4 του κυτοχρώματος Ρ450. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής του candesartan είναι περίπου 9 ώρες. Δεν υπάρχει συσσώρευση του φαρμάκου μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων. Η συνολική κάθαρση του candesartan από το πλάσμα είναι περίπου 0,37 ml/min/kg, με τιμή νεφρικής κάθαρσης περίπου 0,19 ml/min/kg. Η νεφρική απέκκριση του candesartan πραγματοποιείται τόσο με σπειραματική διήθηση όσο και με ενεργητική σωληναριακή έκκριση. Μετά την από του στόματος χορήγηση μίας δόσης candesartan cilexetil ραδιοσημασμένου με 14C, το 26% περίπου της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως candesartan και 7% υπό τη μορφή ανενεργού μεταβολίτη ενώ το 56% περίπου της δόσης ανιχνεύεται στα κόπρανα ως candesartan και 10% υπό τη μορφή ανενεργού μεταβολίτη.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ειδικές ομάδες πληθυσμού

• Στους ηλικιωμένους (>65 ετών): Η Cmax και η AUC του candesartan είναι αυξημένες περίπου κατά 50% και 80% αντίστοιχα, συγκριτικά με άτομα νεαρής ηλικίας. Ωστόσο, η ανταπόκριση της αρτηριακής πίεσης και η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών για μία δεδομένη δόση είναι παρόμοιες (βλ. Δοσολογία).
• Σε ασθενείς με ήπια έως μέτριου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία: Η Cmax και η AUC του candesartan αυξήθηκαν κατά τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων περίπου 50% και 70%, αντίστοιχα, αλλά ο χρόνος ημίσειας ζωής (t½) παρέμεινε αμετάβλητος.
• Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία: Οι αντίστοιχες αλλαγές ήταν περίπου 50% (Cmax) και 110% (AUC). Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής του candesartan ήταν περίπου διπλάσιος.
• Σε ασθενείς που υπόκεινται σε αιμοκάθαρση: Η AUC του candesartan ήταν παρόμοια με αυτή των ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
• Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία: Υπήρξε αύξηση της μέσης AUC του candesartan περίπου κατά 20% στη μία μελέτη και 80% στην άλλη (βλ. Δοσολογία). Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του candesartan αξιολογήθηκαν σε υπερτασικά παιδιά ηλικίας 1 έως <6 ετών και 6 έως <17 ετών σε δύο φαρμακοκινητικές μελέτες με εφάπαξ δόση.

• Σε παιδιά ηλικίας 1 έως <6 ετών: Δεν υπήρξε καμία συσχέτιση μεταξύ Cmax και AUC με την ηλικία ή το βάρος. Δεδομένα κάθαρσης δεν έχουν συλλεχθεί.
• Σε παιδιά ηλικίας 6 έως <17 ετών: Δεν υπήρξε καμία συσχέτιση μεταξύ Cmax και AUC με την ηλικία. Ωστόσο το βάρος φαίνεται να συσχετίζεται σημαντικά με την Cmax (p = 0,012) και την AUC (p = 0,011). Δεδομένα κάθαρσης δεν έχουν συλλεχθεί.
• Παιδιά > 6 ετών: Είχαν έκθεση παρόμοια με αυτή των ενηλίκων που έλαβαν την ίδια δόση.
• Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας <1 έτους: Η φαρμακοκινητική του candesartan cilexetil δεν έχει μελετηθεί.

Μηχανισμός δράσης Η αγγειοτενσίνη ΙΙ είναι η κύρια αγγειοδραστική ορμόνη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης και παίζει ρόλο στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης, της καρδιακής ανεπάρκειας και άλλων καρδιαγγειακών διαταραχών, καθώς και στην…

Απορρόφηση και κατανομή Μετά την από του στόματος χορήγηση, το candesartan cilexetil μετατρέπεται στη δραστική ουσία candesartan. Μετά από τη λήψη πόσιμου διαλύματος candesartan cilexetil η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του candesartan είναι περίπου 40%….