AZOPT

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιγλαυκωματικά σκευάσματα και μυωτικά, αναστολείς καρβονικής ανυδράσης, κωδικός ATC: S01EC04

Μηχανισμός δράσης

Η καρβονική ανυδράση (CA) είναι ένα ένζυμο που βρίσκεται σε πολλούς ιστούς του σώματος συμπεριλαμβανομένου του οφθαλμού. Η καρβονική ανυδράση καταλύει την αμφίδρομη αντίδραση που περιλαμβάνει την ενυδάτωση του διοξειδίου του άνθρακα και την αφυδάτωση του ανθρακικού οξέος. Η αναστολή της καρβονικής ανυδράσης στις ακτινωτές προβολές του οφθαλμού ελαττώνει την έκκριση υδατοειδούς υγρού, προφανώς επιβραδύνοντας το σχηματισμό διττανθρακικών ιόντων με επακόλουθη μείωση μεταφοράς νατρίου και υγρών. Με αποτέλεσμα να μειώνεται η ενδοφθάλμια πίεση (ΕΟΠ) η οποία είναι κύριος παράγων κινδύνου στην παθογένεση της βλάβης του οπτικού νεύρου και της απώλειας οπτικών πεδίων στο γλαύκωμα. Η brinzolamide είναι ένας αναστολέας της καρβονικής ανυδράσης ΙΙ (CA-ΙΙ), το σημαντικότερο ισοένζυμο στον οφθαλμό με in vitro IC50 3,2 nM και Ki 0,13 nM έναντι της CA-ΙΙ.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μελετήθηκε η δράση του Βρινζολαμίδη στην ελάττωση της ΕΟΠ ως συμπληρωματική θεραπεία σε ένα ανάλογο προσταγλανδίνης την τραβοπρόστη. Μετά από 4 εβδομάδες χρονική περίοδο σε τραβοπρόστη, ασθενείς με ΕΟΠ ≥19 mmHg έλαβαν, με τυχαία κατανομή, πρόσθετη θεραπεία με brinzolamide ή τιμολόλη. Παρατηρήθηκε μία επιπρόσθετη μείωση της μέσης ημερήσιας ΕΟΠ των 3,2 έως 3,4 mmHg για την ομάδα της brinzolamide και των 3,2 έως 4,2 mmHg για την ομάδα της τιμολόλης. Συνολικά υπήρξε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης μη σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, που σχετίζονταν κυρίως με σημεία τοπικού ερεθισμού, στην ομάδα brinzolamide/τραβοπρόστη. Τα συμβάματα ήταν ήπια και δεν επηρέασαν τις συνολικές τιμές διακοπής στις μελέτες (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Σε 32 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 6 ετών, που διαγνώστηκαν με γλαύκωμα ή οφθαλμική υπέρταση πραγματοποιήθηκε μία κλινική δοκιμή με Βρινζολαμίδη. Μερικοί ασθενείς δεν είχαν ξαναπάρει θεραπεία για την ΕΟΠ ενώ άλλοι έπαιρναν άλλο(α) φαρμακευτικό(ά) προϊόν(τα) για την ελάττωση της ΕΟΠ. Δεν ζητήθηκε από τους ασθενείς που έπαιρναν προηγούμενα φαρμακευτικό(ά) προϊόν(τα) για την ελάττωση της ΕΟΠ να διακόψουν το(α) φαρμακευτικό(ά) προϊόν(τα) τους μέχρι την έναρξη της μονοθεραπείας με Βρινζολαμίδη. Η αποτελεσματικότητα του Βρινζολαμίδη μεταξύ των ασθενών οι οποίοι δεν είχαν ξαναπάρει θεραπεία για την ΕΟΠ (10 ασθενείς) ήταν παρόμοια με αυτή που είχε παρατηρηθεί προηγούμενα σε ενήλικες, με μέση ελάττωση της ΕΟΠ από τη βασική γραμμή που κυμαινόταν μέχρι 5 mmHg. Μεταξύ των ασθενών που ήταν σε τοπική αγωγή με φαρμακευτικό(ά) προϊόν(τα) ελάττωσης της ΕΟΠ (22 ασθενείς), η μέση ΕΟΠ αυξήθηκε ελαφρώς από τη βασική γραμμή στην ομάδα του Βρινζολαμίδη.

Μετά από τοπική οφθαλμική χορήγηση, η brinzolamide απορροφάται στη συστηματική κυκλοφορία.

Λόγω της υψηλής χημικής συγγένειάς της με την CA-II, η brinzolamide κατανέμεται εκτεταμένα στα ερυθρά αιμοσφαίρια και εμφανίζει μεγάλο χρόνο ημιζωής σε όλο το αίμα (μέση τιμή περίπου 24 εβδομάδες). Στον άνθρωπο σχηματίζεται ο μεταβολίτης N-desethyl-brinzolamide, ο οποίος συνδέεται επίσης με την CA και συσσωρεύεται στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Ο μεταβολίτης αυτός παρουσία της brinzolamide συνδέεται κυρίως με την CA-I. Οι συγκεντρώσεις της brinzolamide και της N-desethylbrinzolamide στο πλάσμα είναι χαμηλές και γενικά κάτω από τα όρια της μεθόδου ποσοτικού προσδιορισμού (<7,5 ng/ml).

Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος δεν είναι εκτεταμένη (περίπου 60%). Η brinzolamide απομακρύνεται κυρίως με νεφρική απέκκριση (περίπου κατά 60%). Περίπου το 20% της δόσης απαντάται στα ούρα ως μεταβολίτης. Η brinzolamide και η N-desethylbrinzolamide είναι τα κύρια συστατικά που ανευρίσκονται στα ούρα μαζί με ίχνη των μεταβολιτών N-desmethoxypropyl και O-desmethyl.

Σε μία φαρμακοκινητική μελέτη χορηγήθηκαν κάψουλες brinzolamide του 1 mg από το στόμα δύο φορές ημερησίως επί 32 εβδομάδες σε υγιείς εθελοντές και μετρήθηκε η δραστικότητα της CA των ερυθρών αιμοσφαιρίων προκειμένου να αξιολογηθεί ο βαθμός της συστηματικής αναστολής της CA. Ο κορεσμός της CA-II των ερυθρών αιμοσφαιρίων με brinzolamide επετεύχθη εντός 4 εβδομάδων (συγκεντρώσεις στα ερυθρά αιμοσφαίρια περίπου 20 μΜ). Η N-desethylbrinzolamide συσσωρεύθηκε στα ερυθρά αιμοσφαίρια μέχρι την κατάσταση σταθερού ισοζυγίου, εντός 20-28 εβδομάδων, φθάνοντας σε συγκεντρώσεις που κυμαίνονταν από 6-30 μΜ. Η αναστολή της δράσης της συνολικής CA των ερυθρών αιμοσφαιρίων, σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν περίπου 70-75%.

Σε άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-60 ml/λεπτό) χορηγήθηκε από το στόμα 1 mg brinzolamide δύο φορές ημερησίως επί 54 εβδομάδες. Η συγκέντρωση της brinzolamide στα ερυθρά αιμοσφαίρια κυμαινόταν από περίπου 20 έως 40 μΜ έως την τέταρτη εβδομάδα θεραπείας. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, οι συγκεντρώσεις της brinzolamide και του μεταβολίτη της στα ερυθρά αιμοσφαίρια κυμαίνονταν από 22,0 έως 46,1 και 17,1 έως 88,6 μΜ, αντίστοιχα. Οι συγκεντρώσεις της N-desethylbrinzolamide στα ερυθρά αιμοσφαίρια αυξήθηκαν και η δραστικότητα της συνολικής Καρβονικής Ανυδράσης των ερυθρών αιμοσφαιρίων ελαττώθηκε ελαττουμένης της κάθαρσης κρεατινίνης αλλά οι συγκεντρώσεις της brinzolamide στα ερυθρά αιμοσφαίρια και η δραστικότητα της CA-II παρέμεινε αμετάβλητη. Σε άτομα με το μέγιστο βαθμό νεφρικής δυσλειτουργία η αναστολή της δραστικότητας της συνολικής CA ήταν μεγαλύτερη παρότι ήταν κατώτερη του 90% σε σταθεροποιημένη κατάσταση.

Σε μία μελέτη τοπικής οφθαλμικής χορήγησης, σε σταθεροποιημένη κατάσταση, οι συγκεντρώσεις της brinzolamide των ερυθρών αιμοσφαιρίων ήταν παρόμοιες με αυτές που βρέθηκαν στη μελέτη με την από του στόματος χορήγηση, αλλά τα επίπεδα της N-desethylbrinzolamide ήταν χαμηλότερα. Η δραστικότητα της καρβονικής ανυδράσης ήταν περίπου στο 40-70% των επιπέδων που σημειώθηκαν πριν τη χορήγηση.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιγλαυκωματικά σκευάσματα και μυωτικά, αναστολείς καρβονικής ανυδράσης, κωδικός ATC: S01EC04 ### Μηχανισμός δράσης Η καρβονική ανυδράση (CA) είναι ένα ένζυμο που βρίσκεται σε πολλούς ιστούς…