BENDAMUSTINE/ACTAVIS(μπενδαμuστηνε/αcταβησ)

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αλκυλιωτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01AA09

Η υδροχλωρική βενδαμουστίνη είναι ένας αλκυλιωτικός αντικαρκινικός παράγοντας με μοναδική δραστικότητα. Το αντινεοπλασματικό και κυτταροκτόνο αποτέλεσμα της υδροχλωρικής βενδαμουστίνης βασίζεται ουσιαστικά σε μια διασταυρούμενη σύνδεση μονών και διπλών αλυσίδων του DNA με αλκυλίωση. Ως αποτέλεσμα, οι λειτουργίες μήτρας του DNA, η σύνθεση και επιδιόρθωση DNA είναι δυσλειτουργικές. Το αντινεοπλασματικό αποτέλεσμα της υδροχλωρικής βενδαμουστίνης έχει αποδειχθεί από πολλές μελέτες in vitro σε διάφορες ανθρώπινες κυτταρικές σειρές όγκων (καρκίνος του μαστού, μη μικροκυτταρικός και μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα, καρκίνωμα ωοθηκών και διάφορες λευχαιμίες) και in vivo σε διάφορα πειραματικά μοντέλα όγκου με όγκους ποντικού, αρουραίου και ανθρώπινης προέλευσης (μελάνωμα, καρκίνο μαστού, σάρκωμα, λέμφωμα, λευχαιμία και μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα). Η υδροχλωρική βενδαμουστίνη έδειξε χαρακτηριστικά δραστικότητας σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές όγκου διαφορετικά από εκείνα άλλων αλκυλιωτικών παραγόντων. Η δραστική ουσία έδειξε απουσία ή πολύ χαμηλή διασταυρούμενη ανθεκτικότητα σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές όγκων με διαφορετικούς μηχανισμούς αντοχής τουλάχιστον εν μέρει, λόγω της συγκριτικά εμμένουσας αλληλεπίδρασης με το DNA. Επιπλέον, δείχθηκε σε κλινικές μελέτες ότι δεν υπάρχει πλήρης διασταυρούμενη αντοχή της βενδαμουστίνης με ανθρακυκλίνες, παράγοντες αλκυλίωσης ή ριτουξιμάμπη. Ωστόσο, ο αριθμός των αξιολογηθέντων ασθενών είναι μικρός.

Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία

Η ένδειξη για χρήση σε χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία υποστηρίζεται από μια μονήρη ανοιχτή μελέτη σύγκρισης της βενδαμουστίνης με χλωραμβουκίλη. Στην προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη, συμπεριελήφθησαν 319 ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία σταδίου Binet B ή C που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και που χρειάζονται θεραπεία. Η θεραπεία πρώτης γραμμής με ενδοφλέβια έγχυση υδροχλωρικής βενδαμουστίνης 100 mg/m² τις ημέρες 1 και 2 (BEN) συγκρίθηκε με την θεραπεία με χλωραμπουκίλη 0,8 mg/kg ημέρα 1 και 15 (CLB) για 6 κύκλους και στα δύο σκέλη. Οι ασθενείς έλαβαν αλοπουρινόλη, προκειμένου να αποφευχθεί το σύνδρομο λύσης όγκου. Οι ασθενείς με BEN είχαν σημαντικά μεγαλύτερη ελεύθερη εξέλιξης διάμεση επιβίωση σε σχέση με τους ασθενείς με θεραπεία CLB (21,5 έναντι 8,3 μηνών, p <0,0001 στην τελευταία επίσκεψη παρακολούθησης). Η συνολική επιβίωση δεν ήταν στατιστικά σημαντικά διαφορετική (διάμεσος δεν έχει επιτευχθεί). Η διάμεση διάρκεια της ύφεσης ήταν 19 μήνες με την BEN και 6 μήνες θεραπείας με CLB (p <0,0001). Η αξιολόγηση της ασφάλειας και στα δύο σκέλη της θεραπείας δεν αποκάλυψε μη αναμενόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στη φύση και τη συχνότητα. Η δόση του ΒΕΝ μειώθηκε σε 34% των ασθενών. Η αγωγή με BEN διεκόπη σε 3,9% των ασθενών λόγω αλλεργικών αντιδράσεων.

Χαμηλής κακοήθειας μη-Hodgkin’s λεμφώματα

Η ένδειξη για χαμηλής κακοήθειας μη-Hodgkin’s λεμφωμάτων στηρίχθηκε σε δύο μη-ελεγχόμενες δοκιμές φάσης ΙΙ. Στην κεντρική προοπτική, πολυκεντρική, ανοιχτή μελέτη 100 ασθενών με βραδείας Β κυττάρων μη Hodgkin λεμφώματα με ανθεκτικότητα στη μονο- ή συνδυασμένη θεραπεία με ριτουξιμάμπη, υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ΒΕΝ ως μόνο παράγοντα. Οι ασθενείς έλαβαν, κατά διάμεσο όρο 3 προηγούμενες χημειοθεραπείες ή βιολογικές θεραπείες. Ο διάμεσος αριθμός των προηγούμενων θεραπειών με ριτουξιμάμπη ήταν 2. Οι ασθενείς δεν είχαν καμία ανταπόκριση ή εξέλιξη μέσα σε 6 μήνες μετά τη θεραπεία με ριτουξιμάμπη. Η δόση του ΒΕΝ ήταν 120 mg/m² ενδοφλεβίως τις ημέρες 1 και 2 και προγραμματισμένη για τουλάχιστον 6 κύκλους. Η διάρκεια της θεραπείας εξαρτάται από την ανταπόκριση (6 κύκλοι είχαν προγραμματιστεί). Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 75% συμπεριλαμβανομένου 17% πλήρους (CR και CRu) και 58% μερικής ανταπόκρισης, όπως εκτιμήθηκε από ανεξάρτητη επιτροπή επιθεώρησης. Η διάμεση διάρκεια της ύφεσης ήταν 40 εβδομάδες. Η BEN ήταν γενικά καλά ανεκτή όταν χορηγήθηκε σε αυτή τη δόση και το πρόγραμμα. Η ένδειξη αυτή ενισχύεται περαιτέρω από μια άλλη προοπτική, πολυκεντρική, ανοικτή μελέτη που περιλαμβάνει 77 ασθενείς. Ο πληθυσμός των ασθενών ήταν πιο ετερογενής συμπεριλαμβάνοντας: χαμηλής κακοήθειας ή μετασχηματισμένων Β κυττάρων μη Hodgkin λεμφώματα ανθεκτικά στη μονο- ή θεραπεία συνδυασμού με ριτουξιμάμπη. Οι ασθενείς που δεν είχαν καμία ανταπόκριση ή εξέλιξη μέσα σε 6 μήνες ή είχαν μια επιβλαβή αντίδραση σε προηγούμενη θεραπεία με ριτουξιμάμπη. Οι ασθενείς έλαβαν, κατά διάμεσο 3 προηγούμενες χημειοθεραπείες ή βιολογικά προγράμματα θεραπείας. Ο διάμεσος αριθμός των προηγούμενων προγραμμάτων που περιέχουν ριτουξιμάμπη ήταν 2. Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 76% με διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης 5 μήνες (29 [95% CI 22,1, 43,1] εβδομάδες).

Πολλαπλό μυέλωμα

Σε μια προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη συμπεριλήφθηκαν 131 ασθενείς με προχωρημένο πολλαπλούν μυέλωμα (Durie-Salmon στάδιο ΙΙ σε εξέλιξη ή στάδιο ΙΙΙ). Η θεραπεία πρώτης γραμμής με υδροχλωρική βενδαμουστίνη σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη (ΒΡ) σύγκριθηκε με τη θεραπεία με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη (MP). Η ανεκτικότητα και στα δύο σκέλη της θεραπείας είναι σύμφωνη με το γνωστό προφίλ ασφαλείας των αντίστοιχων φαρμακευτικών προϊόντων με σημαντικά περισσότερες μειώσεις δοσολογίας στο σκέλος της BP. Η δόση ήταν βενδαμουστίνη υδροχλωρική 150 mg/m² ενδοφλεβίως τις ημέρες 1 και 2 ή μελφαλάνη 15 mg ενδοφλεβίως/τ.μ. την ημέρα 1 κάθε ένα σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη. Η διάρκεια της θεραπείας εξαρτάται από την ανταπόκριση και κατά μέσο όρο 6,8 κύκλους στην ομάδα της BP και 8,7 κύκλους στην ομάδα MP. Οι ασθενείς με θεραπεία BP είχαν μεγαλύτερη διάμεση ελεύθερης εξέλιξης επιβίωση έναντι αυτών με MP (15 [95% CI 12-21] έναντι 12 [95% CI 10-14] μήνες) (p = 0,0566). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την αποτυχία της θεραπείας ήταν 14 μήνες σε θεραπεία με την BP και 9 μήνες σε θεραπεία με MP. Η διάρκεια της ύφεσης ήταν 18 μήνες με την BP και 12 μήνες με τη θεραπεία MP. Η διαφορά στη συνολική επιβίωση δεν ήταν σημαντικά διαφορετική (35 μήνες ΒΡ έναντι 33 μήνες MP). Η ανεκτικότητα και στα δύο σκέλη της θεραπείας ήταν σύμφωνη με τα γνωστά χαρακτηριστικά ασφάλειας των αντίστοιχων φαρμακευτικών προϊόντων με σημαντικά περισσότερες μειώσεις της δόσης στο βραχίονα της BP.

Φαρμακοκινητικές

Κατανομή Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής t1/2SS μετά από 30 λεπτά ενδοφλέβιας έγχυσης 120 mg/m2 έως 12 άτομα ήταν 28,2 λεπτά. Μετά από 30 λεπτά ενδοφλέβιας έγχυσης, ο κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 19,3 l. Κάτω από συνθήκες σταθερής κατάστασης μετά από ενδοφλέβια εφάπαξ ένεση, ο όγκος κατανομής ήταν 15,8 - 20,5 l. Περισσότερο από το 95% της ουσίας συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (κυρίως με την αλβουμίνη).

Βιομετασχηματισμός Μία σημαντική οδός κάθαρσης της βενδαμουστίνης είναι η υδρόλυση του μονοϋδρόξυ -και διυδοξυ-βενδαμουστίνης. Ο σχηματισμός της Ν απομεθυλο βενδαμουστίνης και γάμμα-υδροξυ βενδαμουστίνης μέσω ηπατικού μεταβολισμού περιλαμβάνει ισοένζυμα κυτοχρώματος P450 (CYP 1A2). Μια άλλη κύρια οδός μεταβολισμού βενδαμουστίνης περιλαμβάνει σύζευξη με γλουταθειόνη. In vitro η βενδαμουστίνη δεν αναστέλλει τα CYP 1Α4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, 2E1 ή CYP 3A4.

Αποβολή Η μέση ολική κάθαρση μετά από 30 λεπτά ενδοφλέβιας έγχυσης 120 mg/m2 επιφάνειας σώματος έως 12 άτομα ήταν 639,4 ml/λεπτό. Περίπου το 20% της χορηγηθείσας δόσης ανακτήθηκε στα ούρα εντός 24 ωρών. Οι ποσότητες που εκκρίνονται στα ούρα ήταν της σειράς μονουδρόξυ βενδαμουστίνη> βενδαμουστίνη> διυδροξυ βενδαμουστίνη> οξειδωμένος μεταβολίτης > Ν απομεθυλιωμένης βενδαμουστίνης. Στη χολή, οι κυρίως πολικοί μεταβολίτες έχουν απομακρυνθεί.

Ηπατική διαταραχή Σε ασθενείς με 30 - 70% προσβολή όγκου του ήπατος και ήπια ηπατική διαταραχή (χολερυθρίνη ορού <1,2 mg/dl) η φαρμακοκινητική συμπεριφορά δεν άλλαξε. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική και νεφρική λειτουργία σε σχέση με την Cmax, tmax AUC, Τ1/2SS, ο όγκος κατανομής και την κάθαρση. Το AUC και η συνολική κάθαρση στο σώμα της βενδαμουστίνης σχετίζονται αντιστρόφως με τη χολερυθρίνη ορού.

Νεφρική διαταραχή Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης > 10 ml/min, συμπεριλαμβανομένων ασθενών που εξαρτώνται από αιμοκάθαρση, καμία σημαντική διαφορά σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική και νεφρική λειτουργία δεν παρατηρήθηκε σε σχέση με την Cmax, tmax AUC, Τ1/2SS, όγκος κατανομής και η κάθαρση.

Ηλικιωμένα άτομα Άτομα έως και 84 ετών συμπεριλήφθηκαν στις φαρμακοκινητικές μελέτες. Η ανώτατη ηλικία δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της βενδαμουστίνης.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αλκυλιωτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01AA09 Η υδροχλωρική βενδαμουστίνη είναι ένας αλκυλιωτικός αντικαρκινικός παράγοντας με μοναδική δραστικότητα. Το…

Φαρμακοκινητικές Κατανομή Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής t1/2SS μετά από 30 λεπτά ενδοφλέβιας έγχυσης 120 mg/m2 έως 12 άτομα ήταν 28,2 λεπτά. Μετά από 30 λεπτά ενδοφλέβιας έγχυσης, ο κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 19,3 l. Κάτω από συνθήκες…