BENDAMUSTINE/ACTAVIS

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αλκυλιούντες παράγοντες Κωδικός ATC: L01AA09

Η υδροχλωρική βενδαμουστίνη είναι ένας αλκυλιούντας αντικαρκινικός παράγοντας με μοναδική δράση. Η αντινεοπλασματική και κυτταροκτόνος δράση της υδροχλωρικής βενδαμουστίνης βασίζεται ουσιαστικά στη δημιουργία σταυροδεσμών στη μία και στις δύο αλυσίδες του DNA, μέσω αλκυλίωσης. Το αποτέλεσμα είναι ότι οι λειτουργίες της θεμέλιας ουσίας του DNA, καθώς και η σύνθεση και επιδιόρθωση του DNA παρεμποδίζονται. Η αντικαρκινική δράση της υδροχλωρικής βενδαμουστίνης έχει καταδειχθεί σε πολλές in vitro μελέτες διαφόρων καρκινικών κυτταρικών σειρών ανθρώπου (καρκίνου του μαστού, μη μικροκυτταρικού και μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, καρκίνου των ωοθηκών και διαφόρων μορφών λευχαιμίας) και in vivo σε διάφορα πειραματικά καρκινικά μοντέλα, με καρκίνους προέλευσης μυός, επίμυος και ανθρώπου (μελάνωμα, καρκίνος του μαστού, σάρκωμα, λέμφωμα, λευχαιμία και μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα). Η υδροχλωρική βενδαμουστίνη κατέδειξε στις καρκινικές κυτταρικές σειρές ανθρώπου διαφορετικό προφίλ δραστικότητας από αυτό των άλλων αλκυλιούντων παραγόντων. Η δραστική ουσία επέδειξε καθόλου ή πολύ μικρή διασταυρούμενη αντίσταση στις καρκινικές κυτταρικές σειρές ανθρώπου με διαφορετικούς μηχανισμούς αντίστασης, λόγω, τουλάχιστον εν μέρει, μιας συγκριτικά επίμονης αλληλεπίδρασης με το DNA. Επιπλέον, καταδείχτηκε σε κλινικές μελέτες ότι δεν υπάρχει πλήρως διασταυρούμενη αντίσταση της βενδαμουστίνης με τις ανθρακυκλίνες, τους αλκυλιούντες παράγοντες και τη ριτουξιμάμπη. Ωστόσο, ο αριθμός των ασθενών που αξιολογήθηκαν ήταν μικρός.

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Η ένδειξη για χρήση στη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία υποστηρίζεται από μία μοναδική μελέτη ανοικτής θεραπείας, στην οποία συγκρίθηκε η βενδαμουστίνη με τη χλωραμβουκίλη. Στην προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 319 ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία σταδίου B ή C κατά Binet, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη αγωγή και οι οποίοι έχρηζαν θεραπείας. Η θεραπεία πρώτης γραμμής με υδροχλωρική βενδαμουστίνη σε δόση 100 mg/m² ενδοφλεβίως, τις ημέρες 1 και 2 (BEN) συγκρίθηκε με θεραπεία με χλωραμβουκίλη σε δόση 0,8 mg/kg, τις ημέρες 1 και 15 (CLB), για 6 κύκλους και στα δύο σκέλη. Οι ασθενείς λάμβαναν αλλοπουρινόλη για την πρόληψη του συνδρόμου λύσης όγκου. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με BEN παρουσιάζουν μια σημαντικά μεγαλύτερη διάμεση τιμή επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου, από ό,τι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με CLB (21,5 έναντι 8,3 μήνες, p < 0,0001 στη μεταγενέστερη παρακολούθηση). Η συνολική επιβίωση δεν είναι στατιστικά σημαντικά διαφορετική (η διάμεση τιμή δεν προσεγγίστηκε). Η διάμεση διάρκεια της ύφεσης ήταν 19 μήνες στη θεραπεία με BEN και 6 μήνες στη θεραπεία με CLB (p < 0,0001). Η αξιολόγηση ασφάλειας δεν αποκάλυψε καμία μη αναμενόμενη ανεπιθύμητη επίδραση, σε ό,τι αφορά φύση και συχνότητα, σε κανένα από τα δύο σκέλη θεραπείας. Η δόση της BEN μειώθηκε στο 34% των ασθενών. Η θεραπεία με BEN διακόπηκε στο 3,9% των ασθενών λόγω αλλεργικών αντιδράσεων.

Χαμηλής κακοήθειας λεμφώματα non-Hodgkin

Η ένδειξη για τα χαμηλής κακοήθειας λεμφώματα non-Hodgkin βασίστηκε σε δύο μη ελεγχόμενες δοκιμές φάσης ΙΙ. Στην κύρια προοπτική, πολυκεντρική, ανοικτή μελέτη, 100 ασθενείς με χαμηλής κακοήθειας λεμφώματα non-Hodgkin εκ Β κυττάρων, οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί στη θεραπεία με ριτουξιμάμπη ως μοναδικό παράγοντα ή σε συνδυασμό, έλαβαν θεραπεία με ΒΕΝ ως μοναδικό παράγοντα. Οι ασθενείς έλαβαν, κατά τη διάμεση τιμή, 3 κύκλους προηγούμενων χημειοθεραπειών ή βιολογικών θεραπειών. Η διάμεση τιμή του αριθμού των προηγούμενων κύκλων που περιλάμβαναν ριτουξιμάμπη ήταν ίση με 2. Οι ασθενείς δεν είχαν παρουσιάσει ανταπόκριση ή είχαν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου εντός 6 μηνών μετά τη θεραπεία με ριτουξιμάμπη. Η δόση της BEN ήταν 120 mg/m² ενδοφλεβίως, τις ημέρες 1 και 2, με σχεδιασμό για τουλάχιστον 6 κύκλους. Η διάρκεια της θεραπείας εξαρτιόταν από την ανταπόκριση (σχεδιασμός 6 κύκλων). Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 75%, συμπεριλαμβανομένων των ποσοστών 17% για την πλήρη ανταπόκριση (CR και CRu) και 58% για την μερική ανταπόκριση, όπως αξιολογήθηκαν από ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου. Η διάμεση διάρκεια της ύφεσης ήταν 40 εβδομάδες. Η ΒΕΝ ήταν γενικά καλά ανεκτή όταν χορηγείτο σε αυτή τη δόση και με αυτό το χρονοδιάγραμμα. Η ένδειξη υποστηρίζεται περαιτέρω από μια άλλη προοπτική, πολυκεντρική, ανοικτή μελέτη, που περιλάμβανε 77 ασθενείς. Ο πληθυσμός των ασθενών ήταν πιο ετερογενής και περιλάμβανε: ασθενείς με χαμηλής κακοήθειας λεμφώματα non-Hodgkin ή με εκτροπή υψηλής κακοήθειας λεμφώματα non-Hodgkin εκ Β κυττάρων, οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί στη θεραπεία με ριτουξιμάμπη ως μοναδικό παράγοντα ή σε συνδυασμό. Οι ασθενείς δεν παρουσίασαν ανταπόκριση ή παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου εντός 6 μηνών ή είχαν παρουσιάσει μια ανεπιθύμητη αντίδραση σε προηγούμενη θεραπεία με ριτουξιμάμπη. Οι ασθενείς έλαβαν, κατά τη διάμεση τιμή, 3 κύκλους προηγούμενων χημειοθεραπειών ή βιολογικών θεραπειών. Η διάμεση τιμή του αριθμού των προηγούμενων κύκλων που περιλάμβαναν ριτουξιμάμπη ήταν ίση με 2. Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 76% με διάμεση τιμή διάρκειας της ανταπόκρισης ίση με 5 μήνες [29 (95% CI 22,1, 43,1) εβδομάδες].

Πολλαπλούν μυέλωμα

Σε μια προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη, συμπεριλήφθηκαν 131 ασθενείς με προχωρημένο πολλαπλούν μυέλωμα (σταδίου ΙΙ με εξέλιξη ή σταδίου ΙΙΙ κατά Durie-Salmon). Η θεραπεία πρώτης γραμμής με υδροχλωρική βενδαμουστίνη σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη (ΒΡ) συγκρίθηκε με τη θεραπεία με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη (ΜΡ). Η ανεκτικότητα και στα δύο σκέλη θεραπείας ήταν σύμφωνη με το γνωστό προφίλ ασφάλειας των αντίστοιχων φαρμακευτικών προϊόντων, με σημαντικά περισσότερες μειώσεις της δόσης στο σκέλος θεραπείας με ΒΡ. Η δόση ήταν υδροχλωρική βενδαμουστίνη 150 mg/m² ενδοφλεβίως, τις ημέρες 1 και 2 ή μελφαλάνη 15 mg/m² ενδοφλεβίως την ημέρα 1, η καθεμία σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν ανάλογη με την ανταπόκριση και ήταν, κατά μέσο όρο, 6,8 κύκλοι στην ομάδα BP και 8,7 κύκλοι στην ομάδα MP. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με BP είχαν μια σημαντικά μεγαλύτερη διάμεση τιμή επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου από ό,τι οι ασθενείς με θεραπεία με MP (15 [95% CΙ 12-21] έναντι 12 [95% CΙ 10-14] μήνες) (p=0,0566). Ο διάμεσος χρόνος έως την αποτυχία της θεραπείας είναι 14 μήνες στη θεραπεία με ΒΡ και 9 μήνες στη θεραπεία με ΜΡ. Η διάρκεια της ύφεσης είναι 18 μήνες στη θεραπεία με BΡ και 12 μήνες στη θεραπεία με ΜΡ. Η διαφορά στη συνολική επιβίωση δεν είναι σημαντικά διαφορετική (35 μήνες στη θεραπεία με ΒΡ έναντι 33 μηνών στη θεραπεία με ΜΡ). Η ανεκτικότητα και στα δύο σκέλη θεραπείας ήταν σύμφωνη με το γνωστό προφίλ ασφάλειας των αντίστοιχων φαρμακευτικών προϊόντων, με σημαντικά περισσότερες μειώσεις της δόσης στο σκέλος θεραπείας με ΒΡ.

Κατανομή

Ο χρόνος ημίσειας ζωής t1/2ß μετά από ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών δόσης 120 mg/m² εμβαδού επιφανείας σώματος σε 12 ασθενείς ήταν 28,2 λεπτά. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών, ο όγκος κατανομής ήταν 19,3 λίτρα. Υπό συνθήκες σταθερής κατάστασης, μετά από ενδοφλέβια bolus ένεση, ο όγκος κατανομής ήταν 15,8-20,5 λίτρα. Παραπάνω από το 95% της ουσίας είναι συνδεδεμένο με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (κυρίως αλβουμίνη).

Βιομετασχηματισμός

Μια σημαντική οδός κάθαρσης για τη βενδαμουστίνη είναι η υδρόλυση σε μονοϋδροξυ- και διϋδροξυ-βενδαμουστίνη. Στον σχηματισμό της Ν-απομεθυλιωμένης-βενδαμουστίνης και της γαμμα-υδροξυ-βενδαμουστίνης μέσω του ηπατικού μεταβολισμού συμμετέχει το ισοένζυμο CYP 1A2 του κυτοχρώματος P450. Μια άλλη σημαντική οδός του μεταβολισμού της βενδαμουστίνης εμπεριέχει τη σύζευξη με γλουταθειόνη. Η βενδαμουστίνη δεν αναστέλλει in vitro τα CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 και CYP 3A4.

Αποβολή

Η μέση ολική κάθαρση μετά από ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών δόσης 120 mg/m² επιφανείας σώματος σε 12 ασθενείς ήταν 639,4 ml/λεπτό. Περίπου 20% της χορηγούμενης δόσης ανακτήθηκε στα ούρα εντός 24 ωρών. Οι ποσότητες που απεκκρίθηκαν στα ούρα ήταν κατά σειρά μονοϋδροξυ-βενδαμουστίνη > βενδαμουστίνη > διϋδροξυ-βενδαμουστίνη > οξειδωμένος μεταβολίτης > Ν-απομεθυλιωμένη βενδαμουστίνη. Μέσω της χολής, αποβάλλονται κυρίως οι πολικοί μεταβολίτες.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με διήθηση του ήπατος από τον καρκίνο κατά 30 - 70% και ηπατική δυσλειτουργία ήπιας μορφής (χολερυθρίνη ορού < 1,2 mg/dl), η φαρμακοκινητική συμπεριφορά δεν μεταβλήθηκε. Συγκριτικά με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική και νεφρική λειτουργία, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά σε ό,τι αφορά την Cmax, τον tmax, την AUC, τον t1/2ß, τον όγκο κατανομής και την κάθαρση. Οι τιμές της AUC και της ολικής σωματικής κάθαρσης της βενδαμουστίνης είναι αντιστρόφως ανάλογες με την τιμή της χολερυθρίνης ορού.

Νεφρική δυσλειτουργία

Στους ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης >10 ml/min, συμπεριλαμβανομένων αυτών που εξαρτώνται από εξωνεφρική κάθαρση, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά σε ό,τι αφορά την Cmax, τον tmax, την AUC, τον t1/2ß, τον όγκο κατανομής και την κάθαρση συγκριτικά με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική και νεφρική λειτουργία.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Στις φαρμακοκινητικές μελέτες συμπεριλήφθηκαν ασθενείς ηλικίας έως και 84 ετών. Η μεγαλύτερη ηλικία δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της βενδαμουστίνης.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αλκυλιούντες παράγοντες Κωδικός ATC: L01AA09 Η υδροχλωρική βενδαμουστίνη είναι ένας αλκυλιούντας αντικαρκινικός παράγοντας με μοναδική δράση. Η αντινεοπλασματική και κυτταροκτόνος δράση της…

Κατανομή Ο χρόνος ημίσειας ζωής t1/2ß μετά από ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών δόσης 120 mg/m² εμβαδού επιφανείας σώματος σε 12 ασθενείς ήταν 28,2 λεπτά. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών, ο όγκος κατανομής ήταν 19,3 λίτρα. Υπό…