BENDAMUSTINE(Βενδαμουστίνη)
Ημίσεια ζωή
Ο χρόνος στον οποίο η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα πέφτει στο μισό. Από αυτόν προκύπτει κάθε πότε δίνεται: το μεσοδιάστημα των δόσεων ακολουθεί χονδρικά την ημιζωή, οπότε μικρή ημιζωή σημαίνει πολλές δόσεις την ημέρα και μεγάλη ημιζωή μία δόση ημερησίως ή αραιότερα. Σταθερά επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται μετά από 4-5 ημιζωές. Ο κανόνας είναι ενδεικτικός — οι μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης και η εγκεκριμένη δοσολογία της ΠΧΠ υπερισχύουν.
Κατά την πηγή: 28,2 λεπτά
- PubChem: 40 λεπτά
Δέσμευση πρωτεϊνών
Το ποσοστό του φαρμάκου που κυκλοφορεί δεσμευμένο σε πρωτεΐνες του πλάσματος. Δρα μόνο το ελεύθερο κλάσμα, γι' αυτό η υψηλή δέσμευση αυξάνει τον κίνδυνο αλληλεπιδράσεων εκτόπισης.
Απέκκριση
Η κύρια οδός αποβολής του φαρμάκου. Δείχνει πού χρειάζεται προσαρμογή δόσης — σε νεφρική ή σε ηπατική ανεπάρκεια.
Καθαρίζει (~5×t½)
Φαρμακοκινητική εκτίμηση, όχι κλινικός κανόνας. Μετά από 5 ημιζωές έχει αποβληθεί πάνω από το 95% της ουσίας από το πλάσμα. Ο αριθμός προκύπτει αυτόματα από τη μεγαλύτερη ημιζωή που αναφέρει η πηγή — συχνά την τελική φάση αποβολής ή την κατανομή στους ιστούς — γι' αυτό μπορεί να δείχνει εβδομάδες ή μήνες. ΔΕΝ είναι το διάστημα διακοπής πριν από επέμβαση ή πριν από φάρμακο που αλληλεπιδρά: αυτό καθορίζεται από τη φαρμακοδυναμική (η ασπιρίνη δρα στα αιμοπετάλια αφού φύγει από το πλάσμα), τους ενεργούς μεταβολίτες, τις μορφές depot, τη νεφρική και ηπατική λειτουργία, τον κίνδυνο της επέμβασης και τον λόγο της αγωγής. Ακολουθήστε την ΠΧΠ και το πρωτόκολλο της επέμβασης.
Σκευάσματα και τιμές
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
clinical_notes
Ενδείξεις
ΠΧΠ (SPC) §4.1
expand_more
Ενδείξεις
-
Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία
σε: Ασθενείς (στάδιο Binet B ή C)
Θεραπεία πρώτης γραμμής, για τους οποίους η χημειοθεραπεία συνδυασμού φλουνταραμπίνης δεν είναι κατάλληλη
- C91 Λεμφοειδής λευχαιμία
-
Μη-Hodgkin λεμφώματα χαμηλής κακοήθειας
σε: Ασθενείς
Ως μονοθεραπεία, των οποίων η νόσος έχει εξελιχθεί κατά τη διάρκεια ή εντός 6 μηνών μετά τη θεραπεία με ριτουξιμάμπη ή σχήμα που περιέχει ριτουξιμάμπη
- C85 Άλλοι και μη καθορισμένοι τύποι μη Hodgkin λεμφώματος
-
Πολλαπλό μυέλωμα
σε: Ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών (Durie-Salmon σταδίου ΙΙ με εξέλιξη ή σταδίου ΙΙΙ)
Πρώτης γραμμής θεραπεία, σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη, οι οποίοι δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση αυτόλογων βλαστικών κυττάρων και οι οποίοι έχουν κλινικά νευροπάθεια κατά τη στιγμή της διάγνωσης η οποία καθιστά απαγορευτική τη χρήση της θαλιδομίδης ή βορτεζομίμπης ως θεραπεία
- C90 Πολλαπλό μυέλωμα και κακοήθη νεοπλάσματα από πλασματοκύτταρα
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Ενδοφλέβια έγχυση
- Χορήγηση: 30 - 60 λεπτά, κατά τις ημέρες 1 και 2, κάθε 3 ή 4 εβδομάδες
- Δόση έναρξης: 100 mg/m2
- Τιτλοποίηση: Σε περίπτωση μη αιματολογικής τοξικότητας οι μειώσεις της δόσης πρέπει να βασίζονται στους χειρότερους Βαθμούς CTC στον προηγούμενο κύκλο.
-
Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (μονοθεραπεία)Δόση100 mg/m2Κατά τις ημέρες 1 και 2, κάθε 4 εβδομάδες έως 6 φορές.
-
Χαμηλής κακοήθειας λεμφώματα μη-Hodgkin με ανθεκτικότητα στη ριτουξιμάμπη (μονοθεραπεία)Δόση120 mg/m2Κατά τις ημέρες 1 και 2, κάθε 3 εβδομάδες για τουλάχιστον 6 φορές.
-
Πολλαπλό μυέλωμα (σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη)Δόση120-150 mg/m2Κατά τις ημέρες 1 και 2. Συνδυασμός με πρεδνιζόνη 60 mg/m2 ενδοφλεβίως ή από το στόμα κατά τις ημέρες 1 έως 4. Κάθε 4 εβδομάδες για τουλάχιστον 3 φορές.
-
Ήπια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ορού <1,2 mg/dl)Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ορού 1,2-3,0 mg/dl)Μείωση της δόσης κατά 30%.
-
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ορού > 3,0 mg/dl)Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα (βλ. Αντενδείξεις).
-
Νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης > 10 ml/min)Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργίαΗ εμπειρία είναι περιορισμένη.
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Ανεπαρκή δεδομένα για σύσταση δοσολογίας.
-
Ηλικιωμένοι ασθενείςΔεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης (βλ. Φαρμακοκινητικές).
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα (βλ. παράγραφο 6.1)
-
Θηλασμός
-
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργίαΠληθυσμός(χολερυθρίνη ορού > 3,0 mg/dl)
-
Ίκτερος
-
Σοβαρή καταστολή του μυελού των οστών και σοβαρές αλλοιώσεις στις γενικές εξετάσεις αίματοςΠληθυσμός(μείωση των τιμών λευκοκυττάρων και/ή αιμοπεταλίων σε < 3.000/μl ή < 75.000/μl, αντιστοίχως)
-
Σοβαρή χειρουργική επέμβασηΠληθυσμόςΣε λιγότερο από 30 ημέρες πριν από την έναρξη της θεραπείας
-
ΛοιμώξειςΠληθυσμόςΙδίως όσον αφορά λευκοκυτταροπενία
-
Εμβολιασμός για κίτρινο πυρετό
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
ΜυελοκαταστολήΠληθυσμόςΑσθενείςΠαρακολούθηση λευκοκυττάρων, αιμοπεταλίων, αιμοσφαιρίνης και ουδετεροφίλων. Πριν από την έναρξη του επόμενου κύκλου, οι τιμές λευκοκυττάρων και/ή αιμοπεταλίων πρέπει να είναι > 4000/μl ή > 100.000/μl, αντιστοίχως.
-
ΛοιμώξειςΣοβαρόΠληθυσμόςΑσθενείςΕξετάζεται η διακοπή της υδροχλωρικής βενδαμουστίνης εάν υπάρχουν συμπτώματα (ευκαιριακών) λοιμώξεων. Σε περίπτωση χαμηλών τιμών CD4 T-λεμφοκυττάρων (< 200/μl) πρέπει να εξετασθεί η πιθανότητα προφύλαξης από πνευμονία από Pneumocystis jirovecii (PJP). Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται ώστε να αναφέρουν εγκαίρως νέα σημεία των λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων του πυρετού ή των συμπτωμάτων από το αναπνευστικό.
-
Προϊούσα Πολυεστιακή Λευκοεγκεφαλοπάθεια (ΠΠΛ)ΣοβαρόΠληθυσμόςΑσθενείς με νέα ή επιδεινούμενα νευρολογικά, γνωστικά ή συμπεριφορικά σημεία ή συμπτώματαΕξετάζετε το ενδεχόμενο ΠΠΛ κατά τη διαφορική διάγνωση. Εάν υπάρχει υποψία ΠΠΛ, θα πρέπει να διεξάγονται οι κατάλληλες διαγνωστικές αξιολογήσεις και να αναστέλλεται η θεραπεία μέχρι να αποκλειστεί η ΠΠΛ.
-
Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας BΣοβαρόΠληθυσμόςΑσθενείςΕξέταση για λοιμώξεις από HBV πριν την έναρξη της θεραπείας. Πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με θετικές δοκιμές ηπατίτιδας Β και στους ασθενείς που ελέγχονται θετικοί για λοίμωξη από HBV κατά τη θεραπεία, πρέπει να συμβουλεύονται ειδικοί στην ηπατοπάθεια και τη θεραπεία της ηπατίτιδας Β.
-
Δερματικές αντιδράσεις (SJS, TEN, DRESS)ΣοβαρόΠληθυσμόςΑσθενείςΟι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται σχετικά με τα σημεία και τα συμπτώματα αυτών των αντιδράσεων και να ζητούν άμεσα ιατρική βοήθεια αν εμφανίσουν τα εν λόγω συμπτώματα. Αν οι δερματικές αντιδράσεις είναι προοδευτικές, η υδροχλωρική βενδαμουστίνη πρέπει να αναστέλλεται ή να διακόπτεται. Για σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, όπου υπάρχει υποψία για συσχέτιση με υδροχλωρική βενδαμουστίνη, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται.
-
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματοςΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείςΣυνιστάται η περιοδική δερματική εξέταση όλων των ασθενών, ιδιαίτερα εκείνων με παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του δέρματος.
-
Καρδιακές διαταραχέςΣοβαρόΠληθυσμόςΑσθενείς με καρδιακές διαταραχέςΗ συγκέντρωση καλίου στο αίμα πρέπει να παρακολουθείται στενά και θα πρέπει να δοθεί συμπλήρωμα καλίου όταν οι τιμές K+ είναι < 3,5 mEq/l. Οι ασθενείς με ταυτόχρονη ή ιστορικό καρδιακής νόσου πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
-
Ναυτία, έμετοςΚάποιο αντιεμετικό μπορεί να δοθεί για τη συμπτωματική θεραπεία της ναυτίας και του εμετού.
-
Σύνδρομο λύσης όγκου (TLS)ΣοβαρόΠληθυσμόςΑσθενείςΠροληπτικά μέτρα όπως τήρηση επαρκούς ενυδάτωσης, στενή παρακολούθηση της χημείας του αίματος, ιδιαίτερα του καλίου και επιπέδων του ουρικού οξέος και η χρήση υπερουριχαιμικών παραγόντων (αλλοπουρινόλη και rasburicase) πρέπει να εξετάζονται πριν τη θεραπεία.
-
Αναφυλαξία / Αντιδράσεις κατά την έγχυσηΣοβαρόΠληθυσμόςΑσθενείςΟι ασθενείς πρέπει να ερωτηθούν για συμπτώματα που υποδηλώνουν αντιδράσεις στην έγχυση μετά τον πρώτο κύκλο της θεραπείας. Μέτρα για την πρόληψη σοβαρών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων των αντιϊσταμινικών, των αντιπυρετικών και των κορτικοστεροειδών θα πρέπει να εξεταστούν σε επόμενους κύκλους σε ασθενείς που έχουν προηγουμένως παρουσιάσει αντιδράσεις έγχυσης. Οι ασθενείς που εμφάνισαν Βαθμού 3 ή χειρότερες αλλεργικού τύπου αντιδράσεις τυπικά δεν επανεκτέθηκαν.
-
ΑντισύλληψηΠληθυσμόςΓυναίκεςΟι γυναίκες δεν πρέπει να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
-
ΑντισύλληψηΠληθυσμόςΆνδρες ασθενείςΟι άνδρες ασθενείς δεν πρέπει να αποκτήσουν παιδί κατά τη διάρκεια και έως 6 μήνες μετά τη θεραπεία. Θα πρέπει να ζητούν συμβουλές σχετικά με τη διατήρηση σπέρματος πριν τη θεραπεία με υδροχλωρική βενδαμουστίνη λόγω της πιθανής μη αναστρέψιμης στειρότητας.
-
ΕξαγγείωσηΕνδεχόμενη ένεση με εξαγγείωση πρέπει να σταματήσει αμέσως. Η βελόνα πρέπει να αφαιρεθεί μετά από μία σύντομη αναρρόφηση. Στη συνέχεια η προσβεβλημένη περιοχή του ιστού θα πρέπει να ψύχεται. Ο βραχίονας πρέπει να είναι σηκωμένος.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Μυελοκατασταλτικοί παράγοντεςπροσοχήΕνίσχυση της μυελοκατασταλτικής επίδρασης και/ή αύξηση τοξικότητας της βενδαμουστίνηςΣύστασηΠροσοχή
-
προσοχήΥπερβολική ανοσοκαταστολή με κίνδυνο λεμφοπολλαπλασιασμούΣύστασηΠροσοχή
-
προσοχήΥπερβολική ανοσοκαταστολή με κίνδυνο λεμφοπολλαπλασιασμούΣύστασηΠροσοχή
-
Εμβόλια ζώντος ιού (σε συνδυασμό με κυτταροστατικά)προσοχήΜείωση σχηματισμού αντισωμάτων, αύξηση κινδύνου λοίμωξης (πιθανώς θανατηφόρα)ΣύστασηΠροσοχή, ειδικά σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς
-
παρακολούθησηΔυνατότητα αλληλεπίδρασηςΣύστασηΠαρακολούθηση
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Λοίμωξη (μη-άλλως καθοριζόμενη)
- Πρωτογενής άτυπη πνευμονία
- Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii
- Σήψη
- Ανεπάρκεια μυελού των οστών
- Αιμόλυση
- Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο
- Θρομβοκυτοπενία
- Λεμφοπενία
- Αναιμία
- Ουδετεροπενία
- Μείωση αιμοσφαιρίνης
- Σύνδρομο λύσης όγκου
- Αφυδάτωση
- Ανορεξία
- Υποκαλιαιμία
- Οξεία μυελοειδής λευχαιμία
- Λευκοπενία (μη-άλλως καθοριζόμενη)*
- Παγκυτταροπενία
- Αιμορραγία
- Οξεία κυκλοφορική ανεπάρκεια
- Υπόταση
- Υπέρταση
- Φλεβίτιδα
- Υπερευαισθησία (μη-άλλως καθοριζόμενη)*
- Αναφυλακτική αντίδραση
- Αναφυλακτοειδής αντίδραση
- Αναφυλακτικό σοκ
- Κεφαλαλγία
- Ζάλη
- Υπνηλία
- Αφωνία
- Δυσγευσία
- Παραισθησία
- Περιφερική αισθητική νευροπάθεια
- Αντιχολινεργικό σύνδρομο
- Νευρολογική διαταραχή
- Αταξία
- Εγκεφαλίτιδα
- Αϋπνία
- Καρδιακή δυσλειτουργία (όπως αίσθημα παλμών, στηθάγχη, αρρυθμία)
- Ταχυκαρδία
- Περικαρδιακή συλλογή
- Έμφραγμα του μυοκαρδίου
- Καρδιακή ανεπάρκεια
- Πνευμονική δυσλειτουργία
- Πνευμονίτιδα
- Πνευμονική ίνωση
- Αιμορραγία στους πνεύμονες
- Ναυτία
- Έμετος
- Διάρροια
- Δυσκοιλιότητα
- Στοματίτιδα
- Αιμορραγική οισοφαγίτιδα
- Γαστρεντερική αιμορραγία
- Ηπατική ανεπάρκεια
- Αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης
- Αλωπεκία
- Κνίδωση
- Ερύθημα
- Δερματίτιδα
- Κνησμός
- Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα
- Υπερίδρωση
- Σύνδρομο Stevens-Johnson
- Τοξική Επιδερμική Νεκρόλυση
- Δερματικές διαταραχές (μη-άλλως καθοριζόμενες)*
- Αντίδραση στο φάρμακο με συμπτώματα ηωσινοφιλίας και συστηματικού συνδρόμου (DRESS)*
- Νέκρωση (μετά από τυχαία εξω-αγγειακή χορήγηση)
- Αμηνόρροια
- Υπογονιμότητα
- Φλεγμονή βλεννογόνου
- Κόπωση
- Πυρεξία
- Πόνος
- Ρίγη
- Πολυοργανική ανεπάρκεια
- Αύξηση κρεατινίνης
- Αύξηση ουρίας
- Αυξημένη AST
- Αυξημένη ALT
- Αύξηση χολερυθρίνης
- Νεφρική ανεπάρκεια
- Νεφρογενής άποιος διαβήτης
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΑλωπεκίαΔέρμα
-
Πολύ συχνέςΑύξηση κρεατινίνηςΕργαστηριακές
-
Πολύ συχνέςΑύξηση ουρίαςΕργαστηριακές
-
Πολύ συχνέςΔερματικές διαταραχές (μη-άλλως καθοριζόμενες)*Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
Πολύ συχνέςΘρομβοκυτοπενίαΑίμα
-
Πολύ συχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
Πολύ συχνέςΚνίδωσηΔέρμα
-
Πολύ συχνέςΚόπωσηΓενικές
-
Πολύ συχνέςΛεμφοπενίαΑίμα
-
Πολύ συχνέςΛευκοπενία (μη-άλλως καθοριζόμενη)*Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
-
Πολύ συχνέςΛοίμωξη (μη-άλλως καθοριζόμενη), συμπεριλαμβανομένη της ευκαιριακής λοίμωξης (π.χ. έρπητος ζωστήρα, κυτταρομεγαλοϊού, ηπατίτιδας Β)Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
-
Πολύ συχνέςΜείωση αιμοσφαιρίνηςΑίμα
-
Πολύ συχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΠυρεξίαΓενικές
-
Πολύ συχνέςΦλεγμονή βλεννογόνουΓενικές
-
ΣυχνέςΑιμορραγίαΑγγειακές
-
ΣυχνέςΑμηνόρροιαΑναπαραγωγικό
-
ΣυχνέςΑναιμίαΑίμα
-
ΣυχνέςΑνορεξίαΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΑυξημένη ALTΕργαστηριακές
-
ΣυχνέςΑυξημένη ASTΕργαστηριακές
-
ΣυχνέςΑφυδάτωσηΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΑϋπνίαΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΑύξηση αλκαλικής φωσφατάσηςΉπαρ
-
ΣυχνέςΑύξηση χολερυθρίνηςΕργαστηριακές
-
ΣυχνέςΔερματίτιδαΔέρμα
-
ΣυχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΔυσκοιλιότηταΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΕρύθημαΔέρμα
-
ΣυχνέςΖάληΝευρικό
-
ΣυχνέςΚαρδιακή δυσλειτουργία (όπως αίσθημα παλμών, στηθάγχη, αρρυθμία)Καρδιακές διαταραχές
-
ΣυχνέςΚηλιδοβλατιδώδες εξάνθημαΔέρμα
-
ΣυχνέςΚνησμόςΔέρμα
-
ΣυχνέςΟυδετεροπενίαΑίμα
-
ΣυχνέςΠνευμονία από Pneumocystis jiroveciiΛοιμώξεις
-
ΣυχνέςΠνευμονική δυσλειτουργίαΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΠόνοςΓενικές
-
ΣυχνέςΡίγηΓενικές
-
ΣυχνέςΣτοματίτιδαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΣύνδρομο λύσης όγκουΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΥπέρτασηΑγγειακές
-
ΣυχνέςΥπερίδρωσηΔέρμα
-
ΣυχνέςΥπερευαισθησία (μη-άλλως καθοριζόμενη)*Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
-
ΣυχνέςΥποκαλιαιμίαΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΥπότασηΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΑιμορραγία στους πνεύμονεςΔιαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου
-
Όχι συχνέςΑιμορραγική οισοφαγίτιδαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΑναφυλακτική αντίδρασηΑνοσοποιητικό
-
Όχι συχνέςΑναφυλακτοειδής αντίδρασηΑνοσοποιητικό
-
Όχι συχνέςΑντίδραση στο φάρμακο με συμπτώματα ηωσινοφιλίας και συστηματικού συνδρόμου (DRESS)*Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
Όχι συχνέςΑφωνίαΝευρικό
-
Όχι συχνέςΓαστρεντερική αιμορραγίαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΗπατική ανεπάρκειαΉπαρ
-
Όχι συχνέςΜυελοδυσπλαστικό σύνδρομοΑίμα
-
Όχι συχνέςΝεφρική ανεπάρκειαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Όχι συχνέςΝεφρογενής άποιος διαβήτηςΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Όχι συχνέςΟξεία μυελοειδής λευχαιμίαΝεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα
-
Όχι συχνέςΠαγκυτταροπενίαΔιαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
-
Όχι συχνέςΠνευμονίτιδαΑναπνευστικό
-
Όχι συχνέςΠολυοργανική ανεπάρκειαΓενικές
-
Όχι συχνέςΣήψηΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΣύνδρομο Stevens-JohnsonΔέρμα
-
Όχι συχνέςΤαχυκαρδίαΚαρδιά
-
Όχι συχνέςΤοξική Επιδερμική ΝεκρόλυσηΔέρμα
-
Όχι συχνέςΥπνηλίαΝευρικό
-
Όχι συχνέςΥπογονιμότηταΑναπαραγωγικό
-
Όχι συχνέςΦλεβίτιδαΑγγειακές
-
ΣπάνιεςΈμφραγμα του μυοκαρδίουΚαρδιά
-
ΣπάνιεςΑναφυλακτικό σοκΑνοσοποιητικό
-
ΣπάνιεςΑντιχολινεργικό σύνδρομοΝευρικό
-
ΣπάνιεςΑταξίαΝευρικό
-
ΣπάνιεςΔυσγευσίαΝευρικό
-
ΣπάνιεςΕγκεφαλίτιδαΝευρικό
-
ΣπάνιεςΚαρδιακή ανεπάρκειαΚαρδιά
-
ΣπάνιεςΝευρολογική διαταραχήΝευρικό
-
ΣπάνιεςΠαραισθησίαΝευρικό
-
ΣπάνιεςΠερικαρδιακή συλλογήΚαρδιά
-
ΣπάνιεςΠεριφερική αισθητική νευροπάθειαΝευρικό
-
ΣπάνιεςΠνευμονική ίνωσηΑναπνευστικό
-
ΣπάνιεςΠρωτογενής άτυπη πνευμονίαΛοιμώξεις και παρασιτώσεις
-
Πολύ σπάνιεςΑνεπάρκεια μυελού των οστώνΑίμα
-
Μη γνωστέςΑιμόλυσηΑίμα
-
Μη γνωστέςΝέκρωση (μετά από τυχαία εξω-αγγειακή χορήγηση)Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΔεν πρέπει να χρησιμοποιείται εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της υδροχλωρικής βενδαμουστίνης σε έγκυες γυναίκες. Σε μη κλινικές μελέτες η υδροχλωρική βενδαμουστίνη ήταν έμβρυο-/κυηματοθανατηφόρος, τερατογόνος και γονοτοξική (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Η μητέρα πρέπει να ενημερώνεται σχετικά με τον κίνδυνο για το έμβρυο. Αν είναι απολύτως απαραίτητη η θεραπεία με υδροχλωρική βενδαμουστίνη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή αν προκύψει εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται σχετικά με τους κινδύνους για το αγέννητο παιδί και να παρακολουθείται προσεκτικά. Πρέπει να εξεταστεί η πιθανότητα γενετικής συμβουλευτικής.
-
ΓονιμότηταΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης. Άνδρες δεν συνιστάται να τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια και για 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Πριν από τη θεραπεία πρέπει να αναζητούνται συμβουλές για τη διατήρηση του σπέρματος.Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης, τόσο πριν όσο και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με υδροχλωρική βενδαμουστίνη. Οι άνδρες που υποβάλλονται σε θεραπεία με υδροχλωρική βενδαμουστίνη δεν συνιστάται να τεκνοποιήσουν κατά τη διάρκεια και για 6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Πριν από τη θεραπεία πρέπει να αναζητούνται συμβουλές για τη διατήρηση του σπέρματος, λόγω της πιθανότητας για μη αναστρέψιμη στειρότητα οφειλόμενη σε θεραπεία με υδροχλωρική βενδαμουστίνη.
-
ΓαλουχίααντενδείκνυταιΔεν είναι γνωστό εάν η υδροχλωρική βενδαμουστίνη περνά στο μητρικό γάλα, επομένως, η υδροχλωρική βενδαμουστίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. Αντενδείξεις). Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με την υδροχλωρική βενδαμουστίνη.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- Καρδιακά συμβάματα CTC Βαθμού 2 (συμβατά με ισχαιμικές αλλοιώσεις ΗΚΓ)
- Βαθμού 4 θρομβοπενία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμικές
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αλκυλιωτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01AA09
Η υδροχλωρική βενδαμουστίνη είναι ένας αλκυλιωτικός αντικαρκινικός παράγοντας με μοναδική δραστικότητα. Το αντινεοπλασματικό και κυτταροκτόνο αποτέλεσμα της υδροχλωρικής βενδαμουστίνης βασίζεται ουσιαστικά σε μια διασταυρούμενη σύνδεση μονών και διπλών αλυσίδων του DNA με αλκυλίωση. Ως αποτέλεσμα, οι λειτουργίες μήτρας του DNA, η σύνθεση και επιδιόρθωση DNA είναι δυσλειτουργικές. Το αντινεοπλασματικό αποτέλεσμα της υδροχλωρικής βενδαμουστίνης έχει αποδειχθεί από πολλές μελέτες in vitro σε διάφορες ανθρώπινες κυτταρικές σειρές όγκων (καρκίνος του μαστού, μη μικροκυτταρικός και μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα, καρκίνωμα ωοθηκών και διάφορες λευχαιμίες) και in vivo σε διάφορα πειραματικά μοντέλα όγκου με όγκους ποντικού, αρουραίου και ανθρώπινης προέλευσης (μελάνωμα, καρκίνο μαστού, σάρκωμα, λέμφωμα, λευχαιμία και μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα). Η υδροχλωρική βενδαμουστίνη έδειξε χαρακτηριστικά δραστικότητας σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές όγκου διαφορετικά από εκείνα άλλων αλκυλιωτικών παραγόντων. Η δραστική ουσία έδειξε απουσία ή πολύ χαμηλή διασταυρούμενη ανθεκτικότητα σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές όγκων με διαφορετικούς μηχανισμούς αντοχής τουλάχιστον εν μέρει, λόγω της συγκριτικά εμμένουσας αλληλεπίδρασης με το DNA. Επιπλέον, δείχθηκε σε κλινικές μελέτες ότι δεν υπάρχει πλήρης διασταυρούμενη αντοχή της βενδαμουστίνης με ανθρακυκλίνες, παράγοντες αλκυλίωσης ή ριτουξιμάμπη. Ωστόσο, ο αριθμός των αξιολογηθέντων ασθενών είναι μικρός.
Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία
Η ένδειξη για χρήση σε χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία υποστηρίζεται από μια μονήρη ανοιχτή μελέτη σύγκρισης της βενδαμουστίνης με χλωραμβουκίλη. Στην προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη, συμπεριελήφθησαν 319 ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία σταδίου Binet B ή C που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία και που χρειάζονται θεραπεία. Η θεραπεία πρώτης γραμμής με ενδοφλέβια έγχυση υδροχλωρικής βενδαμουστίνης 100 mg/m² τις ημέρες 1 και 2 (BEN) συγκρίθηκε με την θεραπεία με χλωραμπουκίλη 0,8 mg/kg ημέρα 1 και 15 (CLB) για 6 κύκλους και στα δύο σκέλη. Οι ασθενείς έλαβαν αλοπουρινόλη, προκειμένου να αποφευχθεί το σύνδρομο λύσης όγκου. Οι ασθενείς με BEN είχαν σημαντικά μεγαλύτερη ελεύθερη εξέλιξης διάμεση επιβίωση σε σχέση με τους ασθενείς με θεραπεία CLB (21,5 έναντι 8,3 μηνών, p <0,0001 στην τελευταία επίσκεψη παρακολούθησης). Η συνολική επιβίωση δεν ήταν στατιστικά σημαντικά διαφορετική (διάμεσος δεν έχει επιτευχθεί). Η διάμεση διάρκεια της ύφεσης ήταν 19 μήνες με την BEN και 6 μήνες θεραπείας με CLB (p <0,0001). Η αξιολόγηση της ασφάλειας και στα δύο σκέλη της θεραπείας δεν αποκάλυψε μη αναμενόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στη φύση και τη συχνότητα. Η δόση του ΒΕΝ μειώθηκε σε 34% των ασθενών. Η αγωγή με BEN διεκόπη σε 3,9% των ασθενών λόγω αλλεργικών αντιδράσεων.
Χαμηλής κακοήθειας μη-Hodgkin’s λεμφώματα
Η ένδειξη για χαμηλής κακοήθειας μη-Hodgkin’s λεμφωμάτων στηρίχθηκε σε δύο μη-ελεγχόμενες δοκιμές φάσης ΙΙ. Στην κεντρική προοπτική, πολυκεντρική, ανοιχτή μελέτη 100 ασθενών με βραδείας Β κυττάρων μη Hodgkin λεμφώματα με ανθεκτικότητα στη μονο- ή συνδυασμένη θεραπεία με ριτουξιμάμπη, υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ΒΕΝ ως μόνο παράγοντα. Οι ασθενείς έλαβαν, κατά διάμεσο όρο 3 προηγούμενες χημειοθεραπείες ή βιολογικές θεραπείες. Ο διάμεσος αριθμός των προηγούμενων θεραπειών με ριτουξιμάμπη ήταν 2. Οι ασθενείς δεν είχαν καμία ανταπόκριση ή εξέλιξη μέσα σε 6 μήνες μετά τη θεραπεία με ριτουξιμάμπη. Η δόση του ΒΕΝ ήταν 120 mg/m² ενδοφλεβίως τις ημέρες 1 και 2 και προγραμματισμένη για τουλάχιστον 6 κύκλους. Η διάρκεια της θεραπείας εξαρτάται από την ανταπόκριση (6 κύκλοι είχαν προγραμματιστεί). Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 75% συμπεριλαμβανομένου 17% πλήρους (CR και CRu) και 58% μερικής ανταπόκρισης, όπως εκτιμήθηκε από ανεξάρτητη επιτροπή επιθεώρησης. Η διάμεση διάρκεια της ύφεσης ήταν 40 εβδομάδες. Η BEN ήταν γενικά καλά ανεκτή όταν χορηγήθηκε σε αυτή τη δόση και το πρόγραμμα. Η ένδειξη αυτή ενισχύεται περαιτέρω από μια άλλη προοπτική, πολυκεντρική, ανοικτή μελέτη που περιλαμβάνει 77 ασθενείς. Ο πληθυσμός των ασθενών ήταν πιο ετερογενής συμπεριλαμβάνοντας: χαμηλής κακοήθειας ή μετασχηματισμένων Β κυττάρων μη Hodgkin λεμφώματα ανθεκτικά στη μονο- ή θεραπεία συνδυασμού με ριτουξιμάμπη. Οι ασθενείς που δεν είχαν καμία ανταπόκριση ή εξέλιξη μέσα σε 6 μήνες ή είχαν μια επιβλαβή αντίδραση σε προηγούμενη θεραπεία με ριτουξιμάμπη. Οι ασθενείς έλαβαν, κατά διάμεσο 3 προηγούμενες χημειοθεραπείες ή βιολογικά προγράμματα θεραπείας. Ο διάμεσος αριθμός των προηγούμενων προγραμμάτων που περιέχουν ριτουξιμάμπη ήταν 2. Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 76% με διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης 5 μήνες (29 [95% CI 22,1, 43,1] εβδομάδες).
Πολλαπλό μυέλωμα
Σε μια προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη συμπεριλήφθηκαν 131 ασθενείς με προχωρημένο πολλαπλούν μυέλωμα (Durie-Salmon στάδιο ΙΙ σε εξέλιξη ή στάδιο ΙΙΙ). Η θεραπεία πρώτης γραμμής με υδροχλωρική βενδαμουστίνη σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη (ΒΡ) σύγκριθηκε με τη θεραπεία με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη (MP). Η ανεκτικότητα και στα δύο σκέλη της θεραπείας είναι σύμφωνη με το γνωστό προφίλ ασφαλείας των αντίστοιχων φαρμακευτικών προϊόντων με σημαντικά περισσότερες μειώσεις δοσολογίας στο σκέλος της BP. Η δόση ήταν βενδαμουστίνη υδροχλωρική 150 mg/m² ενδοφλεβίως τις ημέρες 1 και 2 ή μελφαλάνη 15 mg ενδοφλεβίως/τ.μ. την ημέρα 1 κάθε ένα σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη. Η διάρκεια της θεραπείας εξαρτάται από την ανταπόκριση και κατά μέσο όρο 6,8 κύκλους στην ομάδα της BP και 8,7 κύκλους στην ομάδα MP. Οι ασθενείς με θεραπεία BP είχαν μεγαλύτερη διάμεση ελεύθερης εξέλιξης επιβίωση έναντι αυτών με MP (15 [95% CI 12-21] έναντι 12 [95% CI 10-14] μήνες) (p = 0,0566). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την αποτυχία της θεραπείας ήταν 14 μήνες σε θεραπεία με την BP και 9 μήνες σε θεραπεία με MP. Η διάρκεια της ύφεσης ήταν 18 μήνες με την BP και 12 μήνες με τη θεραπεία MP. Η διαφορά στη συνολική επιβίωση δεν ήταν σημαντικά διαφορετική (35 μήνες ΒΡ έναντι 33 μήνες MP). Η ανεκτικότητα και στα δύο σκέλη της θεραπείας ήταν σύμφωνη με τα γνωστά χαρακτηριστικά ασφάλειας των αντίστοιχων φαρμακευτικών προϊόντων με σημαντικά περισσότερες μειώσεις της δόσης στο βραχίονα της BP.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Φαρμακοκινητικές
Κατανομή Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής t1/2SS μετά από 30 λεπτά ενδοφλέβιας έγχυσης 120 mg/m2 έως 12 άτομα ήταν 28,2 λεπτά. Μετά από 30 λεπτά ενδοφλέβιας έγχυσης, ο κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 19,3 l. Κάτω από συνθήκες σταθερής κατάστασης μετά από ενδοφλέβια εφάπαξ ένεση, ο όγκος κατανομής ήταν 15,8 - 20,5 l. Περισσότερο από το 95% της ουσίας συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (κυρίως με την αλβουμίνη).
Βιομετασχηματισμός Μία σημαντική οδός κάθαρσης της βενδαμουστίνης είναι η υδρόλυση του μονοϋδρόξυ -και διυδοξυ-βενδαμουστίνης. Ο σχηματισμός της Ν απομεθυλο βενδαμουστίνης και γάμμα-υδροξυ βενδαμουστίνης μέσω ηπατικού μεταβολισμού περιλαμβάνει ισοένζυμα κυτοχρώματος P450 (CYP 1A2). Μια άλλη κύρια οδός μεταβολισμού βενδαμουστίνης περιλαμβάνει σύζευξη με γλουταθειόνη. In vitro η βενδαμουστίνη δεν αναστέλλει τα CYP 1Α4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, 2E1 ή CYP 3A4.
Αποβολή Η μέση ολική κάθαρση μετά από 30 λεπτά ενδοφλέβιας έγχυσης 120 mg/m2 επιφάνειας σώματος έως 12 άτομα ήταν 639,4 ml/λεπτό. Περίπου το 20% της χορηγηθείσας δόσης ανακτήθηκε στα ούρα εντός 24 ωρών. Οι ποσότητες που εκκρίνονται στα ούρα ήταν της σειράς μονουδρόξυ βενδαμουστίνη> βενδαμουστίνη> διυδροξυ βενδαμουστίνη> οξειδωμένος μεταβολίτης > Ν απομεθυλιωμένης βενδαμουστίνης. Στη χολή, οι κυρίως πολικοί μεταβολίτες έχουν απομακρυνθεί.
Ηπατική διαταραχή Σε ασθενείς με 30 - 70% προσβολή όγκου του ήπατος και ήπια ηπατική διαταραχή (χολερυθρίνη ορού <1,2 mg/dl) η φαρμακοκινητική συμπεριφορά δεν άλλαξε. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική και νεφρική λειτουργία σε σχέση με την Cmax, tmax AUC, Τ1/2SS, ο όγκος κατανομής και την κάθαρση. Το AUC και η συνολική κάθαρση στο σώμα της βενδαμουστίνης σχετίζονται αντιστρόφως με τη χολερυθρίνη ορού.
Νεφρική διαταραχή Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης > 10 ml/min, συμπεριλαμβανομένων ασθενών που εξαρτώνται από αιμοκάθαρση, καμία σημαντική διαφορά σε σχέση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική και νεφρική λειτουργία δεν παρατηρήθηκε σε σχέση με την Cmax, tmax AUC, Τ1/2SS, όγκος κατανομής και η κάθαρση.
Ηλικιωμένα άτομα Άτομα έως και 84 ετών συμπεριλήφθηκαν στις φαρμακοκινητικές μελέτες. Η ανώτατη ηλικία δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της βενδαμουστίνης.
description Πρωτότυπο κείμενο ΠΧΠ expand_more
Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αλκυλιωτικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01AA09 Η υδροχλωρική βενδαμουστίνη είναι ένας αλκυλιωτικός αντικαρκινικός παράγοντας με μοναδική δραστικότητα. Το…
Φαρμακοκινητικές Κατανομή Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής t1/2SS μετά από 30 λεπτά ενδοφλέβιας έγχυσης 120 mg/m2 έως 12 άτομα ήταν 28,2 λεπτά. Μετά από 30 λεπτά ενδοφλέβιας έγχυσης, ο κεντρικός όγκος κατανομής ήταν 19,3 l. Κάτω από συνθήκες…
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Δερματική εξέταση | dermatologyΔερματολογικός έλεγχος | Περιοδική | Ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του δέρματος |
| CD4 T-λεμφοκύτταρα | more_horizΆλλο / λοιπά | — | Ασθενείς με λεμφοπενία και χαμηλές τιμές CD4 T-λεμφοκυττάρων μετά από θεραπεία με υδροχλωρική βενδαμουστίνη |
| Λευκοκύτταρα (> 4000/μl) και/ή αιμοπετάλια (> 100.000/μl) | more_horizΆλλο / λοιπά | Πριν από την έναρξη του επόμενου κύκλου της θεραπείας | — |
| Λευκοκύτταρα, αιμοπετάλια, αιμοσφαιρίνη και ουδετερόφιλα | more_horizΆλλο / λοιπά | Τουλάχιστον σε εβδομαδιαία βάση | Στην περίπτωση της θεραπείας που σχετίζεται με μυελοκαταστολή |
| Μέτρηση ΗΚΓ | more_horizΆλλο / λοιπά | — | Καρδιακές διαταραχές |
| Σημεία και συμπτώματα από του αναπνευστικού | more_horizΆλλο / λοιπά | Καθ’όλη τη διάρκεια της θεραπείας | — |
| Σημεία και συμπτώματα ενεργού λοίμωξης HBV | more_horizΆλλο / λοιπά | Κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για αρκετούς μήνες μετά το πέρας της θεραπείας | Φορείς του HBV που απαιτούν θεραπεία με υδροχλωρική βενδαμουστίνη |
| Συγκέντρωση καλίου στο αίμα | more_horizΆλλο / λοιπά | Στενή παρακολούθηση | Καρδιακές διαταραχές |
| Χημεία του αίματος (ιδιαίτερα κάλιο και ουρικό οξύ) | more_horizΆλλο / λοιπά | Στενή παρακολούθηση | — |
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Η βενδαμουστίνη είναι ένα διλειτουργικό παράγωγο της μεχλωρεθαμίνης, ικανό να σχηματίζει ηλεκτρονιόφιλα αλκυλομάδες που σχηματίζουν ομοιοπολικούς δεσμούς με άλλα μόρια. Μέσω αυτής της λειτουργίας ως αλκυλιωτικός παράγοντας, η βενδαμουστίνη προκαλεί ενδο- και δια-αλυσιδικούς σταυροσυνδέσμους μεταξύ βάσεων του DNA, οδηγώντας σε κυτταρικό θάνατο. Είναι δραστική τόσο σε ενεργά όσο και σε ήρεμα κύτταρα, αν και ο ακριβής μηχανισμός δράσης είναι άγνωστος.
Το πολλαπλό μυέλωμα είναι μια θανατηφόρος αιματολογική νόσος που προκαλείται από την κακοήθη μεταμόρφωση των πλασματοκυττάρων. Η βενδαμουστίνη έχει αποδειχθεί ότι αποτελεί μια ισχυρή εναλλακτική λύση της μελφαλάνης σε μελέτες φάσης 3, ωστόσο ο μοριακός τρόπος δράσης της παραμένει ακόμη ελλιπώς κατανοητός. Οι τέσσερις κυτταρικές σειρές μυελώματος NCI-H929, OPM-2, RPMI-8226 και U266 καλλιεργήθηκαν in vitro. Η απόπτωση μετρήθηκε με κυτταρομετρία ροής μετά από χρώση με Annexin V FITC και προπίδιο ιωδιούχο. Η κατανομή του κυτταρικού κύκλου των κυττάρων καθορίστηκε με χρώση DNA με προπίδιο ιωδιούχο. Τα ενδοκυτταρικά επίπεδα (φωσφορυλιωμένων) πρωτεϊνών προσδιορίστηκαν με western blot. Δείχθηκε ότι η βενδαμουστίνη προκαλεί απόπτωση με IC50 35-65 μg/ml και με διάσπαση της κασπάσης 3. Η επώαση με 10-30 μg/ml οδηγεί σε αναστολή του κυτταρικού κύκλου G2 και στις τέσσερις κυτταρικές σειρές. Οι κύριες κινάσες σηματοδότησης βλάβης DNA, ATM και Chk2, αλλά όχι ATR και Chk1, ενεργοποιούνται. Η φωσφατάση Cdc25A, υπόστρωμα της Chk2, διασπάται και η Cdc2 αναστέλλεται με ανασταλτική φωσφορυλίωση της Tyr15, η οποία συνοδεύεται από αυξημένα επίπεδα κυκλίνης Β. Επιπλέον, συμβαίνει ενεργοποίηση της p53 ως φωσφορυλίωση της Ser15, της θέσης φωσφορυλίωσης για την ATM. Η p53 προάγει την αναστολή της Cdc2 μέσω υπερρύθμισης της p21. Η στόχευση της p38 MAPK από τον εκλεκτικό αναστολέα SB202190 αυξάνει σημαντικά την απόπτωση που προκαλείται από τη βενδαμουστίνη. Επιπλέον, το SB202190 ακυρώνει πλήρως την αναστολή του κυτταρικού κύκλου G2. Η βενδαμουστίνη προκαλεί αναστολή G2 που διαμεσολαβείται από ATM-Chk2-Cdc2 και απόπτωση που διαμεσολαβείται από p53. Η αναστολή της p38 MAPK ενισχύει την απόπτωση και ακυρώνει την αναστολή G2 και μπορεί να θεωρηθεί ως νέα θεραπευτική στρατηγική σε συνδυασμό με τη βενδαμουστίνη.
Χρησιμοποιήθηκαν προφίλ γονιδιακής έκφρασης βάσει μικροσυστοιχιών, PCR πραγματικού χρόνου, ανοσομεταφορά, κυτταρικός κύκλος και λειτουργικές αναλύσεις επιδιόρθωσης βλάβης DNA για τον χαρακτηρισμό της απόκρισης στη βενδαμουστίνη και τη σύγκρισή της με τη χλωραμβουκίλη και τη φωσφοραμιδική μουστάρδη. Η βενδαμουστίνη εμφανίζει ένα διακριτό πρότυπο δραστηριότητας που δεν σχετίζεται με άλλους αλκυλιωτικούς παράγοντες. Οι μηχανισμοί δράσης της περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση της απόκρισης στρες βλάβης DNA και απόπτωσης, την αναστολή των μιτωτικών σημείων ελέγχου και την πρόκληση μιτωτικής καταστροφής. Επιπλέον, σε αντίθεση με άλλους αλκυλιωτικούς παράγοντες, η βενδαμουστίνη ενεργοποιεί μια οδό επιδιόρθωσης βλάβης DNA μέσω εκτομής βάσεων αντί ενός μηχανισμού επιδιόρθωσης DNA αλκυλοτρανσφεράσης. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η βενδαμουστίνη διαθέτει μηχανιστικά χαρακτηριστικά που τη διαφοροποιούν από άλλους αλκυλιωτικούς παράγοντες και μπορεί να συμβάλλουν στο διακριτό προφίλ κλινικής αποτελεσματικότητάς της.
Η βενδαμουστίνη είναι ένα διλειτουργικό παράγωγο μεχλωρεθαμίνης που περιέχει δακτύλιο βενζιμιδαζόλης τύπου πουρίνης. Η μεχλωρεθαμίνη και τα παράγωγά της σχηματίζουν ηλεκτρονιόφιλα αλκυλομάδες. Αυτές οι ομάδες σχηματίζουν ομοιοπολικούς δεσμούς με πλούσιες σε ηλεκτρόνια νουκλεόφιλες ομάδες, οδηγώντας σε δια-αλυσιδικούς σταυροσυνδέσμους του DNA. Η διλειτουργική ομοιοπολική σύνδεση μπορεί να οδηγήσει σε κυτταρικό θάνατο μέσω διαφόρων οδών. Η βενδαμουστίνη είναι δραστική τόσο σε ηρεμούντα όσο και σε διαιρούμενα κύτταρα. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της βενδαμουστίνης παραμένει άγνωστος.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια δόση υδροχλωρικής βενδαμουστίνης, η Cmax συνήθως παρατηρήθηκε στο τέλος της έγχυσης. Η αναλογικότητα της δόσης της βενδαμουστίνης δεν έχει μελετηθεί.
Η μέση ανάκτηση συνολικής ραδιενέργειας σε ασθενείς με καρκίνο μετά από ενδοφλέβια έγχυση [14C] υδροχλωρικής βενδαμουστίνης ήταν περίπου 76% της δόσης. Περίπου 50% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα και περίπου 25% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα. Η απέκκριση στα ούρα επιβεβαιώθηκε ως σχετικά μικρή οδός απέκκρισης της βενδαμουστίνης, με περίπου 3,3% της δόσης να ανακτάται στα ούρα ως μητρική ουσία. Λιγότερο από 1% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως M3 και M4, και λιγότερο από 5% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως HP2.
Ο μέσος όρος όγκου κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vss) της βενδαμουστίνης ήταν περίπου 20-25 L. Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση για τη συνολική ραδιενέργεια ήταν περίπου 50 L, υποδεικνύοντας ότι ούτε η βενδαμουστίνη ούτε η συνολική ραδιενέργεια κατανέμονται εκτενώς στους ιστούς.
700 mL/min
… Προκλινικές μελέτες με ραδιοσημασμένη βενδαμουστίνη έδειξαν ότι περίπου το 90% του χορηγούμενου φαρμάκου ανακτήθηκε στα εκκρίματα, κυρίως στα κόπρανα. Η κάθαρση της βενδαμουστίνης σε ανθρώπους είναι περίπου 700 mL/λεπτό. Μετά από μία εφάπαξ δόση 120 mg/m² βενδαμουστίνης IV επί 1 ώρα, ο ενδιάμεσος χρόνος ημίσειας ζωής της μητρικής ένωσης είναι περίπου 40 λεπτά. Ο μέσος φαινομενικός τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής των M3 και M4 είναι περίπου 3 ώρες και 30 λεπτά αντίστοιχα. Δεν αναμένεται σημαντική συσσώρευση στο πλάσμα για τη βενδαμουστίνη που χορηγείται τις Ημέρες 1 και 2 ενός κύκλου 28 ημερών.
In vitro, η σύνδεση της βενδαμουστίνης με πρωτεΐνες πλάσματος ανθρώπινου ορού κυμαινόταν από 94-96% και ήταν ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση από 1-50 μg/mL. Τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η βενδαμουστίνη δεν είναι πιθανό να εκτοπίσει ή να εκτοπιστεί από φάρμακα με υψηλή πρωτεϊνική πρόσδεση. Οι λόγοι συγκέντρωσης αίματος προς πλάσμα σε ανθρώπινο αίμα κυμαίνονταν από 0,84 έως 0,86 σε εύρος συγκέντρωσης 10 έως 100 μg/mL, υποδεικνύοντας ότι η βενδαμουστίνη κατανέμεται ελεύθερα στα ανθρώπινα ερυθρά αιμοσφαίρια. Σε ανθρώπους, ο μέσος όρος όγκου κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vss) ήταν περίπου 25 L.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Τα δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι η βενδαμουστίνη μεταβολίζεται κυρίως μέσω υδρόλυσης σε μονοϋδροξυ- (HP1) και διϋδροξυ-βενδαμουστίνη (HP2) μεταβολίτες με χαμηλή κυτταροτοξική δράση. Δύο ενεργοί δευτερεύοντες μεταβολίτες, οι M3 και M4, σχηματίζονται κυρίως μέσω CYP1A2. Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις αυτών των μεταβολιτών στο πλάσμα είναι 1/10 και 1/100 σε σχέση με τη μητρική ένωση, αντίστοιχα, υποδηλώνοντας ότι η κυτταροτοξική δράση οφείλεται κυρίως στη βενδαμουστίνη. Αποτελέσματα μιας μελέτης ισορροπίας μάζας σε ανθρώπους επιβεβαιώνουν ότι η βενδαμουστίνη μεταβολίζεται εκτενώς μέσω υδρολυτικών, οξειδωτικών και συζευκτικών οδών.
… Η ανίχνευση μεταβολιτών του μεταβολισμού της βενδαμουστίνης μέσω της οδού των μερκαπτουρικών οξέων, δηλαδή S-συζευγμάτων κυστεΐνης στη χολή ανθρώπων, τα οποία υποτίθεται ότι υφίστανται περαιτέρω μεταβολισμό, αναφέρθηκε πρόσφατα. Σε αυτή τη μελέτη, περιγράφεται η ταυτοποίηση και ο ποσοτικός προσδιορισμός διαδοχικών μεταβολιτών της βενδαμουστίνης που απαντώνται στη χολή ανθρώπων, χρησιμοποιώντας αυθεντικά πρότυπα αναφοράς, καθώς και η σύνθεση και η δομική επιβεβαίωση αυτών των ενώσεων. Δεδομένα φασματομετρίας μάζας μαζί με δεδομένα χρόνου κατακράτησης υγρής χρωματογραφίας υψηλής απόδοσης (ανίχνευση φθορισμού) των συνθετικών προτύπων αναφοράς ήταν συμβατά με αυτά των μεταβολιτών που βρέθηκαν στη χολή ανθρώπων μετά τη χορήγηση υδροχλωρικής βενδαμουστίνης σε ασθενείς με καρκίνο. Ανάλυση των καθαρισμένων συνθετικών ενώσεων αναφοράς έδειξε καθαρότητα τουλάχιστον 95%. Η δομική επιβεβαίωση επιτεύχθηκε με μονο- και δι-διάστατη NMR φασματοσκοπία πρωτονίων καθώς και άνθρακα-13 και φασματομετρία μάζας. Συνολικά 16 ενώσεις σχετιζόμενες με τη βενδαμουστίνη ανιχνεύθηκαν στη χολή ασθενών, 11 από τις οποίες ανακτήθηκαν ως συζεύγματα. Οκτώ συζεύγματα επιβεβαιώθηκαν δομικά ως νέα μερκαπτουρικά οξέα και σουλφοξείδια. Η χολική απέκκριση των σουλφοξειδίων ήταν διπλάσια από αυτή των προδρόμων μερκαπτουρικού οξέος. Δεν ανιχνεύθηκαν συζεύγματα γλουταθειόνης S (GSH) της βενδαμουστίνης σε δείγματα χολής, υποδεικνύοντας ταχεία ενζυμική διάσπαση σε ανθρώπους. Τόσο η απουσία συζευγμάτων γλουταθειόνης (GSH) όσο και η εμφάνιση διαστερεομερικών σουλφοξειδίων τονίζουν τις φυλο-σχετιζόμενες διαφορές στην σύζευξη GSH της βενδαμουστίνης μεταξύ ανθρώπων και αρουραίων. Η συνολική ποσότητα που ανακτήθηκε στη χολή ως το άθροισμα όλων των συζευγμάτων κατά την περίοδο των 24 ωρών μετά τη χορήγηση, έφτασε κατά μέσο όρο το 5,2% της χορηγούμενης δόσης.
Τα δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι η βενδαμουστίνη μεταβολίζεται κυρίως μέσω υδρόλυσης σε μεταβολίτες με χαμηλή κυτταροτοξική δράση. In vitro, μελέτες υποδεικνύουν ότι δύο ενεργοί δευτερεύοντες μεταβολίτες, οι M3 και M4, σχηματίζονται κυρίως μέσω CYP1A2. Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις αυτών των μεταβολιτών στο πλάσμα είναι 1/10 και 1/100 σε σχέση με τη μητρική ένωση, αντίστοιχα, υποδηλώνοντας ότι η κυτταροτοξική δράση οφείλεται κυρίως στη βενδαμουστίνη. In vitro μελέτες που χρησιμοποιούν μικροσωμάτια ήπατος ανθρώπου υποδεικνύουν ότι η βενδαμουστίνη δεν αναστέλλει τις CYP1A2, 2C9/10, 2D6, 2E1, ή 3A4/5. Η βενδαμουστίνη δεν προκάλεσε επαγωγή του μεταβολισμού των ενζύμων CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, ή CYP3A4/5 σε πρωτογενείς καλλιέργειες ηπατοκυττάρων ανθρώπου.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Ενδιάμεσος Χρόνος Ημίσειας Ζωής Μητρικής Ένωσης: 40 λεπτά
Μετά από μία εφάπαξ δόση 120 mg/m² βενδαμουστίνης IV επί 1 ώρα, ο ενδιάμεσος χρόνος ημίσειας ζωής της μητρικής ένωσης είναι περίπου 40 λεπτά.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
9266D9P3PQ
BENDAMUSTINE
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αλκυλιωτική Δράση
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αλκυλιωτικό Φάρμακο
Η βενδαμουστίνη είναι ένα Αλκυλιωτικό Φάρμακο. Ο μηχανισμός δράσης της βενδαμουστίνης είναι ως Αλκυλιωτική Δράση.