CARGLUMIC ACID WAYMADE

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αμινοξέα και παράγωγα, κωδικός ATC: A16AA05.

Μηχανισμός δράσης

Το καργλουμινικό οξύ είναι ένα δομικό ανάλογο του Ν-ακετυλογλουταμινικού, το οποίο αποτελεί τον φυσικώς απαντώμενο ενεργοποιητή της συνθετάσης του φωσφορικού καρβαμοϋλίου, του πρώτου ενζύμου του κύκλου της ουρίας.

Το καργλουμινικό οξύ έχει δειχθεί in vitro ότι ενεργοποιεί τη συνθετάση του φωσφορικού καρβαμοϋλίου στο ήπαρ. Παρά τη χαμηλότερη συγγένεια της συνθετάσης του φωσφορικού καρβαμοϋλίου με το καργλουμινικό οξύ απ’ ότι με το N-ακετυλογλουταμινικό, το καργλουμινικό οξύ έχει δειχθεί in vivo ότι διεγείρει τη συνθετάση του φωσφορικού καρβαμοϋλίου και ότι είναι πολύ πιο αποτελεσματικό απ’ ότι το N-ακετυλογλουταμινικό στην προστασία κατά της δηλητηρίασης από αμμωνία στους επίμυες. Αυτό θα μπορούσε να εξηγηθεί με τις εξής παρατηρήσεις:

i) Η μιτοχονδριακή μεμβράνη είναι ευκολότερα διαπερατή από το καργλουμινικό οξύ απ’ ότι από το N-ακετυλογλουταμινικό. ii) Το καργλουμινικό οξύ είναι πιο ανθεκτικό απ’ ότι το N-ακετυλογλουταμινικό στην υδρόλυση με αμινοακυλάση, η οποία απαντάται στην κυτοσόλη.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Άλλες μελέτες έχουν διεξαχθεί σε επίμυες υπό διαφορετικές πειραματικές συνθήκες, που οδήγησαν σε αυξημένη διαθεσιμότητα αμμωνίας (ασιτία, δίαιτα χωρίς πρωτεΐνες ή δίαιτα υψηλή σε πρωτεΐνες). Αποδείχθηκε ότι το καργλουμινικό οξύ μειώνει τα επίπεδα αμμωνίας στο αίμα και αυξάνει τα επίπεδα ουρίας στο αίμα και στα ούρα, ενώ αυξήθηκε σημαντικά το περιεχόμενο του ήπατος σε ενεργοποιητές της συνθετάσης του φωσφορικού καρβαμοϋλίου.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σε ασθενείς με ανεπάρκεια συνθάσης του N-ακετυλογλουταμινικού, αποδείχθηκε ότι το καργλουμινικό οξύ προκαλεί ταχεία ομαλοποίηση των επιπέδων αμμωνίας στο πλάσμα, συνήθως εντός 24 ωρών. Όταν η θεραπεία εφαρμόστηκε πριν από οποιαδήποτε μόνιμη εγκεφαλική βλάβη, οι ασθενείς παρουσίασαν φυσιολογική σωματική και ψυχοκινητική ανάπτυξη. Σε ασθενείς με οργανική οξυαιμία (νεογνά και μη νεογνά), η θεραπεία με καργλουμινικό οξύ προκάλεσε ταχεία μείωση των επιπέδων αμμωνίας στο πλάσμα, μειώνοντας τον κίνδυνο νευρολογικών επιπλοκών.

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του καργλουμινικού οξέος έχουν μελετηθεί σε υγιείς άνδρες εθελοντές που χρησιμοποίησαν προϊόν με και χωρίς ραδιοσήμανση.

Απορρόφηση

Μετά από μια εφάπαξ από στόματος δόση 100 mg/kg σωματικού βάρους, υπολογίζεται ότι περίπου το 30% του καργλουμινικού οξέος απορροφάται. Σε αυτό το δοσολογικό επίπεδο, σε 12 εθελοντές στους οποίους δόθηκαν διασπειρόμενα δισκία καργλουμινικού οξέος, η συγκέντρωση στο πλάσμα έφθασε στο υψηλότερο επίπεδο των 2,6 μg/ml (διάμεσος, εύρος 1,8-4,8) μετά από 3 ώρες (διάμεσος, εύρος 2-4).

Κατανομή

Η καμπύλη αποβολής του καργλουμινικού οξέος από το πλάσμα είναι διφασική με μια ταχεία φάση κατά τις πρώτες 12 ώρες μετά τη χορήγηση που ακολουθείται από μια βραδεία φάση (τελικός χρόνος ημίσειας ζωής μέχρι 28 ώρες). Η διάχυση στα ερυθροκύτταρα είναι ανύπαρκτη. Δεν έχει εξακριβωθεί δέσμευση σε πρωτεΐνες.

Βιομετασχηματισμός

Ένα μέρος του καργλουμινικού οξέος μεταβολίζεται. Υποδηλώνεται ότι, ανάλογα με τη δραστηριότητά της, η εντερική βακτηριακή χλωρίδα μπορεί να συμβάλλει στην έναρξη της διαδικασίας αποικοδόμησης, οδηγώντας έτσι σε έναν μεταβλητό βαθμό μεταβολισμού του μορίου. Ένας μεταβολίτης, ο οποίος έχει εντοπιστεί στα κόπρανα, είναι το γλουταμινικό οξύ. Οι μεταβολίτες είναι ανιχνεύσιμοι στο πλάσμα με μέγιστη συγκέντρωση στις 36-48 ώρες και πολύ αργή πτώση (χρόνος ημίσειας ζωής γύρω στις 100 ώρες).

Το τελικό προϊόν του μεταβολισμού του καργλουμινικού οξέος είναι το διοξείδιο του άνθρακα, το οποίο αποβάλλεται από τους πνεύμονες.

Αποβολή

Μετά από μια εφάπαξ από στόματος δόση 100 mg/kg σωματικού βάρους, το 9% της δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα και έως και το 60% στα κόπρανα.

Τα επίπεδα του καργλουμινικού οξέος στο πλάσμα μετρήθηκαν σε ασθενείς όλων των κατηγοριών ηλικίας, από νεογέννητα βρέφη έως εφήβους, που έλαβαν θεραπεία με διάφορες ημερήσιες δόσεις (7-122 mg/kg/ημέρα). Το εύρος τους ήταν σύμφωνο με εκείνα που μετρήθηκαν σε υγιείς ενήλικες, ακόμα και σε νεογέννητα βρέφη. Ανεξάρτητα από την ημερήσια δόση, τα επίπεδα μειώνονταν αργά επί 15 ώρες και έπεφταν γύρω στα 100 ng/ml.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

Η φαρμακοκινητική του καργλουμινικού οξέος σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία συγκρίθηκε με αυτή σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία μετά την από στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης καργλουμινικού οξέος 40 mg/kg ή 80 mg/kg. Η Cmax και η AUC0-T του καργλουμινικού οξέος συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα. Ο γεωμετρικός μέσος λόγος (90% CI) της AUC0-T σε άτομα με ήπια, μετρίου βαθμού και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σχέση με εκείνον στους αντιστοιχισμένους μάρτυρες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία ήταν περίπου 1,8 (1,34, 2,47), 2,8 (2,17, 3,65), και 6,9 (4,79, 9,96), αντίστοιχα. Η νεφρική κάθαρση (CLr) μειώθηκε κατά 0,79, 0,53, και 0,15 φορές σε άτομα με ήπια, μετρίου βαθμού και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Θεωρείται ότι οι μεταβολές στη ΦΚ του καργλουμινικού οξέος που συνοδεύονται από έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας είναι κλινικά σημαντικές και η ρύθμιση της δοσολογίας θα ήταν δικαιολογημένη σε άτομα με μετρίου βαθμού και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Μέση τιμή (± SD) των Cmax και AUC0-T του καργλουμινικού οξέος μετά την από στόματος χορήγηση εφάπαξ δόσης καργλουμινικού οξέος 80 mg/kg ή 40 mg/kg σε άτομα με νεφρική δυσλειτουργία και αντιστοιχισμένους μάρτυρες με φυσιολογική νεφρική λειτουργία

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αμινοξέα και παράγωγα, κωδικός ATC: A16AA05. ### Μηχανισμός δράσης Το καργλουμινικό οξύ είναι ένα δομικό ανάλογο του Ν-ακετυλογλουταμινικού, το οποίο αποτελεί τον φυσικώς απαντώμενο **ενεργοποιητή της συνθετάσης του…