DARZALEX

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης, κωδικός ATC: L01EL02.

Μηχανισμός δράσης

Η ακαλαβρουτινίμπη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας της τυροσινικής κινάσης του Bruton (BTK). Η ΒΤΚ είναι ένα μόριο σηματοδότησης του αντιγονικού υποδοχέα των Β-κυττάρων (BCR) και των μονοπατιών των υποδοχέων κυτταροκινών. Στα Β-κύτταρα, η σηματοδότηση από τη ΒΤΚ οδηγεί στην επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό των Β-κυττάρων και απαιτείται για την κυτταρική προσκόλληση, κυκλοφορία και χημειοταξία. Η ακαλαβρουτινίμπη και ο ενεργός μεταβολίτης της, το ACP-5862, σχηματίζουν έναν ομοιοπολικό δεσμό με ένα υπόλειμμα της κυστεΐνης στο ενεργό σημείο BTK, οδηγώντας σε μη αναστρέψιμη απενεργοποίηση της BTK με ελάχιστες αλληλεπιδράσεις εκτός στόχου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε ασθενείς με κακοήθειες Β-κυττάρων, στους οποίους χορηγήθηκε δόση ακαλαβρουτινίμπης 100 mg δύο φορές την ημέρα, το διάμεσο ποσοστό των δεσμευμένων υποδοχέων BTK στη σταθεροποιημένη κατάσταση ≥ 95% στο περιφερικό αίμα διατηρήθηκε για 12 ώρες, με αποτέλεσμα την απενεργοποίηση της BTK καθόλο το διάστημα χορήγησης της συνιστώμενης δόσης.

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Η επίδραση της ακαλαβρουτινίμπης στο διάστημα QTc αξιολογήθηκε σε 46 υγιείς άνδρες και γυναίκες σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή εκτεταμένη μελέτη του QT με εικονικό φάρμακο και θετικά δείγματα ελέγχου. Στην υπερθεραπευτική δόση, 4-φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση, το Ζουκλοπενθιξόλη δεν παρέτεινε το διάστημα QT/QTc σε κανένα κλινικά σημαντικό βαθμό (π.χ., μεγαλύτερο από ή ίσο με 10 ms) (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις, Ανεπιθύμητες ενέργειες και Προκλινικά δεδομένα).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

• Ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για ΧΛΛ
  • Το Ζουκλοπενθιξόλη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ζουκλοπενθιξόλη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ομπινουτουζουμάμπη στη ΧΛΛ, για την οποία δεν είχε ληφθεί προηγούμενη θεραπεία, αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη Φάσης 3 (ELEVATE-TN) 535 ασθενών. Οι ασθενείς έλαβαν Ζουκλοπενθιξόλη συν ομπινουτουζουμάμπη, μονοθεραπεία Ζουκλοπενθιξόλη ή ομπινουτουζουμάμπη συν χλωραμβουκίλη. Στη μελέτη ELEVATE-TN συμπεριλήφθηκαν ασθενείς ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι ή μεταξύ 18 και 65 ετών με συνυπάρχουσες ιατρικές καταστάσεις, το 27,9% των ασθενών είχαν CrCl < 60 ml/min. Από τους ασθενείς που ήταν < 65 ετών, το 16,1% είχε διάμεση Αθροιστική Βαθμολογία Αξιολόγησης Ασθένειας για Γηριατρικούς Ασθενείς (CIRS-G) 8. Η μελέτη επέτρεπε στους ασθενείς να λαμβάνουν αντιθρομβωτικούς παράγοντες. Οι ασθενείς που έχρηζαν αντιπηκτικής αγωγής με βαρφαρίνη ή ισοδύναμους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ αποκλείστηκαν.
  • Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 σε 3 σκέλη για να λάβουν:
    • Ζουκλοπενθιξόλη συν ομπινουτουζουμάμπη (Ζουκλοπενθιξόλη+G): Το Ζουκλοπενθιξόλη 100 mg χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα ξεκινώντας από τον Κύκλο 1 Ημέρα 1 μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Η ομπινουτουζουμάμπη χορηγήθηκε ξεκινώντας από τον Κύκλο 2 Ημέρα 1 για μέγιστο 6 κύκλους θεραπείας. Η ομπινουτουζουμάμπη 1.000 mg χορηγήθηκε τις Ημέρες 1 και 2 (100 mg την Ημέρα 1 και 900 mg την Ημέρα 2), 8 και 15 του Κύκλου 2, ακολουθούμενη από 1.000 mg την Ημέρα 1 των Κύκλων 3 έως 7. Κάθε κύκλος διαρκούσε 28 ημέρες.
    • Μονοθεραπεία Ζουκλοπενθιξόλη: Το Ζουκλοπενθιξόλη 100 mg χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα.
    • Ομπινουτουζουμάμπη συν χλωραμβουκίλη (GClb): Η ομπινουτουζουμάμπη και η χλωραμβουκίλη χορηγήθηκαν για έως 6 κύκλους θεραπείας. Η ομπινουτουζουμάμπη 1.000 mg χορηγήθηκε τις Ημέρες 1 και 2 (100 mg την Ημέρα 1 και 900 mg την Ημέρα 2), 8 και 15 του Κύκλου 1 ακολουθούμενη από 1.000 mg την Ημέρα 1 των Κύκλων 2 έως 6. Η χλωραμβουκίλη 0,5 mg/kg χορηγήθηκε τις Ημέρες 1 και 15 των Κύκλων 1 έως 6. Κάθε κύκλος διαρκούσε 28 ημέρες.
  • Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν με βάση την κατάσταση μετάλλαξης έλλειψης του 17p (παρουσία έναντι απουσίας), την κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG (0 ή 1 έναντι 2) και τη γεωγραφική περιοχή (Βόρεια Αμερική και Δυτική Ευρώπη έναντι άλλης). Μετά την επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου, 45 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο σκέλος GClb διασταυρώθηκαν για να λάβουν μονοθεραπεία Ζουκλοπενθιξόλη. Ο Πίνακας 6 συνοψίζει τα δημογραφικά δεδομένα και τα χαρακτηριστικά της νόσου του πληθυσμού της μελέτης κατά την αρχική εκτίμηση.
  • Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου (PFS) του σκέλους Ζουκλοπενθιξόλη+G έναντι του σκέλους GClb, όπως εκτιμήθηκε από μια Ανεξάρτητη Επιτροπή Εξέτασης (IRC), σύμφωνα με τα κριτήρια του Διεθνούς Εργαστηρίου για τη Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία (IWCLL) του 2008, με ενσωμάτωση της διευκρίνισης για τη λεμφοκυττάρωση που σχετίζεται με τη θεραπεία (Cheson 2012). Με διάμεση παρακολούθηση 28,3 μηνών, η PFS μέσω IRC κατέδειξε 90% στατιστικά σημαντική μείωση στον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου για ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία για ΧΛΛ στο σκέλος Ζουκλοπενθιξόλη+G σε σύγκριση με το σκέλος του GClb. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 7.
  • Τα αποτελέσματα της PFS για το Ζουκλοπενθιξόλη με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη ήταν συνεπή μεταξύ των υποομάδων, συμπεριλαμβανομένων των χαρακτηριστικών υψηλού κινδύνου. Στον πληθυσμό ΧΛΛ υψηλού κινδύνου (έλλειψη 17p, έλλειψη 11q, μετάλλαξη TP53 ή μη μεταλλαγμένη IGHV), οι HRs της PFS του Ζουκλοπενθιξόλη με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη έναντι ομπινουτουζουμάμπης συν χλωραμβουκίλης ήταν 0,08 [95% CI (0,04, 0,15)] και 0,13 [95% CI (0,08, 0,21)], αντίστοιχα.
  • Με μακροπρόθεσμα δεδομένα, η διάμεση παρακολούθηση ήταν 58,2 μήνες για το σκέλος του Ζουκλοπενθιξόλη+G, 58,1 μήνες για το σκέλος του Ζουκλοπενθιξόλη και 58,2 μήνες για το σκέλος του GClb. Η διάμεση εκτιμώμενη από τον ερευνητή PFS για Ζουκλοπενθιξόλη+G και μονοθεραπεία Ζουκλοπενθιξόλη δεν επιτεύχθηκε και ήταν 27,8 μήνες στο σκέλος του GClb. Τη στιγμή της πιο πρόσφατης αποκοπής των δεδομένων, σε ένα σύνολο από 72 ασθενείς (40,7%) αρχικά τυχαιοποιημένο για το σκέλος του GClb πραγματοποιήθηκε μετάβαση στη μονοθεραπεία Ζουκλοπενθιξόλη. Η διάμεση συνολική επιβίωση δεν είχε επιτευχθεί σε κανένα σκέλος με ένα σύνολο 76 θανάτων: 18 (10,1%) στο σκέλος του Ζουκλοπενθιξόλη+G, 30 (16,8%) στο σκέλος της μονοθεραπείας Ζουκλοπενθιξόλη και 28 (15,8%) στο σκέλος του GClb.
• Ασθενείς με ΧΛΛ που δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία - Θεραπεία καθορισμένης διάρκειας
  • Το Ζουκλοπενθιξόλη σε συνδυασμό με venetoclax με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ζουκλοπενθιξόλη σε συνδυασμό με venetoclax με ή χωρίς ομπινουτουζουμάμπη σε ΧΛΛ για την οποία δεν είχε ληφθεί προηγούμενη θεραπεία αξιολογήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη Φάσης 3 (AMPLIFY) 867 ασθενών. Οι ασθενείς έλαβαν Ζουκλοπενθιξόλη συν venetoclax, Ζουκλοπενθιξόλη συν venetoclax και ομπινουτουζουμάμπη ή χημειοανοσοθεραπεία επιλογής του Ερευνητή, είτε FCR (φλουδαραβίνη συν κυκλοφωσφαμίδη συν ριτουξιμάμπη) είτε BR (βενδαμουστίνη συν ριτουξιμάμπη). Η AMPLIFY συμπεριέλαβε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για ΧΛΛ χωρίς έλλειψη 17p ή μετάλλαξη TP53 οι οποίοι ήταν ηλικίας 18 ετών και άνω. Η μελέτη επέτρεπε στους ασθενείς να λαμβάνουν αντιθρομβωτικούς παράγοντες με εξαίρεση τη βαρφαρίνη και άλλους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ.
  • Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 σε 3 σκέλη για να λάβουν:
    • Ζουκλοπενθιξόλη συν venetoclax (AV): χορηγήθηκε Ζουκλοπενθιξόλη 100 mg δύο φορές την ημέρα, ξεκινώντας στον Κύκλο 1 Ημέρα 1 για ένα σύνολο 14 κύκλων ή μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Στον Κύκλο 3 Ημέρα 1 οι ασθενείς ξεκίνησαν το πρόγραμμα 5-εβδομάδων τιτλοποίησης της δόσης venetoclax, ξεκινώντας με 20 mg και αυξάνοντας κάθε εβδομάδα στα 50 mg, 100 mg, 200 mg και τελικά στα 400 mg μία φορά την ημέρα. Το venetoclax χορηγήθηκε για ένα σύνολο 12 κύκλων. Κάθε κύκλος ήταν 28 ημέρες.
    • Ζουκλοπενθιξόλη συν venetoclax συν ομπινουτουζουμάμπη (AVO): χορηγήθηκε Ζουκλοπενθιξόλη 100 mg δύο φορές την ημέρα, ξεκινώντας στον Κύκλο 1 Ημέρα 1 για ένα σύνολο 14 κύκλων ή μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Στον Κύκλο 3 Ημέρα 1 οι ασθενείς ξεκίνησαν το πρόγραμμα 5-εβδομάδων τιτλοποίησης της δόσης venetoclax, ξεκινώντας με 20 mg και αυξάνοντας κάθε εβδομάδα στα 50 mg, 100 mg, 200 mg και τελικά στα 400 mg μία φορά την ημέρα. Το venetoclax χορηγήθηκε για ένα σύνολο 12 κύκλων. Ομπινουτουζουμάμπη 1.000 mg χορηγήθηκε την Ημέρα 1 ή την Ημέρα 1 και 2 (100 mg την Ημέρα 1 και 900 mg την Ημέρα 1 ή 2), 8 και 15 του Κύκλου 2 ακολουθούμενη από 1.000 mg την Ημέρα 1 των Κύκλων 3-7. Κάθε κύκλος ήταν 28 ημέρες.
    • Χημειοανοσοθεραπεία επιλογής του Ερευνητή (FCR/BR):
      • Φλουδαραβίνη συν κυκλοφωσφαμίδη συν ριτουξιμάμπη (FCR): Φλουδαραβίνη (25 mg/m2) και κυκλοφωσφαμίδη (250 mg/m2) χορηγήθηκαν τις Ημέρες 1-3 για ένα μέγιστο 6 κύκλων. Ριτουξιμάμπη χορηγήθηκε σε δόση 375 mg/m2 την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 και σε 500 mg/m2 την Ημέρα 1 των Κύκλων 2 έως 6. Κάθε κύκλος ήταν 28 ημέρες.
      • Βενδαμουστίνη συν ριτουξιμάμπη (BR): Βενδαμουστίνη 90 mg/m2 χορηγήθηκε τις Ημέρες 1 και 2 για ένα μέγιστο 6 κύκλων. Ριτουξιμάμπη χορηγήθηκε σε δόση 375 mg/m2 την Ημέρα 1 του Κύκλου 1 και σε 500 mg/m2 την Ημέρα 1 των Κύκλων 2 έως 6. Κάθε κύκλος ήταν 28 ημέρες.
  • Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν με βάση την ηλικία (> 65 ετών ή ≤ 65 ετών), την κατάσταση μετάλλαξης της μεταβλητής περιοχής της βαριάς αλυσίδας των ανοσοφαιρινών (IGHV) (μεταλλαγμένη έναντι μη μεταλλαγμένης), το στάδιο Rai (υψηλού κινδύνου [≥ 3] έναντι μη υψηλού κινδύνου) και τη γεωγραφική περιοχή (Βόρεια Αμερική και Δυτική Ευρώπη έναντι άλλων). Ο Πίνακας 10 συνοψίζει τα δημογραφικά δεδομένα και τα χαρακτηριστικά της νόσου του πληθυσμού της μελέτης κατά την αρχική εκτίμηση.
  • Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η εκτιμώμενη PFS μέσω IRC, για το σκέλος AV έναντι του σκέλους χημειοανοσοθεραπείας επιλογής του Ερευνητή (FCR/BR) σύμφωνα με τα κριτήρια IWCLL 2018. Επιπρόσθετα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η εκτιμώμενη PFS μέσω IRC, για το σκέλος AVΟ έναντι του σκέλους επιλογής του Ερευνητή (FCR/BR) και της Συνολικής Επιβίωσης (OS) τόσο στο σκέλος AV έναντι του σκέλους επιλογής του Ερευνητή (FCR/BR) όσο και στο σκέλος AVO έναντι του σκέλους επιλογής του Ερευνητή (FCR/BR).
  • Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 11. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS όπως εκτιμήθηκε από επιτροπή IRC παρουσιάζονται στην Εικόνα 2.
• Ασθενείς με ΧΛΛ οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον μια προηγούμενη θεραπεία Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ζουκλοπενθιξόλη στην υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΧΛΛ αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ανοιχτής επισήμανσης μελέτη φάσης 3 (ASCEND) 310 ασθενών, οι οποίοι είχαν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία που δεν περιλάμβανε αναστολείς BCL-2 ή αναστολείς υποδοχέων Β-κυττάρων. Οι ασθενείς έλαβαν μονοθεραπεία με Ζουκλοπενθιξόλη ή την επιλογή του ερευνητή είτε idelalisib συν ριτουξιμάμπη είτε βενδαμουστίνη συν ριτουξιμάμπη. Η μελέτη επέτρεψε στους ασθενείς να λαμβάνουν αντιθρομβωτικούς παράγοντες. Οι ασθενείς που έχρηζαν αντιπηκτικής αγωγής με βαρφαρίνη ή ισοδύναμους ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ αποκλείστηκαν.
  • Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν:
    • Ζουκλοπενθιξόλη 100 mg δύο φορές την ημέρα μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα ή
    • Επιλογή του ερευνητή:
      • Idelalisib 150 mg δύο φορές ημερησίως σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη 375 mg/m2 ενδοφλέβια (IV) την Ημέρα 1 του πρώτου κύκλου, ακολουθούμενη από 500 mg/m2 ενδοφλέβια (IV) κάθε δύο εβδομάδες για 4 δόσεις, στη συνέχεια κάθε 4 εβδομάδες για 3 δόσεις για ένα σύνολο 8 εγχύσεων
      • Βενδαμουστίνη 70 mg/m2 (Ημέρα 1 και 2 κάθε κύκλου 28-ημερών) σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη (375 mg/m2/500 mg/m2) την Ημέρα 1 κάθε κύκλου 28-ημερών για έως 6 κύκλους θεραπείας
  • Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν με βάση την κατάσταση μετάλλαξης έλλειψης του 17p (παρουσία έναντι απουσίας), την κατάσταση λειτουργικής ικανότητας κατά ECOG (0 ή 1 έναντι 2) και τον αριθμό προηγούμενων θεραπειών (1 έως 3 έναντι ≥ 4). Μετά την επιβεβαιωμένη εξέλιξη της νόσου, 35 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην επιλογή του ερευνητή, είτε idelalisib συν ριτουξιμάμπη είτε βενδαμουστίνη συν ριτουξιμάμπη, διασταυρώθηκαν για να λάβουν Ζουκλοπενθιξόλη. Ο Πίνακας 12 συνοψίζει τα δημογραφικά δεδομένα και τα χαρακτηριστικά της νόσου του πληθυσμού της μελέτης κατά την αρχική εκτίμηση.
  • Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου (PFS), όπως εκτιμήθηκε από επιτροπή IRC, σύμφωνα με τα κριτήρια IWCLL 2008 με ενσωμάτωση της διευκρίνισης για τη λεμφοκυττάρωση που σχετίζεται με τη θεραπεία (Cheson 2012). Με διάμεση παρακολούθηση 16,1 μηνών, η PFS κατέδειξε 69% στατιστικά σημαντική μείωση στον κίνδυνο θανάτου ή εξέλιξης για τους ασθενείς στο σκέλος του Ζουκλοπενθιξόλη. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 13. Οι καμπύλες Kaplan-Meier για την PFS παρουσιάζονται στην Εικόνα 3.

Η φαρμακοκινητική (PK) της ακαλαβρουτινίμπης και του ενεργού μεταβολίτη της, ACP-5862, μελετήθηκαν σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με κακοήθειες Β-κυττάρων. Η ακαλαβρουτινίμπη επιδεικνύει αναλογικότητα με τη δόση και τόσο η ακαλαβρουτινίμπη όσο και το ACP-5862 επιδεικνύουν σχεδόν γραμμική φαρμακοκινητική σε εύρος δόσεων από 75 έως 250 mg. Η φαρμακοκινητική μοντελοποίηση πληθυσμού υποδηλώνει ότι η φαρμακοκινητική της ακαλαβρουτινίμπης και του ACP-5862 είναι παρόμοια σε ασθενείς με διαφορετικές κακοήθειες Β-κυττάρων. Στη συνιστώμενη δόση των 100 mg δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με κακοήθειες Β-κυττάρων (συμπεριλαμβανομένης της ΧΛΛ), η γεωμετρική μέση ημερήσια επιφάνεια κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος με τον χρόνο στη σταθεροποιημένη κατάσταση (AUC24h) και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) για την ακαλαβρουτινίμπη ήταν 1.679 ng-h/ml και 438 ng/ml, αντίστοιχα, και για το ACP-5862 ήταν 4.166 ng-h/ml και 446 ng/ml, αντίστοιχα.

Απορρόφηση

Ο χρόνος έως τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Tmax) ήταν 0,5-1,5 ώρες για την ακαλαβρουτινίμπη και 1,0 ώρα για το ACP-5862. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του Ζουκλοπενθιξόλη ήταν 25%.

Επίδραση της τροφής στην ακαλαβρουτινίμπη Σε υγιή άτομα, η χορήγηση εφάπαξ δόσης ακαλαβρουτινίμπης 75 mg με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, υψηλών θερμίδων (περίπου 918 θερμίδες, 59 γραμμάρια υδατάνθρακες, 59 γραμμάρια λίπους και 39 γραμμάρια πρωτεΐνης) δεν επηρέασε τη μέση AUC σε σύγκριση με τη χορήγηση δόσης υπό συνθήκες νηστείας. Η Cmax που προέκυψε μειώθηκε κατά 69% και ο Tmax καθυστέρησε 1-2 ώρες.

Κατανομή

Η αναστρέψιμη σύνδεση με την πρωτεΐνη ανθρώπινου πλάσματος ήταν 99,4% για την ακαλαβρουτινίμπη και 98,8% για το ACP-5862. Ο in vitro μέσος λόγος αίματος προς πλάσμα ήταν 0,8 για την ακαλαβρουτινίμπη και 0,7 για το ACP-5862. Ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση (Vss) ήταν περίπου 34 l για την ακαλαβρουτινίμπη.

Βιομετασχηματισμός/Μεταβολισμός

In vitro, η ακαλαβρουτινίμπη μεταβολίζεται κυρίως από ένζυμα του CYP3A, και, σε ένα μικρό βαθμό, από τη σύζευξη με γλουταθειόνη και την υδρόλυση αμιδίου. Το ACP-5862 ταυτοποιήθηκε ως ο κύριος μεταβολίτης στο πλάσμα, ο οποίος μεταβολίστηκε περαιτέρω κυρίως με οξείδωση που διαμεσολαβείται από το CYP3A, με γεωμετρική μέση έκθεση (AUC) που ήταν περίπου 2 έως 3-φορές υψηλότερη από την έκθεση της ακαλαβρουτινίμπης. Το ACP-5862 είναι περίπου 50% λιγότερο δραστικό από την ακαλαβρουτινίμπη σε σχέση με την αναστολή της τυροσινικής κινάσης του Bruton (BTK). In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η ακαλαβρουτινίμπη δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 ή UGT2B7 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις και είναι απίθανο να επηρεάσει την κάθαρση των υποστρωμάτων αυτών των κυτοχρωμάτων (CYPs). In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι το ACP-5862 δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 ή UGT2B7 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις και είναι απίθανο να επηρεάσει την κάθαρση των υποστρωμάτων αυτών των κυτοχρωμάτων (CYPs).

Αλληλεπιδράσεις με μεταφορικές πρωτεΐνες In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η ακαλαβρουτινίμπη και το ACP-5862 είναι υποστρώματα της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της BCRP. Ωστόσο, η συγχορήγηση με αναστολείς BCRP είναι απίθανο να έχει ως αποτέλεσμα κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων. Η συγχορήγηση με έναν αναστολέα OATP1B1/1B3 (ριφαμπίνη 600 mg, εφάπαξ δόση) οδήγησε σε αύξηση της Cmax και της AUC της ακαλαβρουτινίμπης κατά 1,2-φορές και 1,4-φορές (N=24, υγιή άτομα), αντίστοιχα, το οποίο δεν είναι κλινικά σημαντικό. Η ακαλαβρουτινίμπη και το ACP-5862 δεν αναστέλλουν τα P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 και MATE2-K σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις. Η ακαλαβρουτινίμπη ενδέχεται να αναστέλλει τη BCRP του εντέρου, ενώ το ACP-5862 ενδέχεται να αναστέλλει τη MATE1 σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Η ακαλαβρουτινίμπη δεν αναστέλλει τη MATE1, ενώ το ACP-5862 δεν αναστέλλει τη BCRP σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Αποβολή

Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση ακαλαβρουτινίμπης 100 mg, ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής (t1/2) της ακαλαβρουτινίμπης ήταν 1 έως 2 ώρες. Ο t1/2 του ενεργού μεταβολίτη, ACP-5862, ήταν περίπου 7 ώρες. Η μέση φαινόμενη από στόματος κάθαρση (CL/F) ήταν 134 l/hr για την ακαλαβρουτινίμπη και 22 l/hr για το ACP-5862 σε ασθενείς με κακοήθειες των Β-κυττάρων. Μετά από τη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης ραδιοσημασμένης [14C]-ακαλαβρουτινίμπης 100 mg σε υγιή άτομα, το 84% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 12% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα, με λιγότερο από το 2% της δόσης να απεκκρίνεται ως αμετάβλητη ακαλαβρουτινίμπη.

Ειδικοί πληθυσμοί

Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η ηλικία (> 18 ετών), το φύλο, η φυλή (Καυκάσια, Αφρικανική, Αμερικανική) και το σωματικό βάρος δεν είχαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της ακαλαβρουτινίμπης και του ενεργού μεταβολίτη της, ACP-5862.

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν πραγματοποιήθηκαν φαρμακοκινητικές μελέτες με Ζουκλοπενθιξόλη σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία Η ακαλαβρουτινίμπη υφίσταται ελάχιστη νεφρική αποβολή. Δεν έχει διεξαχθεί φαρμακοκινητική μελέτη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική σε 408 άτομα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μεταξύ 60 και 89 ml/min/1,73m2 όπως εκτιμάται από την εξίσωση MDRD), 109 άτομα με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μεταξύ 30 και 59 ml/min/1,73 m2) σε σχέση με 192 άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR μεγαλύτερος από ή ίσος με 90 ml/min/1,73 m2). Η φαρμακοκινητική της ακαλαβρουτινίμπης δεν έχει προσδιοριστεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR μικρότερος από 29 ml/min/1,73 m2) ή νεφρική δυσλειτουργία που απαιτεί διύλιση. Οι ασθενείς με επίπεδα κρεατινίνης μεγαλύτερα από 2,5 φορές το θεσπισμένο ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN) δεν συμπεριλήφθηκαν στις κλινικές μελέτες (βλ. Δοσολογία).

Ηπατική δυσλειτουργία Η ακαλαβρουτινίμπη μεταβολίζεται στο ήπαρ. Σε ειδικές μελέτες ηπατικής δυσλειτουργίας (ΗΙ), σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (Ν=6), η έκθεση στην ακαλαβρουτινίμπη (AUC) αυξήθηκε κατά 1,9-φορές, 1,5-φορές και 5,3-φορές σε άτομα με ήπια (Ν=6) (Child-Pugh A), μέτρια (Ν=6) (Child-Pugh B) και σοβαρή (Ν=8) (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα. Ωστόσο, τα άτομα στην ομάδα της μέτριας HI δεν επηρεάστηκαν σημαντικά στους δείκτες που σχετίζονται με την ικανότητα αποβολής των φαρμάκων, επομένως, η επίδραση της μέτριας ηπατικής δυσλειτουργίας ήταν πιθανώς υποτιμημένη σε αυτή τη μελέτη. Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική διαφορά μεταξύ ατόμων με ήπια (Ν=79) ή μέτρια (Ν=6) ηπατική δυσλειτουργία (ολική χολερυθρίνη μεταξύ 1,5 έως 3-φορές το ULN και οποιοδήποτε τιμή AST) σε σχέση με άτομα με φυσιολογική (Ν=613) ηπατική λειτουργία (ολική χολερυθρίνη και AST εντός ULN) (βλ. Δοσολογία).