DASATINIB/TEVA

Φαρμακοδυναμική

Η δασατινίμπη παρεμποδίζει τη δράση της κινάσης BCR-ABL και των κινασών της οικογένειας SRC μαζί με έναν αριθμό άλλων επιλεγμένων ογκογενετικών κινασών περιλαμβανομένης της c-KIT, κινάσες υποδοχείς της εφρίνης (EPH), και υποδοχείς της PDGFβ. Η δασατινίμπη είναι ένα ισχυρός υπονανομοριακός αναστολέας της κινάσης BCR-ABL με δραστικότητα σε συγκέντρωση 0,6-0,8 nM. Ενώνεται με αμφότερες την ενεργό και την ανενεργό διαμόρφωση του ενζύμου BCR-ABL.

Μηχανισμός δράσης

In vitro, η δασατινίμπη είναι δραστική σε λευχαιμικές κυτταρικές γραμμές που αντιπροσωπεύουν ποικιλίες ευαίσθητες στην ιματινίμπη και ανθεκτικές στη νόσο. Αυτές οι μη κλινικές μελέτες δείχνουν ότι η δασατινίμπη μπορεί να ξεπεράσει την αντίσταση στην ιματινίμπη που προέρχεται από την υπερέκφραση του BCR-ABL, τις μεταλλάξεις της περιοχής της κινάσης του BCR-ABL, την ενεργοποίηση εναλλακτικών οδών σήμανσης που εμπλέκουν την οικογένεια κινασών του SRC (LYN, HCK), και την υπερέκφραση της γονιδιακής αντίστασης σε πολλές ουσίες. Επιπλέον, η δασατινίμπη αναστέλλει την οικογένεια των κινασών του SRC σε υπονανομοριακή συγκέντρωση. In vivo, σε ξεχωριστά πειράματα με χρήση μοντέλων ποντικών για την ΧΜΛ, η δασατινίμπη παρεμπόδισε την εξέλιξη της χρόνιας ΧΜΛ σε βλαστική φάση και επιμήκυνε την επιβίωση των ποντικών που έφεραν γραμμές κυττάρων από ασθενείς με ΧΜΛ που αναπτύχθηκαν σε διάφορα μέρη, περιλαμβανομένου και του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η αποτελεσματικότητα της δασατινίμπης βασίζεται σε αιματολογικά και κυτταρογενετικά ποσοστά ανταπόκρισης. Η διάρκεια της ανταπόκρισης και τα εκτιμώμενα ποσοστά επιβίωσης παρέχουν επιπλέον αποδείξεις του κλινικού οφέλους της δασατινίμπης. Συνολικά αξιολογήθηκαν 2.712 ασθενείς σε κλινικές μελέτες: από αυτούς το 23% ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και το 5% ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών.

Χρόνια φάση της ΧΜΛ - Προσφάτως διαγνωσθείσα

Μία διεθνής ανοικτή, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη Φάσης ΙΙΙ διεξήχθη σε ενήλικες ασθενείς με προσφάτως διαγνωσθείσα χρόνιας φάσης ΧΜΛ. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν είτε δασατινίμπη 100 mg μία φορά ημερησίως ή ιματινίμπη 400 mg μία φορά ημερησίως. Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό επιβεβαιωμένης ολόκληρης κυτταρογενετικής ανταπόκρισης (cCCyR) σε 12 μήνες. Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλαμβάνουν το χρόνο σε cCCyR (μέτρηση της αντοχής της ανταπόκρισης), το χρόνο μέχρι την cCCyR, ποσοστό μείζονος μοριακής ανταπόκρισης (MMR), τον χρόνο μέχρι το MMR, επιβίωση χωρίς επιδείνωση (PFS) και την συνολική επιβίωση (OS). Άλλα σχετικά δεδομένα αποτελεσματικότητας περιλάμβαναν CCyR και συνολικά ποσοστά μοριακής ανταπόκρισης (CMR).

Χρόνια φάση της ΧΜΛ - Αντίσταση ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία με ιματινίμπη

Δύο κλινικές μελέτες διεξήχθησαν σε ασθενείς ανθεκτικούς ή με δυσανεξία στην ιματινίμπη. Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο για την αποτελεσματικότητα σε αυτές τις μελέτες ήταν η Μείζων Κυτταρογενετική Ανταπόκριση (MCyR).

Ταχέως εξελισσόμενη φάση της ΧΜΛ

Μία ανοικτή, ενός βραχίονα, πολυκεντρική μελέτη διεξήχθη σε ασθενείς με δυσανεξία ή ανθεκτικούς στην ιματινίμπη.

Μυελογενής βλαστικής φάσης της ΧΜΛ

Μία ανοικτή, ενός βραχίονα, πολυκεντρική μελέτη διεξήχθη σε ασθενείς με δυσανεξία ή ανθεκτικούς στην ιματινίμπη.

Λεμφοειδής βλαστικής φάσης της ΧΜΛ και της Ph+ ΟΛΛ

Μία ανοικτή, ενός βραχίονα, πολυκεντρική μελέτη διεξήχθη σε ασθενείς με λεμφοειδή βλαστική φάση της ΧΜΛ ή της Ph+ ΟΛΛ, που ήταν ανθεκτικοί ή με δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία με ιματινίμπη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Παιδιατρικοί ασθενείς με ΧΜΛ

Μεταξύ των 130 ασθενών με χρόνιας φάσης ΧΜΛ (ΧΜΛ-CP) που έλαβαν αγωγή σε δύο παιδιατρικές μελέτες, μία Φάσης I, ανοικτή, μη τυχαιοποιημένη μελέτη καθορισμού της δοσολογίας και μία Φάσης II, ανοικτή, μη τυχαιοποιημένη μελέτη, 84 ασθενείς (αποκλειστικά από τη μελέτη Φάσης II) είχαν διαγνωστεί προσφάτως με ΧΜΛ-CP και 46 ασθενείς (17 από τη μελέτη Φάσης Ι και 29 από τη μελέτη Φάσης ΙΙ) είχαν αντίσταση ή δυσανεξία σε προηγούμενη θεραπεία με ιματινίμπη.

Παιδιατρικοί ασθενείς με ΟΛΛ

Η αποτελεσματικότητα της δασατινίμπης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία αξιολογήθηκε σε μία κεντρική μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας άνω του ενός έτους με προσφάτως διαγνωσθείσα Ph+ ΟΛΛ.

Η φαρμακοκινητική της δασατινίμπης αξιολογήθηκε σε 229 ενήλικες υγιείς εθελοντές και σε 84 ασθενείς.

Απορρόφηση

Η δασατινίμπη απορροφάται γρήγορα σε ασθενείς μετά την από του στόματος χορήγηση με συγκέντρωση κορυφής μεταξύ 0,5-3 ωρών. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η αύξηση της μέσης έκθεσης (AUCτ) είναι περίπου ανάλογη με την αύξηση της δόσης που κυμαίνεται από 25 mg έως 120 mg δύο φορές ημερησίως. Ο συνολικός μέσος χρόνος ημιζωής της δασατινίμπης είναι περίπου 5 - 6 ώρες σε ασθενείς. Δεδομένα από υγιείς εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκε εφάπαξ δόση 100 mg δασατινίμπης 30 λεπτά μετά από γεύμα με υψηλά λιπαρά, έδειξαν 14% αύξηση στη μέση AUC της δασατινίμπης. Ένα γεύμα χαμηλών λιπαρών 30 λεπτά πριν από τη δασατινίμπη είχε ως αποτέλεσμα 21% αύξηση της μέσης AUC της δασατινίμπης. Η παρατηρηθείσα επίδραση της τροφής δεν αντιπροσωπεύει κλινικά σημαντικές μεταβολές στην έκθεση. Η μεταβλητότητα της έκθεσης της δασατινίμπης είναι μεγαλύτερη υπό συνθήκες νηστείας (47% CV) σε σύγκριση με συνθήκες γεύματος χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (39% CV) και γεύματος υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (32% CV). Με βάση την φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού ασθενών, η μεταβλητότητα της έκθεσης της δασατινίμπης εκτιμήθηκε ότι οφείλεται κυρίως στη μεταβλητότητα της βιοδιαθεσιμότητας (44% CV) και σε μικρότερο βαθμό λόγω της μεταβλητότητας μεταξύ των ατόμων στη βιοδιαθεσιμότητα και στην κάθαρση (30% και 32% CV, αντίστοιχα). Η τυχαία διαχρονική μεταβλητότητα στην έκθεση δεν αναμένεται να επηρεάσει την συσσωρευτική έκθεση και την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια.

Κατανομή

Στους ασθενείς, η δασατινίμπη έχει μεγάλο φαινόμενο όγκο κατανομής (2.505 L), με συντελεστή διακύμανσης (CV%) 93%, υποδηλώνοντας ότι το φαρμακευτικό προϊόν κατανέμεται εκτενώς στον εξωαγγειακό χώρο. Σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις της δασατινίμπης, η σύνδεση με πρωτεΐνες του πλάσματος ήταν περίπου 96% με βάση πειράματα in vitro.

Βιομετασχηματισμός

Η δασατινίμπη μεταβολίζεται εκτενώς στους ανθρώπους με πολλά ένζυμα που εμπλέκονται στο σχηματισμό μεταβολιτών. Σε υγιείς εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκαν 100 mg δασατινίμπης επισημασμένου με [14C], η αναλλοίωτη δασατινίμπη αντιπροσώπευε το 29% της ραδιενέργειας που κυκλοφορούσε στο πλάσμα. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα και η μετρηθείσα ενεργότητα in vitro, δείχνουν ότι οι μεταβολίτες της δασατινίμπης είναι απίθανο να παίζουν σημαντικό ρόλο στην παρατηρηθείσα φαρμακολογία του προϊόντος. Το CYP3A4 είναι ένα μείζoν ένζυμο υπεύθυνο για το μεταβολισμό της δασατινίμπης.

Αποβολή

Ο μέσος τελικός χρόνος ημιζωής της δασατινίμπης είναι 3 έως 5 ώρες. Η μέση φαινόμενη από στόματος κάθαρση είναι 363,8 L/hr (CV% 81,3%). Η απέκκριση γίνεται κυρίως στα κόπρανα, κατά κύριο λόγο με τη μορφή μεταβολιτών. Μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση δασατινίμπης επισημασμένης με [14C], περίπου το 89% της δόσης απεκκρίθη εντός 10 ημερών, με 4% και 85% ανάκτηση της ραδιενέργειας στα ούρα και τα κόπρανα, αντιστοίχως. Αναλλοίωτη δασατινίμπη αποτελούσε το 0,1% και 19% της δόσης στα ούρα και τα κόπρανα, αντιστοίχως, με το υπόλοιπο της δόσης υπό μορφή μεταβολιτών.

Ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία

Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική εφάπαξ δόσης της δασατινίμπης αξιολογήθηκε σε 8 άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία που έλαβαν μία δόση των 50 mg και σε 5 άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία που έλαβαν μία δόση των 20 mg, συγκριτικά με υγιή άτομα κατ’ αντιστοιχία που έλαβαν μία δόση δασατινίμπης των 70 mg. Οι μέσες Cmax και AUC της δασατινίμπης προσαρμοσμένες για τη δόση των 70 mg, μειώθηκαν κατά 47% και 8% αντίστοιχα σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, οι μέσες Cmax και AUC της δασατινίμπης προσαρμοσμένες για τη δόση των 70 mg, μειώθηκαν κατά 43% και 28% αντίστοιχα, σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις). Η δασατινίμπη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται μέσω των νεφρών κατ’ ελάχιστον.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της δασατινίμπης έχει εκτιμηθεί σε 104 παιδιατρικούς ασθενείς με λευχαιμία ή συμπαγείς όγκους (72 ασθενείς έλαβαν δισκία και 32 ασθενείς έλαβαν σκόνη για πόσιμο εναιώρημα). Σε μία φαρμακοκινητική μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς, η κανονικοποιημένη ως προς τη δόση έκθεση στη δασατινίμπη (Cavg, Cmin και Cmax) φαίνεται να είναι παρόμοια μεταξύ των 21 ασθενών με CP-ΧΜΛ και των 16 ασθενών με Ph+ ΟΛΛ. Η φαρμακοκινητική του δισκίου δασατινίμπης εκτιμήθηκε σε 72 παιδιατρικούς ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική λευχαιμία ή συμπαγείς όγκους σε από στόματος δόσεις που κυμαίνονταν από 60 έως 120 mg/m2 μία φορά την ημέρα και από 50 έως 110 mg/m2 δύο φορές την ημέρα. Τα συγκεντρωτικά δεδομένα των δύο μελετών έδειξαν ότι η δασατινίμπη απορροφήθηκε ταχέως. Ο μέσος Tmax παρατηρήθηκε μεταξύ 0,5 και 6 ωρών και ο μέσος χρόνος ημιζωής κυμαινόταν από 2 έως 5 ώρες σε όλα τα δοσολογικά επίπεδα και σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. Η ΡΚ της δασατινίμπης επέδειξε αναλογικότητα προς τη δόση, με δοσοεξαρτώμενη αύξηση της έκθεσης σε παιδιατρικούς ασθενείς. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στην ΡΚ της δασατινίμπης μεταξύ παιδιών και εφήβων. Οι γεωμετρικοί μέσοι όροι των κανονικοποιημένων ως προς τη δόση Cmax, AUC (0-T) και AUC (INF) της δασατινίμπης φάνηκε ότι ήταν παρόμοιοι μεταξύ παιδιών και εφήβων σε διαφορετικά δοσολογικά επίπεδα. Σε μια προσομοίωση βάσει μοντέλου ΡΡΚ, προβλέφθηκε ότι η σύσταση στηριζόμενης στο σωματικό βάρος δοσολογίας που αναφέρεται για το δισκίο, στην παράγραφο Δοσολογία, αναμένεται να παράσχει παρόμοια έκθεση με ένα δισκίο δόσης 60 mg/m2. Αυτά τα δεδομένα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη εάν οι ασθενείς πρόκειται να μεταπηδήσουν από δισκία σε σκόνη για πόσιμο εναιώρημα ή αντιστρόφως.

• Μηχανισμός δράσης: - Dasatinib, σε νανοναριακές συγκεντρώσεις, αναστέλλει τις ακόλουθες κινάσες: BCR-ABL, οικογένεια SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 και PDGFRβ. - Με βάση μελέτες μοντελοποίησης, προβλέπεται ότι το dasatinib…

Φαρμακοδυναμική Η δασατινίμπη παρεμποδίζει τη δράση της κινάσης BCR-ABL και των κινασών της οικογένειας SRC μαζί με έναν αριθμό άλλων επιλεγμένων ογκογενετικών κινασών περιλαμβανομένης της c-KIT, κινάσες υποδοχείς της εφρίνης (EPH), και υποδοχείς της…