DEXAMYCIN

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Κορτικοστεροειδή και αντιλοιμώδη σε συνδυασμό, Κωδικός ATC: S01CA01

α) Γενταμικίνη

Μηχανισμός δράσης:

Η γενταμικίνη είναι ένα αντιβιοτικό που ανήκει στην ομάδα των αμινογλυκοσιδών. Αντιπροσωπεύει ένα μείγμα δομικά πολύ ομοίων ομολόγων γενταμικίνης C1, C1a και C2. Ο μηχανισμός δράσης της γενταμικίνης βασίζεται στη διαταραχή της βιοσύνθεσης πρωτεϊνών στο βακτηριακό ριβόσωμα μέσω αλληλεπίδρασης με το 30S rRNA και/ή επακόλουθη αναστολή της μετάφρασης. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη βακτηριοκτόνο δράση της γενταμικίνης.

Όρια ευαισθησίας και αντίστασης:

Η γενταμικίνη ελέγχεται χρησιμοποιώντας τη συνήθη μέθοδο των εν σειρά διαδοχικών αραιώσεων. Οι ακόλουθες ελάχιστες ανασταλτικές συγκεντρώσεις έχουν καθοριστεί για ευαίσθητα και ανθεκτικά μικρόβια:

EUCAST (Ευρωπαϊκή Επιτροπή για τον Αντιμικροβιακό Έλεγχο Ευαισθησίας)

• Βασίζεται κυρίως στη φαρμακοκινητική στον ορό.

Αντιβακτηριακό φάσμα:

Ο επιπολασμός της επίκτητης αντοχής επιλεγμένων ειδών μπορεί να ποικίλει γεωγραφικά και χρονικά. Για το λόγο αυτό, ιδιαίτερα κατά τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, η πληροφόρηση σε τοπικό επίπεδο γύρω από την αντοχή είναι επιθυμητή.. Όταν ο επιπολασμός της αντοχής σε τοπικό επίπεδο είναι τέτοιος, ώστε η αποτελεσματικότητα της γενταμικίνης είναι υπό αμφισβήτηση, θα πρέπει να αναζητηθούν συμβουλές θεραπείας από ειδικούς. Εάν αυτό είναι απαραίτητο,θα πρέπει να αναζητηθεί μικροβιολογική διάγνωση με την ανίχνευση του παθογόνου και την ευαισθησία του στη γενταμικίνη, ιδιαίτερα στην περίπτωση σοβαρών λοιμώξεων ή αποτυχίας της θεραπείας.

Οι πληροφορίες που δίνονται παρακάτω προέρχονται κυρίως από μια τρέχουσα μελέτη δοκιμής της αντοχής με 1391 οφθαλμικά δείγματα (κυρίως εξωτερικά αποξέσματα) από 31 γερμανικά κέντρα. Τα δεδομένα βασίζονται στα προαναφερθέντα όρια ευαισθησίας και αντοχής για συστηματική χορήγηση. Όταν η γενταμικίνη χορηγείται τοπικά στο μάτι, (συνήθως) επιτυγχάνονται σημαντικά υψηλότερες συγκεντρώσεις του αντιβιοτικού από ό, τι στη συστηματική χορήγηση και έτσι κλινική αποτελεσματικότητα μπορεί επίσης να επιτευχθεί στις εγκεκριμένες ενδείξεις για παθογόνους παράγοντες που έχουν οριστεί ως ανθεκτικοί στον in vitro προσδιορισμό της αντοχής. Αυτό ισχύει π.χ. σε στρεπτόκοκκους και εντεροκόκκους.

Συχνά ευαίσθητα είδη

• Αερόβιοι Gram-θετικοί μικροοργανισμοί
  • Bacillus spp.
  • Corynebacterium spp.
  • Staphylococcus aureus
• Αερόβιοι Gram-αρνητικοί μικροργανισμοί
  • Acinetobacter baumannii
  • Acinetobacter lwoffii
  • Haemophilus influenzae
  • Haemophilus parainfluenzae
  • Enterobacter cloacae
  • Escherichia coli
  • Klebsiella oxytoca
  • Klebsiella pneumoniae
  • Moraxella catarrhalis
  • Proteus mirabilis
  • Pseudomonas aeruginosa
  • Serratia marcescens

Είδη στα οποία η αποκτηθείσα αντίσταση μπορεί να προκαλέσει πρόβλημα χρήσης

• Αερόβιοι Gram-θετικοί μικροοργανισμοί
  • Staphylococcus aureus (ανθεκτικός στη μεθικιλλίνη)
  • Staphylococcus epidermidis
  • Streptococcus pneumoniae
  • other streptococci (εκτός από την ομάδα viridans)

Εγγενώς ανθεκτικοί οργανισμοί

• Αερόβιοι Gram-θετικοί μικροοργανισμοί
  • Enterococcus spp. (χαμηλού βαθμού εγγενής αντοχή)
• Αερόβιοι Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί
  • Stenotrophomonas maltophilia

β) Δεξαμεθαζόνη

Η δεξαμεθαζόνη είναι ένα συνθετικό, φθοριωμένο γλυκοκορτικοειδές. Λειτουργεί μέσω της ενδοκυτταρικής δέσμευσης στον υποδοχέα στεροειδών. Αυτό το σύμπλεγμα υποδοχέων δεξαμεθαζόνης επηρεάζει την πρωτεϊνική σύνθεση και τη μεταγραφή του DNA που λαμβάνει χώρα στον πυρήνα του κυττάρου. Έτσι, στον οργανισμό, η δεξαμεθαζόνη επηρεάζει τον μεταβολισμό των υδατανθράκων, του λίπους και των πουρινών, την ισορροπία του νερού και των ηλεκτρολυτών, και το καρδιαγγειακό, μυοσκελετικό, κεντρικό νευρικό, αιματοποιητικό, λεμφικό και ανοσοποιητικό σύστημα. Τα θεραπευτικά αποτελέσματα της δεξαμεθαζόνης βασίζονται στην ισχυρή αντιφλεγμονώδη και ανοσοκατασταλτική δράση της, η οποία είναι περίπου 30 φορές ισχυρότερη από εκείνη του φυσιολογικού γλυκοκορτικοειδούς υδροκορτιζόνη, ενώ ανεπιθύμητες επιδράσεις όπως αυτές των μεταλλοκορτικοειδών είναι λιγότερο εμφανείς. Η καταστολή της φλεγμονώδους αντίδρασης λαμβάνει χώρα ανεξάρτητα από το ερέθισμα διέγερσης και παράγεται κυρίως τοπικά. Η θεραπευτική χρήση της δεξαμεθαζόνης προκύπτει από αυτές τις φαρμακολογικές επιδράσεις (βλ. Θεραπευτικές ενδείξεις).

Φαρμακοκινητικές

Γενταμικίνη H τοπική ενστάλαξη του φαρμάκου συνοδεύεται από περιορισμένη ενδοφθάλμια και συστηματική απορρόφηση. Αποτελεσματικά ενδοφθάλμια επίπεδα της γενταμικίνης μπορούν να επιτευχθούν με ένεση της υπό τον επιπεφυκότα. Η τοπική εφαρμογή παρέχει ικανοποιητικά θεραπευτικά επίπεδα του φαρμάκου στον επιπεφυκότα και τον κερατοειδή. Σε ύπαρξη ενδοφθάλμιας φλεγμονής η διαπερατότητα του κερατοειδούς για το φάρμακο αυξάνεται, και επιτυγχάνονται αποτελεσματικές συγκεντρώσεις στο υδατοειδές υγρό και την ίριδα.

Δεξαμεθαζόνη Η απορρόφηση της νατριούχου φωσφορικής δεξαμεθαζόνης στο μάτι εξαρτάται ιδιαίτερα από την κατάσταση του επιθηλίου του κερατοειδούς και από οποιαδήποτε φλεγμονή. Οι έρευνες με 14C-δεξαμεθαζόνη σε κουνέλια έδειξαν ότι στα μάτια χωρίς ερεθισμό με ακέραιο επιθήλιο, δεν υπάρχει σχετική απορρόφηση της δραστικής ουσίας (όριο ανίχνευσης 1 ng). Ωστόσο, σε μάτι με φλεγμονή και άθικτο επιθήλιο, μπορούν να ανιχνευθούν μέγιστα επίπεδα δραστικής ουσίας της τάξης των 31 μg/g στον κερατοειδή μετά από 5 λεπτά και 1,5 μg/mL στο υδατοειδές υγρό μετά από 60 λεπτά. Εάν αφαιρεθεί το επιθήλιο του κερατοειδούς μη ερεθισμένου οφθαλμού, ανιχνεύονται μέγιστα επίπεδα 107 μg/g στον κερατοειδή μετά από 3 λεπτά και 7 μg/mL στο υδατοειδές υγρό μετά από 30 λεπτά. Μετά από τοπική εφαρμογή, η δεξαμεθαζόνη φθάνει στις υψηλότερες συγκεντρώσεις στον ιστό του κερατοειδούς, ακολουθούμενη από ίριδα, υδατοειδές υγρό, επιπεφυκότα, πρόσθιο σκληρό χιτώνα και ακτινωτό σώμα. Ωστόσο, στα οπίσθια τμήματα των οφθαλμών και το υαλώδες σώμα δεν επιτυγχάνονται επαρκείς συγκεντρώσεις από τη δραστική ουσία. Δεσμεύονται σε ποικίλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Μεταβολίζονται κύρια στο ήπαρ και απεκκρίνονται μέσω των νεφρών. Μερικά από τα τοπικά κορτικοστεροειδή και τους μεταβολίτες τους απεκκρίνονται επίσης από τη χολή.

Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τοξικότητα

α) Γενταμικίνη Οι έρευνες για την οξεία τοξικότητα στα διάφορα είδη ζώων δεν οδήγησαν σε ιδιαίτερη ευαισθησία. Βλέπε επίσης στην παράγραφο 4.9 Νεφροτοξικές και ωτοτοξικές βλάβες παρατηρήθηκαν σε μελέτες χρόνιας τοξικότητας (ενδομυϊκή χορήγηση) σε διαφορετικά είδη ζώων.

Οφθαλμική χρήση Με τοπική χορήγηση στο μάτι, δεν αναμένονται καθόλου συστηματικές τοξικές επιδράσεις εξαιτίας της αμελητέα χαμηλής απορρόφησης. Βλέπε επίσης στην παράγραφο 4.8 Έχει αποδειχθεί σε μάτια κουνελιού ότι η τοπικά χορηγούμενη γενταμικίνη είναι καλά ανεκτή ακόμη και μετά από παρατεταμένη χρήση υψηλών δόσεων.

β) Δεξαμεθαζόνη Η νατριούχος φωσφορική δεξαμεθαζόνη μεταβολίζεται σχεδόν πλήρως σε δεξαμεθαζόνη τόσο κατά τη διείσδυση μέσω του κερατοειδούς όσο και μετά από συστηματική απορρόφηση. Η LD50 (από του στόματος) της νατριούχου φωσφορικής δεξαμεθαζόνης είναι > 1,8 g/kg BW (ποντίκι) και της δεξαμεθαζόνης > 3 g/kg BW (αρουραίος). Η χαμηλότερη δημοσιευμένη δόση που έδειξε τοξικές επιδράσεις στους ανθρώπους μετά από ενδοφλέβια χορήγηση φωσφορικής δεξαμεθαζόνης είναι 0,36 mg/kg BW. Σε αρουραίους, η από του στόματος χορήγηση ημερήσιας δόσης 3 mg/kg δεξαμεθαζόνης σε διάστημα 2 εβδομάδων καταστέλλει τη δραστηριότητα των επινεφριδιακών φλοιών κατά 39,1%. Τα συμπτώματα δηλητηρίασης που προκαλούνται από κορτικοστεροειδή δεν είναι γνωστά.

Μεταλλαξογόνος δράση και ογκογονικό δυναμικό

α) Γενταμικίνη Δεν υπάρχουν λεπτομερείς δοκιμές μεταλλαξογένεσης για τη γενταμικίνη. Οι προηγούμενες έρευνες ήταν αρνητικές. Δεν έχουν διεξαχθεί μακροχρόνιες μελέτες σε ζώα σχετικά με το ογκογονικό δυναμικό της γενταμικίνης.

β) Δεξαμεθαζόνη Σε καλλιέργειες ανθρώπινων λεμφοκυττάρων, η δεξαμεθαζόνη προκάλεσε σημαντική αύξηση στη συχνότητα μετάλλαξης σε συγκεντρώσεις 10 και 100 μg/mL για 72 ώρες. Τα αποτελέσματα της ανταλλαγής αδελφών χρωματίδων (SCE) σε ανθρώπινα λεμφοκύτταρα έδειξαν ότι η δεξαμεθαζόνη είναι ένας πολύ ισχυρός επαγωγέας SCEs. Στη δοκιμή μικροπυρήνων σε κύτταρα μυελού των οστών ποντικού, η δεξαμεθαζόνη έδειξε μια εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση αύξηση των μικροπυρήνων πολυχρωματικών ερυθροκυττάρων μετά από 30 ώρες θεραπείας. Το Dexamytrex δεν προορίζεται για μακροχρόνια θεραπεία. Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν στοιχεία άμεσης καρκινογένεσης. Ωστόσο, τα στεροειδή προορίζονται να χρησιμεύσουν ως υποκινητές της καρκινογένεσης που προκαλείται από άλλες ουσίες.

Αναπαραγωγική τοξικότητα

α) Γενταμικίνη Η γενταμικίνη διασχίζει τον πλακούντα όταν χορηγείται συστηματικά και διέρχεται στο μητρικό γάλα σε μικρές ποσότητες. Παρόλο που δεν υπάρχουν αναφορές για βλάβη από τη γενταμικίνη, υπάρχει πιθανός κίνδυνος βλάβης του εσωτερικού αυτιού και των νεφρών στο έμβρυο.

Οφθαλμική χρήση Σε τοπική οφθαλμική χρήση, δεν αναμένονται ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω της αμελητέας χαμηλής απορρόφησης.

β) Δεξαμεθαζόνη Σε όλα τα κατοικίδια ζώα, εκτός από τα πρόβατα, τα γλυκοκορτικοειδή έχουν σημαντική επίδραση στην αλληλεπίδραση του υποθάλαμου, της υπόφυσης και των ωοθηκών. Γενικά, αυτό απεδείχθη με αναστολή της έκκρισης γοναδοτροπίνης και ρυθμού ωορρηξίας. Ωστόσο, σε μια μελέτη κουνελιού, δεν αποδείχθηκε η αναστολή της ωορρηξίας για τη δεξαμεθαζόνη. Επιπλέον, η δεξαμεθαζόνη προκαλεί αποβολές σε αρουραίους και κουνέλια. Μια ημερήσια δόση 0,1 mg/kg σε 5 ημέρες σε διαφορετικές φάσεις κύησης προκαλεί έως και 11% αποβολή σε αρουραίους. Αν αυτή η δόση ληφθεί από την 2η - 19η ημέρα της κύησης, τότε σε σχεδόν 100% των περιπτώσεων αναμένεται αποβολή. Μία ημερήσια ενδομυϊκή χορήγηση 6 mg δεξαμεθαζόνης ανά κουνέλι από την 21η ημέρα της κύησης μέχρι τη γέννηση οδήγησε σε αποβολή εντός 3 - 6 ημερών.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Κορτικοστεροειδή και αντιλοιμώδη σε συνδυασμό, Κωδικός ATC: S01CA01 α) Γενταμικίνη ### Μηχανισμός δράσης: Η γενταμικίνη είναι ένα αντιβιοτικό που ανήκει στην ομάδα των αμινογλυκοσιδών. Αντιπροσωπεύει…

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Κορτικοστεροειδή και αντιλοιμώδη σε συνδυασμό, Κωδικός ATC: S01CA01 α) Γενταμικίνη ### Μηχανισμός δράσης: Η γενταμικίνη είναι ένα αντιβιοτικό που ανήκει στην ομάδα των αμινογλυκοσιδών. Αντιπροσωπεύει…

Φαρμακοκινητικές Γενταμικίνη H τοπική ενστάλαξη του φαρμάκου συνοδεύεται από περιορισμένη ενδοφθάλμια και συστηματική απορρόφηση. Αποτελεσματικά ενδοφθάλμια επίπεδα της γενταμικίνης μπορούν να επιτευχθούν με ένεση της υπό τον επιπεφυκότα. Η τοπική…