DORZOLAMIDE HCL+TIMOLOL MALEATE-TEVA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντιγλαυκωματικά σκευάσματα και μυωτικά, βήτα-αποκλειστές, Τιμολόλη, συνδυασμοί, Κωδικός ATC: S01ED51

Μηχανισμός δράσης

To Timolol, Combinations αποτελείται από δύο συστατικά: την υδροχλωρική δορζολαμίδη και τη μηλεϊνική τιμολόλη. Το καθένα από αυτά τα δύο συστατικά ελαττώνει την αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση μειώνοντας την έκκριση του υδατοειδούς υγρού, αλλά αυτό γίνεται με διαφορετικό μηχανισμό δράσης. Η υδροχλωρική δορζολαμίδη είναι ένας ισχυρός αναστολέας της ανθρώπινης καρβονικής ανυδράσης ΙΙ. Η αναστολή της καρβονικής ανυδράσης κατά τη διαδικασία λειτουργίας του ακτινωτού σώματος του οφθαλμού, μειώνει την έκκριση του υδατοειδούς υγρού, ενδεχομένως μέσω της επιβράδυνσης του σχηματισμού διττανθρακικών ιόντων με επακόλουθη μείωση της μεταφοράς νατρίου και υγρών. Η μηλεϊνική τιμολόλη είναι ένας μη εκλεκτικός αποκλειστής των β-αδρενεργικών υποδοχέων. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης της μηλεϊνικής τιμολόλης στη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης προς το παρόν δεν έχει διευκρινισθεί πλήρως, αν και μία μελέτη με φλουορεσκεΐνη και μελέτες τονογραφικές δείχνουν ότι η κύρια δράση της μπορεί να σχετίζεται με τη μειωμένη παραγωγή του υδατοειδούς υγρού. Εν τούτοις σε μερικές μελέτες παρατηρήθηκε επίσης μία μικρή αύξηση στην ευκολία ροής του υδατοειδούς υγρού. Η συνδυασμένη επίδραση αυτών των δύο παραγόντων οδηγεί σε επιπλέον μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης (ΕΟΠ) συγκρινόμενη με τη χορήγηση καθενός συστατικού μεμονωμένα.Μετά την τοπική χορήγηση, το Timolol, Combinations μειώνει την αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση, είτε αυτή συνδέεται με γλαύκωμα είτε όχι. Η αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση είναι ένας μείζων παράγοντας κινδύνου στην παθογένεση της βλάβης του οπτικού νεύρου και της απώλειας οπτικού πεδίου λόγω γλαυκώματος. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μειώνει την ενδοφθάλμια πίεση χωρίς τις συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειες των μυωτικών όπως νυκταλωπία, σπασμός κατά την προσαρμογή και μύση.

Φαρμακοδυναμικές Επιδράσεις

Κλινικές επιδράσεις

Κλινικές μελέτες διάρκειας έως 15 μηνών διεξήχθησαν για να συγκρίνουν την επίδραση του Timolol, Combinations δύο φορές ημερησίως (χορήγηση το πρωί και κατά την κατάκλιση) στη μείωση της ΕΟΠ με αυτή της 0,5% τιμολόλης και 2,0% δορζολαμίδης χορηγούμενες ξεχωριστά και ταυτόχρονα, σε ασθενείς με γλαύκωμα ή οφθαλμική υπερτονία για τους οποίους η ταυτόχρονη θεραπεία θεωρήθηκε κατάλληλη στις μελέτες. Σε αυτές περιελήφθησαν τόσο ασθενείς που δεν ακολουθούσαν θεραπευτική αγωγή όσο και ασθενείς που δεν ελέγχονταν επαρκώς με μονοθεραπεία με τιμολόλη. Στους περισσότερους ασθενείς χορηγήθηκε μονοθεραπεία με τοπικούς βήτα-αποκλειστές πριν την ένταξη στη μελέτη. Σε μία ανάλυση των συνδυασμένων μελετών, η επίδραση του Timolol, Combinations δύο φορές ημερησίως στη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης ήταν μεγαλύτερη από αυτή της μονοθεραπείας είτε με 2% δορζολαμίδη τρεις φορές την ημέρα ή με 0,5% τιμολόλη δύο φορές ημερησίως. Η επίδραση του Timolol, Combinations δύο φορές ημερησίως στη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης ήταν ισοδύναμη με αυτή της ταυτόχρονης θεραπείας με δορζολαμίδη δύο φορές ημερησίως και τιμολόλη δύο φορές ημερησίως. Η επίδραση του Timolol, Combinations δύο φορές ημερησίως στη μείωση της EOΠ αποδείχθηκε όταν μετρήθηκε σε διάφορες χρονικές στιγμές σε όλη τη διάρκεια της ημέρας και αυτή η επίδραση διατηρήθηκε κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας χορήγησης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Έχει διεξαχθεί μία ελεγχόμενη μελέτη 3 μηνών με πρωταρχικό στόχο την τεκμηρίωση της ασφάλειας του οφθαλμικού διαλύματος 2% υδροχλωρικής δορζολαμίδης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 6 ετών. Σ΄ αυτή τη μελέτη, 30 ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών και μεγαλύτεροι από ή έως 2 ετών, των οποίων η ΕΟΠ δεν ελεγχόταν επαρκώς με μονοθεραπεία με δορζολαμίδη ή τιμολόλη, έλαβαν Timolol, Combinations σε μία ανοιχτή μελέτη. Η αποτελεσματικότητα σ΄ αυτούς τους ασθενείς δεν έχει τεκμηριωθεί. Σ΄ αυτή τη μικρή ομάδα ασθενών, η χορήγηση Timolol, Combinations δύο φορές την ημέρα ήταν γενικά καλά ανεκτή με 19 ασθενείς να ολοκληρώνουν τη θεραπεία και 11 ασθενείς να διακόπτουν για χειρουργική επέμβαση, αλλαγή της θεραπείας, ή άλλους λόγους.

Υδροχλωρική Δορζολαμίδη

Αντίθετα με τους χορηγούμενους από το στόμα αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης, η τοπική χορήγηση της υδροχλωρικής δορζολαμίδης επιτρέπει στη δραστική ουσία να ασκεί τη δράση της απ’ ευθείας στον οφθαλμό σε αισθητά χαμηλότερες δόσεις και ως εκ τούτου με μικρότερη συστηματική έκθεση. Σε κλινικές μελέτες, αυτό είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της ΕΟΠ χωρίς την εμφάνιση διαταραχών της οξεοβασικής ισορροπίας ή μεταβολές των ηλεκτρολυτών που είναι χαρακτηριστικό των από του στόματος χορηγουμένων αναστολέων της καρβονικής ανυδράσης.

Όταν η δορζολαμίδη χορηγείται τοπικά, εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία. Για την εκτίμηση της πιθανής συστηματικής αναστολής της καρβονικής ανυδράσης μετά από τοπική χορήγηση, μετρήθηκαν οι συγκεντρώσεις της δραστικής ουσίας και του μεταβολίτη στα ερυθρά αιμοσφαίρια και στο πλάσμα, καθώς επίσης και η αναστολή της καρβονικής ανυδράσης στα ερυθρά αιμοσφαίρια.

Κατά τη μακροχρόνια χορήγηση η δορζολαμίδη συσσωρεύεται στα ερυθρά αιμοσφαίρια ως αποτέλεσμα της εκλεκτικής σύνδεσης με την CA-II ενώ εξαιρετικά χαμηλές συγκεντρώσεις ελεύθερου ενεργού φαρμάκου παραμένουν στο πλάσμα. Η αρχική δραστική ουσία σχηματίζει ένα Ν-αποαιθυλιωμένο μεταβολίτη ο οποίος αναστέλλει την CA-II σε μικρότερο βαθμό από ότι η αρχική δραστική ουσία ενώ επίσης αναστέλλει και ένα λιγότερο δραστικό ισοένζυμο (CA-I). Ο μεταβολίτης επίσης συσσωρεύεται στα ερυθρά αιμοσφαίρια όπου συνδέεται πρωτίστως με την CA-I. Η δορζολαμίδη συνδέεται σε μέτριο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (περίπου 33%). Η δορζολαμίδη απεκκρίνεται κυρίως από τα ούρα αμετάβλητη, ενώ ο μεταβολίτης επίσης αποβάλλεται στα ούρα. Μετά το τέλος της χορήγησης, η δορζολαμίδη απομακρύνεται από τα ερυθρά αιμοσφαίρια μη γραμμικά, με αποτέλεσμα αρχικά να έχουμε ταχεία ελάττωση στη συγκέντρωση της δραστικής ουσίας, η οποία ακολουθείται από μία φάση βραδύτερης αποβολής με χρόνο ημίσειας ζωής περίπου τεσσάρων μηνών.

Όταν η δορζολαμίδη χορηγήθηκε από το στόμα ώστε να προσομοιάζει με την υψηλότερη συστηματική έκθεση μετά από μακροχρόνια τοπική οφθαλμική χορήγηση, επιτεύχθηκε σταθεροποιημένη κατάσταση μέσα σε 13 εβδομάδες. Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, πράγματι δεν υπήρχε καθόλου ελεύθερη δραστική ουσία ή μεταβολίτης στο πλάσμα. Η αναστολή της καρβονικής ανυδράσης στα ερυθρά αιμοσφαίρια ήταν μικρότερη από αυτήν που αναμενόταν να είναι απαραίτητη για τη φαρμακολογική επίδραση στη νεφρική λειτουργία ή την αναπνευστική. Παρόμοια φαρμακοκινητικά αποτελέσματα παρατηρήθηκαν μετά από χρόνια τοπική χορήγηση υδροχλωρικής δορζολαμίδης. Ωστόσο σε μερικούς ηλικιωμένους ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κατ’ εκτίμηση CrCl 30 - 60 ml/min) βρέθηκαν υψηλότερες συγκεντρώσεις του μεταβολίτη στα ερυθρά αιμοσφαίρια, αλλά όχι ιδιαίτερης σημασίας διαφορές στην αναστολή της καρβονικής ανυδράσης ενώ καμία κλινικά σημαντική συστηματική ανεπιθύμητη ενέργεια δεν αποδόθηκε σε αυτό το εύρημα.

Μηλεϊνική Τιμολόλη

Σε μία μελέτη όπου μετρήθηκε η συγκέντρωση της δραστικής ουσίας στο πλάσμα έξι ατόμων, η συστηματική έκθεση στην τιμολόλη εκτιμήθηκε μετά από τοπική χορήγηση του οφθαλμικού διαλύματος τιμολόλης 0,5% δύο φορές ημερησίως. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα μετά την πρωινή χορήγηση ήταν 0,46 ng/ml και μετά την απογευματινή δόση ήταν 0,35 ng/ml.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιγλαυκωματικά σκευάσματα και μυωτικά, βήτα-αποκλειστές, Τιμολόλη, συνδυασμοί, Κωδικός ATC: S01ED51 ### Μηχανισμός δράσης To Timolol, Combinations αποτελείται από δύο συστατικά: την υδροχλωρική δορζολαμίδη και τη μηλεϊνική…

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιγλαυκωματικά σκευάσματα και μυωτικά, βήτα-αποκλειστές, Τιμολόλη, συνδυασμοί, Κωδικός ATC: S01ED51 ### Μηχανισμός δράσης To Timolol, Combinations αποτελείται από δύο συστατικά: την υδροχλωρική δορζολαμίδη και τη μηλεϊνική…

Υδροχλωρική Δορζολαμίδη Αντίθετα με τους χορηγούμενους από το στόμα αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης, η τοπική χορήγηση της υδροχλωρικής δορζολαμίδης επιτρέπει στη δραστική ουσία να ασκεί τη δράση της απ’ ευθείας στον οφθαλμό σε αισθητά χαμηλότερες…