ENHERTU

Μηχανισμός δράσης

Το Τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη, η τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη, είναι ένα σύζευγμα αντισώματος-φαρμάκου που στοχεύει τον HER2. Το αντίσωμα είναι μια εξανθρωποποιημένη IgG1 έναντι του HER2 συνδεδεμένη στη δερουξτεκάνη, έναν αναστολέα της τοποϊσομεράσης Ι (DXd) δεσμευμένο από έναν διασπάσιμο συνδέτη βασισμένο σε τετραπεπτίδιο. Το σύζευγμα αντισώματος-φαρμάκου είναι σταθερό στο πλάσμα. Η λειτουργία του τμήματος αντισώματος είναι να προσδεθεί στον HER2 που εκφράζεται στην επιφάνεια ορισμένων καρκινικών κυττάρων. Μετά την πρόσδεση, το σύμπλοκο τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης υφίσταται εσωτερικοποίηση και ενδοκυτταρική διάσπαση του συνδέτη από λυσοσωμικά ένζυμα τα οποία είναι αυξορρυθμισμένα στα καρκινικά κύτταρα. Κατά την αποδέσμευση, ο DXd που διαπερνά τη μεμβράνη προκαλεί βλάβη στο DNA και αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο. Ο DXd, ένα παράγωγο της εξατεκάνης, είναι περίπου 10 φορές πιο ισχυρός από τον SN-38, τον ενεργό μεταβολίτη της ιρινοτεκάνης.

Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το τμήμα αντισώματος της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης, η οποία έχει την ίδια αλληλουχία αμινοξέων με την τραστουζουμάμπη, προσδένεται επίσης στον υποδοχέα FcγRIIIa και το συστατικό C1q του συμπληρώματος. Το αντίσωμα μεσολαβεί για την αντισωματο-εξαρτώμενη κυτταρική κυτταροτοξικότητα (ADCC) στα ανθρώπινα κύτταρα του καρκίνου του μαστού που υπερεκφράζουν τον HER2. Επίσης, το αντίσωμα αναστέλλει τη σηματοδότηση μέσω του μονοπατιού της κινάσης της φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης 3 (PI3-K) στα ανθρώπινα κύτταρα του καρκίνου του μαστού που υπερεκφράζουν τον HER2.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Οι πληροφορίες κλινικής αποτελεσματικότητας περιγράφονται εκτενώς στις μελέτες DESTINY-Breast03, DESTINY-Breast02, DESTINY-Breast01, DESTINY-Breast06 για τον καρκίνο του μαστού, DESTINY-Lung02 για το ΜΜΚΠ και DESTINY-Gastric04, DESTINY-Gastric02, DESTINY-Gastric01 για τον καρκίνο του στομάχου. Περιλαμβάνουν δεδομένα για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), τη συνολική επιβίωση (OS), το επιβεβαιωμένο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και τη διάρκεια της ανταπόκρισης (DOR).

• HER2-θετικός καρκίνος του μαστού:

  • DESTINY-Breast03: Σε σύγκριση με την τραστουζουµάµπη εμτανσίνη, το Τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS (HR 0,28, p < 0,000001) και στην OS (HR 0,64, p = 0,0037). ORR 78,5% έναντι 35,0%.
  • DESTINY-Breast02: Σε σύγκριση με θεραπεία της επιλογής του ιατρού, το Τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη έδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS (HR 0,36, p < 0,000001) και στην OS (HR 0,66, p = 0,0021). ORR 69,7% έναντι 29,2%.
  • DESTINY-Breast01 (Μελέτη ενός σκέλους): ORR 61,4%, DOR 20,8 μήνες.

• Χαμηλής έκφρασης HER2 και εξαιρετικά χαμηλής έκφρασης HER2 καρκίνος του μαστού:

  • DESTINY-Breast06: Σε σύγκριση με χημειοθεραπεία, το Τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη έδειξε βελτίωση στην PFS σε ασθενείς με χαμηλής έκφρασης HER2 (HR 0,62, p < 0,0001) και στον συνολικό πληθυσμό (HR 0,64, p < 0,0001). ORR 56,5% έναντι 32,2% για χαμηλής έκφρασης HER2.
  • DESTINY-Breast04: Σε σύγκριση με χημειοθεραπεία, το Τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη έδειξε βελτίωση στην OS (HR 0,64, p = 0,0028) και στην PFS (HR 0,51, p < 0,0001) στην κοόρτη HR+. ORR 52,6% έναντι 16,3% στην κοόρτη HR+.

• ΜΜΚΠ:

  • DESTINY-Lung02 (Μελέτη ενός σκέλους): ORR 49,0%, DOR 16,8 μήνες.

• Καρκίνος του στομάχου:

  • DESTINY-Gastric04: Σε σύγκριση με ραμουσιρουμάμπη συν πακλιταξέλη, το Τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη έδειξε βελτίωση στην OS (HR 0,70, p = 0,0044) και στην PFS (HR 0,74, p = 0,0074). ORR 44,3% έναντι 29,1%.
  • DESTINY-Gastric02 (Μελέτη ενός σκέλους): ORR 41,8%, DOR 8,1 μήνες.
  • DESTINY-Gastric01: Σε σύγκριση με χημειοθεραπεία, το Τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη έδειξε ORR 39,7% έναντι 11,3%, DOR 12,5 μήνες έναντι 3,9 μήνες, PFS (HR 0,47) και OS (HR 0,60).

Απορρόφηση

Η τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη χορηγείται ενδοφλεβίως. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με άλλες οδούς χορήγησης.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής του κεντρικού διαμερίσματος (Vc) για την τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη εκτιμήθηκε ότι είναι 2,68 l και για τον αναστολέα της τοποϊσομεράσης I, τον DXd, 28,0 l. In vitro, η μέση πρόσδεση του DXd στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ήταν περίπου 97%. Η μέση αναλογία συγκέντρωσης στο αίμα προς συγκέντρωση στο πλάσμα για τον DXd ήταν περίπου 0,6.

Βιομετασχηματισμός

Η τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη υφίσταται ενδοκυτταρική διάσπαση από λυσοσωμικά ένζυμα για την αποδέσμευση του DXd. Το εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 έναντι του HER2 αναμένεται να αποικοδομηθεί σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα μέσω καταβολικών οδών. Μελέτες in vitro δείχνουν ότι ο DXd μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο από το CYP3A4 μέσω οδών οξείδωσης.

Αποβολή

Η κάθαρση της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης υπολογίστηκε σε 0,4 l/ημέρα και η κάθαρση του DXd ήταν 18,4 l/ώρα. Σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου, η κάθαρση της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης ήταν περίπου 20% υψηλότερη. Ο φαινόμενος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής (t1/2) για την τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη και τον αποδεσμευμένο DXd ήταν περίπου 7 ημέρες. Παρατηρήθηκε μέτρια συσσώρευση (περίπου 35% στον κύκλο 3 σε σύγκριση με τον κύκλο 1) της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης. Σε αρουραίους, η κύρια οδός απέκκρισης του DXd ήταν τα κόπρανα μέσω της οδού των χοληφόρων. Ο DXd ήταν το συστατικό με τη μεγαλύτερη αφθονία στα ούρα, τα κόπρανα και τη χολή σε αρουραίους και πιθήκους. Η απέκκριση του DXd δεν έχει μελετηθεί στον άνθρωπο.

Αλληλεπιδράσεις in vitro

• Επιδράσεις του Τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων: Ο DXd δεν αναστέλλει τα κύρια ένζυμα CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 και 3A) ούτε τους μεταφορείς OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP και BSEP.
• Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική του Τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη: Ο DXd ήταν υπόστρωμα των P-gp, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 και BCRP. Ωστόσο, δεν αναμένεται κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση με αναστολείς αυτών των μεταφορέων (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η έκθεση στην τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη και στον αποδεσμευμένο DXd αυξήθηκε αναλογικά με τη δόση στο εύρος 3,2 mg/kg έως 8,0 mg/kg. Η διατομική μεταβλητότητα στην κάθαρση ήταν 24% για την τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη και 28% για τον DXd.

Ειδικοί πληθυσμοί

• Ηλικία, Φυλή, Εθνοτική καταγωγή, Φύλο, Σωματικό βάρος: Δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική.
• Ηλικιωμένοι: Η ηλικία (20-96 έτη) δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική.
• Νεφρική δυσλειτουργία: Ήπια (CLcr ≥ 60 και < 90 ml/min) ή μέτρια (CLcr ≥ 30 και < 60 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική του DXd. Δεν υπάρχουν δεδομένα για σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
• Ηπατική δυσλειτουργία: Οι μεταβολές στην φαρμακοκινητική της τραστουζουµάµπης δερουξτεκάνης σε ασθενείς με ολική χολερυθρίνη ≤ 1,5 φορές το ULN δεν είναι κλινικά σημαντικές. Τα δεδομένα είναι περιορισμένα για ολική χολερυθρίνη > 1,5 έως 3 φορές το ULN και δεν υπάρχουν δεδομένα για > 3 φορές το ULN (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
• Παιδιατρικός πληθυσμός: Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για τη διερεύνηση της φαρμακοκινητικής σε παιδιά ή εφήβους.

Μηχανισμός δράσης Το Τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη, η τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη, είναι ένα σύζευγμα αντισώματος-φαρμάκου που στοχεύει τον HER2. Το αντίσωμα είναι μια εξανθρωποποιημένη IgG1 έναντι του HER2 συνδεδεμένη στη…

Μηχανισμός δράσης Το Τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη, η τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη, είναι ένα σύζευγμα αντισώματος-φαρμάκου που στοχεύει τον HER2. Το αντίσωμα είναι μια εξανθρωποποιημένη IgG1 έναντι του HER2 συνδεδεμένη στη…

Απορρόφηση Η τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη χορηγείται ενδοφλεβίως. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με άλλες οδούς χορήγησης. ### Κατανομή Ο όγκος κατανομής του κεντρικού διαμερίσματος (Vc) για την τραστουζουµάµπη δερουξτεκάνη εκτιμήθηκε ότι…