EPISPOT

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Σκευάσματα κατά της ακμής για τοπική χρήση, κωδικός ATC: D10AD53

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις:

Η γέλη Adapalene, Combinations Forte συνδυάζει δύο δραστικές ουσίες, οι οποίες δρουν μέσω διαφορετικών, αλλά συμπληρωματικών μηχανισμών δράσης.

Ανταπαλένη: Η ανταπαλένη είναι ένα χημικώς σταθερό παράγωγο του ναφθοϊκού οξέος με δράση που ομοιάζει με αυτή των ρετινοειδών. Δρα στην παθολογία της κοινής ακμής (Acne vulgaris) ως ισχυρός ρυθμιστής της κυτταρικής διαφοροποίησης και κερατινοποίησης και έχει αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες. Μηχανιστικά, δεσμεύεται σε ειδικούς πυρηνικούς υποδοχείς του ρετινοϊκού οξέος, ομαλοποιώντας τη διαφοροποίηση των θυλακοειδών επιθηλιακών κυττάρων με αποτέλεσμα τον μειωμένο σχηματισμό μικροφαγεσώρων. Επίσης αναστέλλει τη χημειοτακτική και χημειοκινητική απόκριση των ανθρώπινων πολυμορφοπύρηνων λευκοκυττάρων και τον μεταβολισμό του αραχιδονικού οξέος προς μεσολαβητές της φλεγμονής. Αναστέλλει τους AP-1 παράγοντες και την έκφραση των υποδοχέων TLR-2, μειώνοντας το διαμεσολαβούμενο από το κύτταρο φλεγμονώδες συστατικό της ακμής.

Υπεροξείδιο του βενζοϋλίου: Το υπεροξείδιο του βενζοϋλίου έχει αντιμικροβιακή δράση, ιδιαίτερα έναντι του Cutibacterium acnes. Ο μηχανισμός δράσης του εξηγείται από την υψηλά λιπόφιλη δραστηριότητά του, που επιτρέπει τη διείσδυση διαμέσου της επιδερμίδας εντός των κυτταρικών μεμβρανών των βακτηρίων και των κερατινοκυττάρων της τριχοσμηγματογόνου μονάδας. Δρα ως βακτηριοκτόνο δημιουργώντας ελεύθερες ρίζες που οξειδώνουν πρωτεΐνες και βασικά κυτταρικά συστατικά του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος. Είναι αποτελεσματικό σε στελέχη C. acnes ευαίσθητα και ανθεκτικά σε αντιβιοτικά. Επιπλέον, έχει απολεπιστικές και κερατινολυτικές δράσεις.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της γέλης Adapalene, Combinations Forte που εφαρμόζεται μία φορά την ημέρα για τη θεραπεία της κοινής ακμής προσδιορίστηκαν σε μία 12 εβδομάδων, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη κλινική μελέτη, συγκρίνοντας τη γέλη Adapalene, Combinations Forte με τη γέλη-φορέα σε 503 ασθενείς με ακμή. Σε αυτήν τη μελέτη, 217 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με γέλη Adapalene, Combinations Forte, 217 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με γέλη ανταπαλένης 0,1% / βενζοϋλίου υπεροξειδίου 2,5% και 69 ασθενείς με γέλη-Φορέα. Τα κριτήρια αποτελεσματικότητας ήταν:

• Ποσοστό επιτυχίας, οριζόμενο ως το επί τοις εκατό των ατόμων που θεωρήθηκαν ‘Καθαροί’ και ‘Σχεδόν Καθαροί’ την Εβδομάδα 12 με τουλάχιστον δύο βαθμούς βελτίωσης στη Συνολική Εκτίμηση του Μελετητή (Investigator’s Global Assessment (IGA)). Ο βαθμός ‘Καθαρός’ κατά IGA αντιστοιχεί σε καθαρή επιδερμίδα χωρίς φλεγμονώδεις ή μη φλεγμονώδεις βλάβες. Ο βαθμός ‘Σχεδόν Καθαρός’ κατά IGA αντιστοιχεί σε λίγους διάσπαρτους φαγέσωρες και λίγες μικρές βλατίδες.
• Μέση απόλυτη μεταβολή από την αρχική κατάσταση στην Εβδομάδα 12 ως προς τον αριθμό αμφότερων των φλεγμονωδών και μη φλεγμονωδών βλαβών. Κατά την αρχική κατάσταση, το 50% των ασθενών που εντάχθηκαν στη μελέτη είχαν ακμή χαρακτηριζόμενη ως ‘μέτρια’ (IGA=3) και 50% είχαν ακμή ‘σοβαρού’ βαθμού (IGA=4). Στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης, επιτρέπονταν μέχρι δύο οζίδια. Για τη μέτρηση των βλαβών, οι ασθενείς είχαν κατά μέσο όρο 98 συνολικές βλάβες (εύρος: 51-226), από τις οποίες ο μέσος όρος των φλεγμονωδών βλαβών ήταν 38 (εύρος: 20-99) και ο μέσος όρος των μη φλεγμονωδών βλαβών ήταν 60 (εύρος: 30-149). Η ηλικία των ασθενών ήταν από 12 έως 57 έτη (μέσος όρος ηλικίας: 19,6 έτη), με 273 (54,3%) ασθενείς να είναι 12 έως 17 ετών. Εντάχθηκε παρόμοιος αριθμός ανδρών (47,7%) και γυναικών (52,3%). Σε αυτήν την πιλοτική μελέτη, το 55,2% των ασθενών με σοβαρή ακμή είχαν ακμή κορμού. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία στο πρόσωπο και σε άλλες πάσχουσες από ακμή περιοχές του κορμού όπως χρειαζόταν μία φορά την ημέρα το βράδυ. Πραγματοποιήθηκαν στατιστικές αναλύσεις για σύγκριση και ερμηνεία των αποτελεσμάτων της μελέτης με σταδιακό τρόπο:
• Γέλη Adapalene, Combinations Forte έναντι γέλης Φορέα στον συνολικό πληθυσμό των ασθενών με μέτρια και σοβαρή ακμή (IGA=3 και IGA=4).
• Γέλη Adapalene, Combinations Forte έναντι γέλης Φορέα στον υποπληθυσμό των ασθενών με σοβαρή ακμή (IGA=4). Τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα 2 για τον συνδυασμένο πληθυσμό με μέτρια και σοβαρή ακμή.

Πίνακας 2: Κλινική αποτελεσματικότητα στον συνολικό πληθυσμό: ασθενείς με μέτρια και σοβαρή κοινή ακμή την Εβδομάδα 12 (συνδυασμένοι IGA = 3 και 4, MI, πληθυσμός ITT)

MI= Multiple Imputation/Πολλαπλός καταλογισμός, ITT= Intent-to-treat/Με πρόθεση θεραπείας α) Η μελέτη αυτή δεν σχεδιάστηκε, ούτε ελέγχθηκε για να συγκριθεί επισήμως η αποτελεσματικότητα του Adapalene, Combinations Forte με τη χαμηλότερη περιεκτικότητα ανταπαλένη 0,1%/ βενζοϋλίου υπεροξείδιο 2,5%, ούτε για να συγκριθεί η χαμηλότερη περιεκτικότητα ανταπαλένη 0,1%/ βενζοϋλίου υπεροξείδιο 2,5% με τη γέλη-φορέα. β) p<0,001 έναντι του Φορέα

Τα αποτελέσματα της κύριας ανάλυσης αποτελεσματικότητας στον πληθυσμό με σοβαρή ακμή παρουσιάζονται στον Πίνακα 3.

Πίνακας 3: Κλινική αποτελεσματικότητα στους ασθενείς με σοβαρή κοινή ακμή (IGA=4, MI, πληθυσμός ITT)

MI= Multiple Imputation/Πολλαπλός Καταλογισμός, ITT= Intent-to-treat/Με πρόθεση θεραπείας α) p=0,029 έναντι του Φορέα β) p<0,001 έναντι του Φορέα

Η γέλη ανταπαλένης 0,1% / υπεροξειδίου του βενζοϋλίου 2,5% συμπεριλήφθηκε σε αυτήν τη μελέτη ως θεραπεία αναφοράς. Σε ασθενείς με ακμή χαρακτηρισμένη ως “μέτρια” (IGA Βαθμός 3), η γέλη Adapalene, Combinations Forte δεν έδειξε πλεονέκτημα ως προς την αποτελεσματικότητα σε σχέση με τη θεραπεία αναφοράς. Στην ανάλυση σε άτομα με ακμή χαρακτηρισμένη ως “σοβαρή” (IGA Βαθμός 4), με τη γέλη Adapalene, Combinations Forte επετεύχθη μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα σε σχέση με τον φορέα με διαφορά θεραπείας 20,1% (31,9% έναντι 11,8%, 95% CI: [6,0%, 34,2%], p=0,029), ενώ με τη θεραπεία αναφοράς αυτό δεν συνέβη (διαφορά θεραπείας σε σχέση με τον φορέα 8,8%). Η επίδραση της γέλης Adapalene, Combinations Forte στον σχηματισμό ουλών από την ακμή διερευνήθηκε στη μελέτη OSCAR. Αυτή ήταν μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, τυφλή για τον ερευνητή, ελεγχόμενη με φορέα δοκιμή με χρήση ενδοατομικής σύγκρισης (δεξί μισό του προσώπου έναντι αριστερό μισό του προσώπου) που διερευνούσε άντρες και γυναίκες ασθενείς ηλικίας 16 έως 35 ετών (n=67) με μέτρια έως βαριάς μορφής κοινή ακμή του προσώπου, με μέσο μέσο αριθμό βλαβών ακμής τις 40 ακνεϊκές βλάβες (18 φλεγμονώδεις βλάβες, 22 μη φλεγμονώδεις βλάβες) σε κάθε πλευρά. Η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών είχε ακμή μέτριας σοβαρότητας (93%). Οι δύο πλευρές ήταν καλά ισορροπημένες όσον αφορά στις ακνεϊκές βλάβες, η σοβαρότητα των ουλών ακμής ήταν 12 ουλές σε κάθε πλευρά με την πλειονότητα των ουλών να είναι 2-4 mm. Η πλειοψηφία των ασθενών είχε ουλές ήπιας σοβαρότητας (63%) και περίπου το 30% είχε μέτριας σοβαρότητας. Άνδρες ή γυναίκες, ηλικίας 16 έως και 35 ετών και με φωτότυπο δέρματος από Ι έως IV στην κλίμακα Fitzpatrick συμπεριλήφθηκαν σε αυτήν τη μελέτη. Ο ενταγμένος πληθυσμός ήταν κυρίως γυναίκες (65,7%) και τα περισσότερα άτομα κατηγοριοποιήθηκαν ως κυρίως λευκοί κατά φυλή (86,6%) και οι υπόλοιποι Ασιάτες (13,4%), η εθνικότητα δεν καταγράφηκε. Οι πιο συχνοί φωτότυποι δέρματος ήταν II (47,8%) και III (34,3%) και οι υπόλοιποι IV (13,4%) και I (4,5%). Όλα τα επιλέξιμα άτομα τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν Adapalene, Combinations Forte στο μισό του προσώπου και γέλη φορέα στο άλλο μισό, μία φορά ημερησίως τη νύχτα, για 24 εβδομάδες. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν ο αριθμός ατροφικών ουλών ακμής ανά μισό πρόσωπο την Εβδομάδα 24. Η ανάλυση του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου έδειξε ότι η φαρμακευτική θεραπεία μείωσε τον συνολικό αριθμό ουλών ακμής (βλέπε Πίνακα 4).

Πίνακας 4: Συνολικές ουλές ακμής (ITT/LOCF)

Η γέλη Adapalene, Combinations Forte μείωσε κυρίως τις ουλές μεγέθους 2-4 mm (μέσος όρος για τη γέλη Adapalene, Combinations Forte 9,0 ± 5,4 και μέσος όρος για τη γέλη φορέα 12,1 ± 7,0; μέση διαφορά θεραπείας έναντι του φορέα -3,1 ± 4,1), ενώ η μείωση στις ουλές μεγέθους >4 mm ήταν μικρότερη (μέσος όρος για τη γέλη Adapalene, Combinations Forte 0,6 ± 0,8 και μέσος όρος για τη γέλη φορέα 1,2 ± 1,9; μέση διαφορά θεραπείας έναντι του φορέα -0,6 ± 1,5). Η εικόνα 1 δείχνει την ποσοστιαία μεταβολή των συνολικών ατροφικών ουλών ανά επίσκεψη για το μισό του προσώπου με τη γέλη Adapalene, Combinations Forte και το μισό του προσώπου με τον φορέα, αντίστοιχα.

• ονοματική p-value, μη προσαρμοσμένη για πολλαπλές δοκιμές

Απορρόφηση

Διεξήχθη μία φαρμακοκινητική μελέτη με τη γέλη Adapalene, Combinations Forte σε 26 ενήλικες και έφηβους ασθενείς (ηλικίας 12 έως 33 ετών) με σοβαρή κοινή ακμή. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με μία εφαρμογή την ημέρα σε όλες τις δυνητικά πάσχουσες περιοχές για μία περίοδο 4 εβδομάδων, με κατά μέσο όρο 2,3 γραμμάρια/ημέρα (εύρος: 1,6-3,1 γραμμάρια/ημέρα) γέλης Adapalene, Combinations Forte, εφαρμοζόμενη ως ένα λεπτό στρώμα στο πρόσωπο, τους ώμους, στο πάνω μέρος του θώρακα και στο πάνω μέρος της πλάτης. Μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας, οι 16 ασθενείς (62%) είχαν μετρήσιμες συγκεντρώσεις ανταπαλένης στο πλάσμα πάνω από το όριο της ποσοτικοποίησης (LOQ 0,1 ng/mL), με μέση Cmax 0,16 ± 0,08 ng/mL και μέση AUC0-24h 2,49 ± 1,21 ng×h/mL. Ο ασθενής με τη μεγαλύτερη έκθεση είχε τιμές Cmax και AUC0-24h για την ανταπαλένη 0,35 ng/mL και 6,41 ng×h/mL, αντίστοιχα. Οι φαρμακοκινητικές μελέτες που διεξήχθησαν με αμφότερες τις γέλες Adapalene, Combinations και Adapalene, Combinations Forte έδειξαν ότι η διαδερμική απορρόφηση της ανταπαλένης δεν επηρεάζεται από το υπεροξείδιο του βενζοϋλίου. Η διαδερμική διείσδυση του υπεροξειδίου του βενζοϋλίου είναι χαμηλή. Μόλις εφαρμοστεί στο δέρμα, μετατρέπεται πλήρως σε βενζοϊκό οξύ, το οποίο απεκκρίνεται ταχέως.

Απορρόφηση Διεξήχθη μία φαρμακοκινητική μελέτη με τη γέλη Adapalene, Combinations Forte σε 26 ενήλικες και έφηβους ασθενείς (ηλικίας 12 έως 33 ετών) με σοβαρή κοινή ακμή. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με μία εφαρμογή την ημέρα σε όλες τις δυνητικά…