ESTRACYT

Μηχανισμός δράσης

Η φωσφορική εστραμουστίνη (ΕΜΡ) είναι ένα μοναδικό αντινεοπλασματικό φάρμακο με διπλό μηχανισμό δράσης.

Η οιστρόνη και η οιστραδιόλη, παράγωγα του μεταβολισμού της φωσφορικής εστραμουστίνης, έχουν επιδείξει αντιγοναδοτροπική δράση, η οποία έχει σαν αποτέλεσμα τα ελαττωμένα επίπεδα της τεστοστερόνης, παρόμοια με εκείνα που επιτυγχάνονται μετά από χειρουργικό ευνουχισμό.

Η εστραμουστίνη, ο κυτταροτοξικός μεταβολίτης ο οποίος παράγεται με αποφωσφορυλίωση της μητρικής ένωσης, υφίσταται περαιτέρω μεταβολισμό σε εστρομουστίνη και οι δύο αυτοί μεταβολίτες ασκούν αντιμιτωτικές δράσεις σε καρκινικά κύτταρα. Οι επιδράσεις αυτές εξαρτώνται από μια αναστολή του σχηματισμού των μικροσωληνίσκων στη μετάφαση και από αποικοδόμηση των μικροσωληνίσκων στη μεσόφαση. Οι μικροσωληναριακές επιδράσεις έχουν επίσης αποδειχθεί σε ξενομοσχεύματα ανθρώπινων προστατικών όγκων in vivo. Η αναστολή του πολυμερισμού των μικροσωληνίσκων που προκαλεί η εστραμουστίνη έχει αποδειχθεί ότι οφείλεται σε απευθείας αλληλεπίδραση με την τουμπουλίνη. Επιπρόσθετα, μία αλληλεπίδραση μεταξύ εστραμουστίνης και πρωτεϊνών που σχετίζονται με τους μικροσωληνίσκους (ΜΑΡ΄s) έχει αποδειχθεί.

Η εστραμουστίνη έχει δείξει ότι τροποποιεί τη λειτουργία της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης σε ανθεκτικές κυτταρικές σειρές, αυξάνοντας έτσι την ενδοκυτταρική συγκέντρωση φαρμάκων και ενδυναμώνοντας την κυτταροτοξικότητα συγχρόνως χορηγουμένων κυτταροτοξικών φαρμάκων. Αυτή η τροποποιητική ικανότητα θα μπορούσε να αποτελέσει τη βάση για τη συνέργεια η οποία βρέθηκε σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές προστατικών καρκινικών κυττάρων in vitro μεταξύ της εστραμουστίνης και άλλων φαρμάκων όπως η πακλιταξέλη, η βινβλαστίνη, η ετοποσίδη και η δοξορουβικίνη.

Ιn vivo δεδομένα που καταδεικνύουν τη συνεργική δράση της εστραμουστίνης και της ετοποσίδης έναντι προστατικών όγκων σε αρουραίους υποστηρίζουν επιπρόσθετα την υπόθεση αυτή.

Το Estracyt σε συνδυασμό με βινβλαστίνη, ετοποσίδη ή ταξόλη έδωσε καλύτερη ανταπόκριση από ότι το κάθε φάρμακο μόνο του, χωρίς αυξημένη τοξικότητα.

Η απορρόφηση ραδιοεπισημασμένης ΕΜΡ μελετήθηκε σε έναν ασθενή μετά από χορήγηση του προϊόντος από το στόμα σε μορφή κάψουλας. Η απορρόφηση από το στόμα βρέθηκε να ανέρχεται περίπου στο 75% σε σύγκριση με την ενδοφλέβια χορήγηση.

Η ΕΜΡ είναι προ-φάρμακο. Αποφωσφορυλιώνεται ταχέως στον γαστρεντερικό σωλήνα σε εστραμουστίνη, και η ανέπαφη ΕΜΡ δεν βρίσκεται στο πλάσμα μετά από του στόματος χορήγηση. Το επίπεδο της πρωτεϊνικής δέσμευσης της ΕΜΡ είναι 99%.

Η εστραμουστίνη μεταβολίζεται σε εστρομουστίνη, η οποία αποτελεί την κυριότερη ένωση στο πλάσμα. Η σχετική από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα (AUC po/AUC iv) της εστρομουστίνης είναι υψηλή, περίπου 90% σε νηστικούς ασθενείς. Τόσο η εστραμουστίνη όσο και η εστρομουστίνη είναι κυτταροτοξικές ουσίες και εμφανίζουν υψηλό επίπεδο πρωτεϊνικής δέσμευσης. Ο χρόνος ημιζωής της απέκκρισης της εστρομουστίνης είναι περίπου 80 ώρες.

Η εστραμουστίνη και η εστρομουστίνη μεταβολίζονται περαιτέρω στα αντίστοιχα οιστρογόνα: οιστραδιόλη και οιστρόνη.

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, βρίσκεται στο πλάσμα ανέπαφη ΕΜΡ, η οποία μεταβολίζεται ταχέως (χρόνος ημιζωής απομάκρυνσης: 1,2 ώρες) και σχηματίζονται οι ίδιοι μεταβολίτες όπως και μετά από του στόματος χρήση. Η εστραμουστίνη είναι ο κύριος μεταβολίτης και μετά από ενδοφλέβια χορήγηση.

Τα επίπεδα της ΕΜΡ και των μεταβολιτών της στο πλάσμα σχετίζονται σχεδόν γραμμικά με τη χορηγηθείσα δόση μετά από χορήγηση από το στόμα ή ενδοφλεβίως.

Το επίπεδο ισορροπίας των μεταβολιτών δεν μεταβάλλεται κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας από το στόμα.

Η εστραμουστίνη και η εστρομουστίνη αποβάλλονται από τη χολή και τα κόπρανα και δεν εμφανίζονται στα ούρα. Η εστραδιόλη και η εστρόνη μεταβολίζονται περαιτέρω και αποβάλλονται μερικώς από τα ούρα.

Η εστραμουστίνη και η εστρομουστίνη έχουν ανιχνευθεί στον ανθρώπινο προστατικό καρκινικό ιστό μετά από θεραπεία με ΕΜΡ. Σε ασθενείς, έχουν βρεθεί υψηλότερα επίπεδα εστραμουστίνης και εστρομουστίνης στον καρκινικό ιστό, από ότι στο πλάσμα. Ο λόγος γι΄ αυτό μπορεί να είναι ότι η εστραμουστίνη και η εστρομουστίνη προσλαμβάνονται από τον προστατικό ιστό μέσω σύνδεσης με μία ειδική πρωτεΐνη η οποία έχει βρεθεί να υπάρχει στον καρκινικό ιστό του προστάτη.

• Estramustine είναι παράγωγο της εστραδιόλης με νιτρωγενές μόριο μυστάρδας. Αυτό του δίνει αλκυλιτικές ιδιότητες. Στην in vivo φάση, το ενεργό νιτρωγενές μόριο μπορεί να αλκυλίσει DNA και άλλα κυτταρικά στοιχεία (όπως συστατικά τυβουλίνης) σε ταχέως…

Μηχανισμός δράσης Η φωσφορική εστραμουστίνη (ΕΜΡ) είναι ένα μοναδικό αντινεοπλασματικό φάρμακο με διπλό μηχανισμό δράσης. Η οιστρόνη και η οιστραδιόλη, παράγωγα του μεταβολισμού της φωσφορικής εστραμουστίνης, έχουν επιδείξει…