EYLEA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Οφθαλμολογικά / αντιαγγειογενετικοί παράγοντες Κωδικός ATC: S01LA05

Η αφλιβερσέπτη είναι μια ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη σύντηξης που αποτελείται από τμήματα των εξωκυτταρικών περιοχών των υποδοχέων1 και 2 του ανθρώπινου VEGF συντετηγμένα στο τμήμα Fc του ανθρώπινου IgG1.

Η αφλιβερσέπτη παρασκευάζεται σε K1 κύτταρα ωοθηκών κινέζικων κρικητών (Chinese Hamster Ovary, CHO) με την τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA. Η αφλιβερσέπτη δρα ως διαλυτός «παραπλανητικός» υποδοχέας που δεσμεύει τον VEGF-A και PlGF με υψηλότερη συγγένεια από ό,τι οι φυσικοί τους υποδοχείς και μπορεί με τον τρόπο αυτό να αναστείλει τη σύνδεση και ενεργοποίηση αυτών των συγγενών υποδοχέων VEGF.

Μηχανισμός δράσης

Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας-A (VEGF-A) και ο πλακουντιακός αυξητικός παράγοντας (PlGF) είναι μέλη της οικογένειας VEGF αγγειογενετικών παραγόντων που μπορούν να δρουν ως ισχυροί μιτογόνοι, χημειοτακτικοί παράγοντες και παράγοντες αγγειακής διαπερατότητας για τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Ο VEGF δρα μέσω δύο υποδοχέων τυροσινικής κινάσης, VEGFR-1 και VEGFR-2, που είναι παρόντες στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων. Ο PlGF συνδέεται μόνο στον VEGFR-1, ο οποίος είναι επίσης παρών στην επιφάνεια των λευκοκυττάρων. Η εκτεταμένη ενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων από τον VEGF-A μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα παθολογική νεοαγγείωση και υπερβολική αγγειακή διαπερατότητα. Ο PlGF μπορεί να έχει συνεργική δράση με τον VEGF-A σε αυτές τις διεργασίες και είναι επίσης γνωστό ότι προάγει τη λευκοκυτταρική διήθηση των ιστών και την αγγειακή φλεγμονή.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Υγρού τύπου AMD Η υγρού τύπου AMD χαρακτηρίζεται από παθολογική χοριοειδική νεοαγγείωση (CNV). Διαρροή αίματος και υγρού από την CNV μπορεί να προκαλέσει πάχυνση του αμφιβληστροειδούς ή οίδημα ή/και υπο-/ενδοαμφιβληστροειδική αιμορραγία, με αποτέλεσμα την απώλεια οπτικής οξύτητας.

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Αφλιβερσέπτη (μία ένεση ανά μήνα για τρεις διαδοχικούς μήνες, και στη συνέχεια μία ένεση κάθε 2 μήνες), η πάχυνση του κέντρου του αμφιβληστροειδούς [CRT] μειώθηκε σύντομα μετά την έναρξη της θεραπείας και επίσης μειώθηκε το μέσο μέγεθος της βλάβης CNV, αποτελέσματα τα οποία είναι αντίστοιχα με εκείνα που παρατηρούνται με τη ρανιμπιζουμάβη 0,5 mg μηνιαίως.

Στη μελέτη VIEW 1 παρατηρήθηκαν μέσες μειώσεις στο CRT στην οπτική τομογραφία συνοχής (OCT) (-130 και -129 microns την εβδομάδα 52 για την ομάδα του Αφλιβερσέπτη 2 mg κάθε δύο μήνες και την ομάδα της ρανιμιζουμάμπης 0,5 mg κάθε μήνα, αντίστοιχα). Επίσης στο χρονικό σημείο των 52 εβδομάδων, στη μελέτη VIEW2 παρατηρήθηκαν μέσες μειώσεις στο CRT με βάση το OCT (-149 και -139 micron για τις ομάδες μελέτης του Αφλιβερσέπτη 2 mg κάθε δύο μήνες και της ρανιμπιζουμάβης 0,5 mg κάθε μήνα, αντίστοιχα).

Η μείωση του μεγέθους της CNV και η μείωση του CRT γενικά διατηρήθηκαν στο δεύτερο έτος των μελετών.

Η μελέτη ALTAIR διεξήχθη σε Ιάπωνες ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπευτική αγωγή για την υγρού τύπου AMD και έδειξε παρόμοια αποτελέσματα με τις μελέτες VIEW, χρησιμοποιώντας 3 αρχικές μηνιαίες ενέσεις Αφλιβερσέπτη 2mg, ακολουθούμενες από μια ένεση μετά από 2 μήνες και συνεχίζοντας με ένα δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης με μεταβλητά μεσοδιαστήματα θεραπείας (προσαρμογές ανά 2 εβδομάδες ή 4 εβδομάδες) μέχρι το μέγιστο μεσοδιάστημα των 16 εβδομάδων σύμφωνα με τα προκαθορισμένα κριτήρια. Στην εβδομάδα 52, υπήρξαν μέσες μειώσεις στο πάχος του κεντρικού αμφιβληστροειδούς (CRT) με βάση το OCT από -134,4 και -126,1 microns για την ομάδα των 2 εβδομάδων προσαρμογής και αντίστοιχα για την ομάδα των 4 εβδομάδων προσαρμογής. Η αναλογία των ασθενών χωρίς υγρό με βάση το OCT την εβδομάδα 52 ήταν 68,3% και 69,1% στις ομάδες 2 και 4 εβδομάδων προσαρμογής αντίστοιχα. Η μείωση του CRT γενικά διατηρήθηκε στα δύο θεραπευτικά σκέλη κατά το δεύτερο έτος της μελετης ALTAIR.

Η μελέτη ARIES σχεδιάστηκε για να διερευνήσει τη μη-κατωτερότητα του δοσολογικού σχήματος θεραπείας και επέκτασης για το Αφλιβερσέπτη 2 mg, το οποίο ξεκίνησε αμέσως μετά από τη χορήγηση 3 αρχικών μηνιαίων ενέσεων και μιας επόμενης ένεσης μετά από 2 μήνες, έναντι του δοσολογικού σχήματος θεραπείας και επέκτασης που ξεκίνησε μετά από το πρώτο έτος θεραπείας. Για ασθενείς που χρειάστηκαν θεραπεία συχνότερη από κάθε 8 εβδομάδες (Q8), για τουλάχιστον μία φορά κατά τη διάρκεια της μελέτης, το CRT παρέμεινε υψηλότερο, αλλά η μέση μείωση του CRT από την έναρξη έως την εβδομάδα 104 ήταν -160,4 microns, παρόμοια με εκείνη των ασθενών που έλαβαν θεραπεία ανά 8 εβδομάδες (Q8) ή σε λιγότερο συχνά διαστήματα.

Δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από CRVO και BRVO Στην CRVO και BRVO, παρουσιάζεται ισχαιμία του αμφιβληστροειδούς η οποία ενεργοποιεί την απελευθέρωση VEGF που με τη σειρά του αποσταθεροποιεί τις σφιχτές συνδέσεις και προάγει τον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η υπερέκφραση του VEGF σχετίζεται με τη λύση του αιµατοαµφιβληστροειδικού φραγµού, την αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα, οίδημα του αμφιβληστροειδούς, και επιπλοκές στη νεοαγγείωση.

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με 6 συνεχόμενες μηνιαίες ενέσεις Αφλιβερσέπτη παρατηρήθηκε μια συνεχής, γρήγορη και ισχυρή ανατομική ανταπόκριση (όπως μετρήθηκε από βελτιώσεις στο μέσο CRT. Κατά την εβδομάδα 24, η μείωση του CRT ήταν στατιστικά ανώτερη σε αντίθεση με την ομάδα ελέγχου και στις τρείς μελέτες (COPERNICUS για την CRVO: -457 vs. -145 microns; GALILEO για την CRVO: -449 vs. -169 microns; VIBRANT για την BRVO: -280 vs. -128 microns). Αυτή η μείωση από την αρχική τιμή στο CRT διατηρήθηκε μέχρι το τέλος της κάθε μελέτης την εβδομάδα 100 στην COPERNICUS, την εβδομάδα 76 στην GALILEO και την εβδομάδα 52 στην VIBRANT.

Διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας Το διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας, είναι επακόλουθο της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας και χαρακτηρίζεται από αυξημένη αγγειοδιαπερατότητα και βλάβη στα τριχοειδή του αμφιβληστροειδούς η οποία μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια οπτικής οξύτητας.

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Αφλιβερσέπτη, η πλειονότητα των οποίων καθορίστηκε ότι είχαν διαβήτη τύπου ΙΙ, παρατηρήθηκε σύντομα μετά την έναρξη της θεραπείας γρήγορη και ισχυρή ανταπόκριση ως προς τη μορφολογία (CRT, DRSS επίπεδο).

Στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με Αφλιβερσέπτη σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου λέιζερ παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντικότερη μέση μείωση στο CRT από την αρχική τιμή κατά την εβδομάδα 52 ήταν -192,4 και -183,1 microns για τις ομάδες του Αφλιβερσέπτη 2Q8 και -66,2 και -73,3 microns για τις ομάδες ελέγχου, αντίστοιχα. Κατά την εβδομάδα 100, η μείωση διατηρήθηκε με -195,8 και -191,1 microns για τις ομάδες του Αφλιβερσέπτη 2Q8 και -85,7 και -83,9 microns για τις ομάδες ελέγχου, στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME, αντίστοιχα.

Μια βελτίωση ≥ 2 βημάτων στo DRSS αξιολογήθηκε με προκαθορισμένο τρόπο στις VIVIDDME και VISTADME. Η κλίμακα DRSS ήταν βαθμολογήσιμη στο 73,7% των ασθενών στην VIVIDDME και στο 98,3% των ασθενών στην VISTADME. Κατά την εβδομάδα 52, 27,7% και 29,1% των ομάδων του Αφλιβερσέπτη 2Q8, και 7,5% και 14,3% των ομάδων ελέγχου παρουσίασαν μια βελτίωση ≥ 2 βημάτων στο DRSS. Κατά την εβδομάδα 100, τα αντίστοιχα ποσοστά ήταν 32,6% και 37,1% των ομάδων του Αφλιβερσέπτη 2Q8 και 8,2% και 15,6% των ομάδων ελέγχου.

Η μελέτη VIOLET συνέκρινε τρία διαφορετικά δοσολογικά σχήματα του Αφλιβερσέπτη 2 mg για τη θεραπεία του Διαβητικού Οιδήματος της Ωχράς Κηλίδας, μετά από τουλάχιστον έναν χρόνο θεραπείας με σταθερά μεσοδιαστήματα, κατά τον οποίο η θεραπεία ξεκίνησε με 5 διαδοχικές μηνιαίες δόσεις ακολουθούμενες από χορήγηση κάθε 2 μήνες. Την εβδομάδα 52 και την εβδομάδα 100 της μελέτης, δηλαδή το δεύτερο και το τρίτο έτος θεραπείας, οι μέσες αλλαγές στο CRT ήταν κλινικά παρόμοιες για τα δοσολογικά σχήματα θεραπεία και επέκταση (2T&E), pro re nata (2PRN) και 2Q8, αντίστοιχα, -2,1, 2,2 και -18,8 microns την εβδομάδα 52 και 2,3, -13,9 και -15,5 microns την εβδομάδα 100.

Μυωπική χοριοειδική νεοαγγείωση Η μυωπική χοριοειδική νεοαγγείωση (μυωπική CNV) αποτελεί συχνή αιτία απώλειας της όρασης σε ενήλικες με παθολογική μυωπία. Αναπτύσσεται ως μηχανισμός επούλωσης τραύματος μετά από ρήξεις της μεμβράνης του Bruch και αντιπροσωπεύει το πιο απειλητικό για την όραση σύμβαμα στην παθολογική μυωπία.

Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Αφλιβερσέπτη στη μελέτη MYRROR (μία ένεση χορηγούμενη κατά την έναρξη της θεραπείας, με πρόσθετες ενέσεις χορηγούμενες σε περίπτωση επιμονής ή υποτροπής της νόσου), το CRT μειώθηκε σύντομα μετά την έναρξη της θεραπείας υπέρ του Αφλιβερσέπτη κατά την εβδομάδα 24 (79 microns και 4 microns για την ομάδα θεραπείας Αφλιβερσέπτη 2 mg και την ομάδα ελέγχου, αντίστοιχα) και διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 48. Επίσης μειώθηκε το μέσο μέγεθος της βλάβης CNV.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Υγρού τύπου AMD Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Αφλιβερσέπτη αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με υπάρχουσα ενεργό θεραπεία μελέτες σε ασθενείς με υγρού τύπου AMD (VIEW1 και VIEW2) με ένα σύνολο 2.412 ασθενών υποβλήθηκαν σε θεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι για αποτελεσματικότητα (1.817 με το Αφλιβερσέπτη) Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 49 έως 99 ετών με ένα μέσο όρο ηλικίας τα 76 έτη. Σε αυτές τις κλινικές μελέτες, περίπου το 89% (1.616/1.817) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με το Αφλιβερσέπτη ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 63% (1.139/1.817) ήταν ηλικίας 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Σε κάθε μελέτη, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1:1:1 σε 1 από 4 δοσολογικά σχήματα:

1. Αφλιβερσέπτη 2 mg, χορηγούμενα κάθε 8 εβδομάδες μετά από 3 αρχικές μηνιαίες δόσεις (Αφλιβερσέπτη 2Q8),
2. Αφλιβερσέπτη 2 mg, χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (Αφλιβερσέπτη 2Q4),
3. Αφλιβερσέπτη 0,5 mg, χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (Αφλιβερσέπτη 0,5Q4) και
4. ρανιμπιζουμάβη 0,5 mg, χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (ρανιμπιζουμάβη 0,5Q4).

Στο δεύτερο έτος των μελετών, οι ασθενείς συνέχισαν την αρχική τυχαιοποιημένη δοσολόγηση αλλά με τροποποιημένο δοσολογικό σχήμα καθοδηγούμενο από την εκτίμηση των οπτικών και των ανατομικών αποτελεσμάτων, με μέγιστο καθοριζόμενο από το πρωτόκολλο δοσολογικό μεσοδιάστημα 12 εβδομάδων.

Και στις δύο μελέτες, το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η αναλογία των ασθενών στην ομάδα πρωτοκόλλου (Per Protocol Set) που διατήρησαν την όραση, δηλαδή απώλεια λιγότερων από 15 γραμμάτων οπτικής οξύτητας κατά την εβδομάδα 52 από την αρχική τιμή.

Στη μελέτη VIEW1, κατά την εβδομάδα 52, το 95,1% των ασθενών στην ομάδα Αφλιβερσέπτη 2Q8 διατήρησαν την όραση, σε σύγκριση με το 94,4% των ασθενών στην ομάδα ρανιμπιζουμάβης 0,5Q4. Στη μελέτη VIEW2, κατά την εβδομάδα 52, το 95,6% των ασθενών στην ομάδα Αφλιβερσέπτη 2Q8 διατήρησαν την όραση σε σύγκριση με το 94,4% των ασθενών στην ομάδα ρανιμπιζουμάβης 0,5Q4.

Και στις δύο μελέτες το Αφλιβερσέπτη καταδείχθηκε ότι είναι μη κατώτερη και κλινικά ισοδύναμη με την ομάδα ρανιμπιζουμάβης 0,5Q4.

Στη συνδυασμένη ανάλυση των δεδομένων των μελετών VIEW1 και VIEW2, το Αφλιβερσέπτη κατέδειξε κλινικά σημαντικές μεταβολές από την αρχική τιμή στο προκαθορισμένο δευτερεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας σύμφωνα με το National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25, Ερωτηµατολόγιο Λειτουργίας της Όρασης του Εθνικού Οφθαλµολογικού Ινστιτούτου των Η.Π.Α.), χωρίς κλινικά σημαντικές διαφορές στη ρανιμπιζουμάβη. Το μέγεθος αυτών των μεταβολών ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρείται στις δημοσιευμένες μελέτες, και το οποίο αντιστοιχεί σε αύξηση κατά 15 γράμματα στην κλίμακα «καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας» (BCVA).

Στο δεύτερο έτος των μελετών, η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε γενικά καθόλη τη διάρκεια της μελέτης (τελευταίας αξιολόγησης) κατά την εβδομάδα 96 και για το 2% - 4% των ασθενών απαιτήθηκαν όλες οι ενέσεις σε μηνιαία βάση, ενώ για το ένα τρίτο των ασθενών απαιτήθηκε τουλάχιστον μια ένεση με μεσοδιάστημα θεραπείας μόνο ένα μήνα.

Οι μειώσεις στη μέση έκταση της CNV ήταν εμφανείς σε όλες τις δοσολογικές ομάδες και στις δύο μελέτες.

Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας σε όλες τις αξιολογήσιμες υποομάδες (π.χ. ηλικία, φύλο, φυλή, αρχική τιμή οπτικής οξύτητας, τύπος βλάβης, μέγεθος βλάβης) σε κάθε μελέτη και στη συνδυασμένη ανάλυση ήταν ανάλογα με τα αποτελέσματα στους συνολικούς πληθυσμούς.

Η ALTAIR ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη 96 εβδομάδων σε 247 Ιάπωνες ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπευτική αγωγή για την υγρού τύπου AMD, η οποία σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Αφλιβερσέπτη ακολουθώντας δύο διαφορετικά μεσοδιαστήματα προσαρμογής (2 εβδομάδες και 4 εβδομάδες) με ένα δοσολογικό σχήμα θεραπείας και επέκτασης.

Όλοι οι ασθενείς έλαβαν μηνιαίες δόσεις Αφλιβερσέπτη 2 mg για 3 μήνες, ακολουθούμενες από μια ένεση μετά από το μεσοδιάστημα των 2 μηνών. Στην εβδομάδα 16, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 σε δύο θεραπευτικές ομάδες: 1) θεραπεία και επέκταση με 2 εβδομάδες προσαρμογής και 2) θεραπεία και επέκταση με 4 εβδομάδες προσαρμογής. Η επέκταση ή ελαχιστοποίηση του μεσοδιαστήματος της θεραπείας αποφασίστηκε με βάση τα οπτικά και / ή ανατομικά κριτήρια που είχαν οριστεί στο πρωτόκολλο με ένα μέγιστο μεσοδιάστημα θεραπείας των 16 εβδομάδων και για τις δύο ομάδες.

Το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μέση μεταβολή της BCVA από την αρχική τιμή στην εβδομάδα 52. Τα δευτερογενή τελικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η αναλογία των ασθενών που δεν έχασαν ≥15 γράμματα και η αναλογία των ασθενών που κέρδισαν τουλάχιστον 15 γράμματα στην BCVA από την αρχική τιμή στην εβδομάδα 52.

Κατά την εβδομάδα 52, οι ασθενείς στο σκέλος της θεραπείας και επέκτασης των 2 εβδομάδων προσαρμογής κέρδισαν ένα μέσο των 9 γραμμάτων από την αρχική τιμή αναφοράς σε σύγκριση με τα 8,4 γράμματα για την ομάδα των 4 εβδομάδων προσαρμογής [LS μέση διαφορά στα γράμματα (95%CI): -0,4 (-3,8,3,0), ANCOVA]. Η αναλογία των ασθενών που δεν έχασαν ≥15 γράμματα σε δύο θεραπευτικά σκέλη ήταν παρόμοια (96,7% στην ομάδα των 2 εβδομάδων και 95,9% στην ομάδα των 4 εβδομάδων προσαρμογής). Η αναλογία των ασθενών που κέρδισαν ≥15 γράμματα στην εβδομάδα 52 ήταν 32,5% στην ομάδα των 2 εβδομάδων προσαρμογής και 30,9% στην ομάδα των 4-εβδομάδων προσαρμογής. Η αναλογία των ασθενών που επέκτειναν το μεσοδιάστημα της θεραπείας τους σε 12 εβδομάδες ή παραπάνω ήταν 42,3% στην ομάδα των 2 εβδομάδων προσαρμογής και 49,6% στην ομάδα των 4 εβδομάδων προσαρμογής. Επιπλέον, στην ομάδα των 4 εβδομάδων προσαρμογής το 40,7% των ασθενών έκαναν επέκταση των μεσοδιαστημάτων σε 16 εβδομάδες. Κατά την τελευταία επίσκεψη έως την την εβδομάδα 52, το 56,8% και 57,8% των ασθενών στις ομάδες των 2 εβδομάδων και 4 εβδομάδων προσαρμογής αντίστοιχα, είχαν προγραμματισμένη την επόμενη ένεση σε ένα μεσοδιάστημα 12 εβδομάδων ή και παραπάνω.

Κατά το δεύτερο έτος της μελέτης, η αποτελεσματικότητα γενικά διατηρήθηκε μέχρι και την τελευταία αξιολόγηση κατά την εβδομάδα 96, με μέση βελτίωση στην όραση ή οπτική οξύτητα από την αρχική επίσκεψη 7,6 γραμμάτων για την ομάδα των 2 εβδομάδων προσαρμογής και 6,1 γραμμάτων για την ομάδα των 4 εβδομάδων προσαρμογής. Η αναλογία των ασθενών που επέκτειναν το μεσοδιάστημα της θεραπείας τους σε 12 εβδομάδες ή παραπάνω ήταν 56,9% για την ομάδα των 2 εβδομάδων προσαρμογής και 60,2% για την ομάδα των 4 εβδομάδων προσαρμογής. Κατά την τελευταία επίσκεψη πριν από την εβδομάδα 96, το 64,9% και 61,2% των ασθενών στις ομάδες των 2 εβδομάδων και 4 εβδομάδων προσαρμογής αντίστοιχα, είχαν προγραμματισμένη την επόμενη ένεση σε ένα μεσοδιάστημα 12 εβδομάδων ή και παραπάνω. Κατά τη διάρκεια του δεύτερου έτους θεραπείας, οι ασθενείς στις ομάδες των 2 εβδομάδων και 4 εβδομάδων προσαρμογής έλαβαν κατά μέσο όρο 3,6 και 3,7 ενέσεις, αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια της διετούς θεραπευτικής περιόδου οι ασθενείς έλαβαν κατά μέσο όρο 10,4 ενέσεις.

Το οπτικό και συστημικό προφίλ ασφαλείας ήταν παρόμοια με την αποτελεσματικότητα που παρατηρήθηκε στις βασικές μελέτες VIEW1 και VIEW2.

H ARIES ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με ενεργό φάρμακο μελέτη διάρκειας 104 εβδομάδων, σε 269 ασθενείς με υγρού τύπου AMD για την οποία δεν είχαν λάβει θεραπεία. Η μελέτη σχεδιάστηκε για να διερευνήσει τη μη-κατωτερότητα όσον αφορά την αποτελεσματικότητα καθώς και την ασφάλεια του δοσολογικού σχήματος θεραπείας και επέκτασης, το οποίο ξεκίνησε μετά από 3 διαδοχικές μηνιαίες δόσεις ακολουθούμενες από μία ένεση μετά από 2 μήνες έναντι του δοσολογικού σχήματος θεραπείας και επέκτασης που ξεκίνησε μετά από το πρώτο έτος θεραπείας.

Η μελέτη ARIES διερεύνησε επίσης το ποσοστό των ασθενών που χρειάστηκαν θεραπεία συχνότερη από κάθε 8 εβδομάδες με βάση την απόφαση του ερευνητή. Από τους 269 ασθενείς, 62 ασθενείς έλαβαν συχνότερη δόση, τουλάχιστον μία φορά κατά τη διάρκεια της μελέτης. Οι ασθενείς αυτοί παρέμειναν στη μελέτη και έλαβαν θεραπεία σύμφωνα με τη βέλτιστη κλινική κρίση του ερευνητή, αλλά όχι συχνότερα από κάθε 4 εβδομάδες, και τα μεσοδιαστήματα θεραπείας τους μπορούσαν να παραταθούν και πάλι στη συνέχεια. Μετά την απόφαση για συχνότερη θεραπεία, το μεσοδιάστημα θεραπείας ήταν κατά μέσο όρο 6,1 εβδομάδες. Την Εβδομάδα 104 η BCVA ήταν χαμηλότερη σε ασθενείς που χρειάστηκαν πιο εντατική θεραπεία, τουλάχιστον μία φορά κατά τη διάρκεια της μελέτης, σε σύγκριση με ασθενείς που δεν χρειάστηκαν και η μέση αλλαγή στην BCVA από την έναρξη έως το τέλος της μελέτης ήταν +2,3 ± 15,6 γράμματα. Μεταξύ των ασθενών που υποβλήθηκαν σε πιο συχνή θεραπεία, το 85,5% διατήρησε την όραση, δηλαδή έχασε λιγότερα από 15 γράμματα και το 19,4% κέρδισε 15 ή περισσότερα γράμματα. Το προφίλ ασφάλειας των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία πιο συχνή από κάθε 8 εβδομάδες, ήταν συγκρίσιμο με τα δεδομένα ασφάλειας των VIEW 1 και VIEW 2.

Δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από CRVO Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Αφλιβερσέπτη αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονική θεραπεία μελέτες σε ασθενείς με δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από CRVO (COPERNICUS and GALILEO) με ένα σύνολο 358 ασθενών υποβλήθηκαν σε θεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι για την αποτελεσματικότητα (217 με το Αφλιβερσέπτη). Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 22 εως 89 ετών με ένα μέσο όρο ηλικίας 64 ετών. Στις CRVO μελέτες, περίπου το 52% (112/217) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν με το Αφλιβερσέπτη ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 18% (38/217) ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 3:2 είτε σε 2 mg Αφλιβερσέπτη χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (2Q4) είτε στην ομάδα ελέγχου όπου έλαβαν εικονικές ενέσεις κάθε 4 εβδομάδες για ένα σύνολο 6 ενέσεων.

Μετά από 6 συνεχόμενες μηνιαίες ενέσεις, οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία μόνο εάν πληρούσαν προκαθορισμένα κριτήρια επαναχορήγησης της θεραπείας, εκτός από τους ασθενείς στην ομάδα ελέγχου της μελέτης GALILEO, οι οποίοι συνέχισαν να λαμβάνουν εικονικές ενέσεις μέχρι την εβδομάδα 52. Μετά από αυτό το χρονικό σημείο, όλοι οι ασθενείς που θεραπεύτηκαν πληρούσαν προκαθορισμένα κριτήρια.

Και στις δύο μελέτες, το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ασθενών που κέρδισαν τουλάχιστον 15 γράμματα στην BCVA κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική τιμή. Μια δευτερεύουσα μεταβλητή αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή στην οπτική οξύτητα κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική τιμή.

Η διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας ήταν στατιστικά σημαντική υπέρ του Αφλιβερσέπτη και στις δύο μελέτες. Η μέγιστη βελτίωση στην οπτική οξύτητα επιτεύχθηκε στους 3 μήνες με επακόλουθη σταθεροποίηση ως προς την οπτική οξύτητα και ως προς το κεντρικό πάχος του αμφιβληστροειδούς μέχρι τους 6 μήνες. Η στατιστικά σημαντική διαφορά διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 52.

Στη μελέτη GALILEO, το 86,4% (n=89) της ομάδας Αφλιβερσέπτη και το 79,4% (n=54) της εικονικής ομάδας είχαν αιμάτωση CRVO ως αρχική τιμή. Κατά την εβδομάδα 24, αυτή ήταν 91,8% (n=89) στην ομάδα Αφλιβερσέπτη και 85,5% (n=47) στην εικονική ομάδα. Αυτές οι αναλογίες διατηρήθηκαν κατά την εβδομάδα 76 με 84,3% (n=75) στην ομάδα Αφλιβερσέπτη και 84,0% (n=42) στην εικονική ομάδα.

Στη μελέτη COPERNICUS, το 67,5% (n=77) της ομάδας Αφλιβερσέπτη και το 68,5% (n=50) της εικονικής ομάδας είχαν αιμάτωση CRVO ως αρχική τιμή. Κατά την εβδομάδα 24, αυτή ήταν 87,4% (n=90) στην ομάδα Αφλιβερσέπτη και 58,6% (n=34) στην εικονική ομάδα. Αυτές οι αναλογίες διατηρήθηκαν κατά την εβδομάδα 100 με 76,8% (n=76) στην ομάδα Αφλιβερσέπτη και 78% (n=39) στην εικονική ομάδα. Οι ασθενείς στην εικονική ομάδα είχαν την επιλογή να λάβουν Αφλιβερσέπτη από την εβδομάδα 24.

H ευεργετική επίδραση της θεραπείας με το Αφλιβερσέπτη στη λειτουργία της όρασης ήταν παρόμοια στις υποομάδες των ασθενών κατά την έναρξη, με καλή και μη καλή αιμάτωση αμφιβληστροειδούς. Οι επιδράσεις της θεραπείας σε όλες τις αξιολογήσιμες υποομάδες (π.χ. ηλικία, φύλο, φυλή, αρχική τιμή οπτικής οξύτητας, κατάσταση αιμάτωσης αμφιβληστροειδούς, διάρκεια CRVO) σε κάθε μελέτη ήταν γενικά σύμφωνα με τα αποτελέσματα των συνολικών πληθυσμών.

Στη συνδυασμένη ανάλυση των δεδομένων των μελετών GALILEO και COPERNICUS, το Αφλιβερσέπτη έδειξε σημαντικά κλινικές αλλαγές σε σχέση με τις αρχικές τιμές έναρξης στο προκαθορισμένο δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας που αποτελούσε το ερωτηματολόγιο του Εθνικού Οφθαλμολογικού Ινστιτούτου Οπτικής Λειτουργίας (NEI VFQ-25). Το μέγεθος αυτών των αλλαγών ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρουσιάζεται στις δημοσιευμένες μελέτες και το οποίο αντιστοιχεί σε αύξηση κατά 15 γράμματα στην κλίμακα «καλύτερα διορθωμένης οπτικής οξύτητας» (BCVA).

Δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από BRVO Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Αφλιβερσέπτη αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονική θεραπεία μελέτη σε ασθενείς με δευτεροπαθές οίδημα της ωχράς κηλίδας από BRVO (VIBRANT) που συμπεριλάμβανε ημι-κεντρική της αμφιβληστροειδικής φλέβας. Συνολικά 181 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία και αξιολογήθηκαν για την αποτελεσματικότητα (91 με το Αφλιβερσέπτη). Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 42 εως 94 ετών με ένα μέσο όρο ηλικίας 65 ετών. Στη BRVO μελέτη, περίπου το 58% (53/91) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν με το Αφλιβερσέπτη ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 23% (21/91) ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. Στη μελέτη, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1, είτε σε ομάδα 2 mg Αφλιβερσέπτη χορηγούμενα κάθε 8 εβδομάδες ακολουθώντας 6 αρχικές μηνιαίες ενέσεις, ή σε ομάδα φωτοπηξίας λέιζερ χορηγούμενη στην αρχική επίσκεψη (ομάδα ελέγχου λέιζερ). Οι ασθενείς στην ομάδα ελέγχου λέιζερ μπορούσαν να λάβουν επιπρόσθετη φωτοπηξία λέιζερ (ονομάζεται ‘θεραπεία διάσωσης με λέιζερ’) στην αρχή της εβδομάδας 12, με το λιγότερο διάστημα ανάμεσα στις θεραπείες 12 εβδομάδες. Με βάση τα προκαθορισμένα κριτήρια οι ασθενείς στην ομάδα με λέιζερ μπορούσαν να λάβουν θεραπεία διάσωσης με Αφλιβερσέπτη 2mg από την εβδομάδα 24 με χορήγηση κάθε 4 εβδομάδες για 3 μήνες ακολουθούμενη για κάθε 8 εβδομάδες.

Στη μελέτη VIBRANT, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το ποσοστό των ασθενών που κέρδισαν τουλάχιστον 15 γράμματα στην BCVA κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική όραση και η ομάδα του Αφλιβερσέπτη ήταν ανώτερη της ομάδας ελέγχου λέιζερ.

Ένα δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή στην οπτική οξύτητα κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική τιμή, η οποία ήταν στατιστικά σημαντική υπέρ του Αφλιβερσέπτη στη μελέτη VIBRANT. Η πορεία της οπτικής βελτίωσης ήταν ραγδαία και έφτασε τη μέγιστη τιμή στους 3 μήνες με διατήρηση των αποτελεσμάτων μέχρι το μήνα 12.

Στην ομάδα του λέιζερ, 67 ασθενείς έλαβαν θεραπεία διάσωσης με το Αφλιβερσέπτη με έναρξη την εβδομάδα 24 (Ομάδα ελέγχου με ενεργή θεραπεία/ Αφλιβερσέπτη 2mg) με αποτέλεσμα βελτίωσης στην οπτική οξύτητα περίπου 5 γράμματα από την εβδομάδα 24 έως 52.

Ο αριθμός των ασθενών με καλή αιμάτωση, κατά την έναρξη της μελέτης, που ξεκίνησαν αγωγή με Αφλιβερσέπτη ή φωτοπηξία λέιζερ ήταν 60% και 68% αντίστοιχα. Κατά την εβδομάδα 24 αυτές οι αναλογίες ήταν 80% και 67% αντίστοιχα. Στην ομάδα με το Αφλιβερσέπτη η αναλογία των ασθενών με αιμάτωση διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 52. Στην ομάδα λέιζερ, όπου οι ασθενείς πληρούσαν τα κριτήρια να λάβουν θεραπεία διάσωσης με Αφλιβερσέπτη από την εβδομάδα 24, η αναλογία των ασθενών με αιμάτωση αυξήθηκε στο 78% κατά την εβδομάδα 52.

Διαβητικό οίδημα της ωχράς κηλίδας Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Αφλιβερσέπτη αξιολογήθηκαν σε δύο τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές, διπλά-τυφλές, ενεργά ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς με DME (VIVIDDME and VISTADME). Ένα σύνολο 862 ασθενών οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι για αποτελεσματικότητα οι 576 τυχαιοποιήθηκαν με το Αφλιβερσέπτη.

Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 23 εως 87 ετών με ένα μέσο όρο ηλικίας 63 ετών. Στις DME μελέτες, περίπου το 47% (268/576) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν με το Αφλιβερσέπτη ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 9% (52/576) ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι. H πλειονότητα των ασθενών και στις δύο μελέτες είχαν Διαβήτη τύπου ΙΙ.

Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1:1 σε 1 από 3 δοσολογικά σχήματα:

1. Αφλιβερσέπτη 2 mg, χορηγούμενα κάθε 8 εβδομάδες μετά από 5 αρχικές μηνιαίες δόσεις (Αφλιβερσέπτη 2Q8),
2. Αφλιβερσέπτη 2 mg, χορηγούμενα κάθε 4 εβδομάδες (Αφλιβερσέπτη 2Q4) και
3. Φωτοπηξία με λέιζερ της ωχράς κηλίδας (ενεργή ομάδα ελέγχου).

Ξεκινώντας από την εβδομάδα 24, οι ασθενείς που πληρούσαν έναν προκαθορισμένο ουδό απώλειας της όρασης ήταν επιλέξιμοι να λάβουν πρόσθετη θεραπεία: οι ασθενείς στην ομάδα του Αφλιβερσέπτη μπορούσαν να λάβουν λέιζερ και οι ασθενείς στην ομάδα ελέγχου μπορούσαν να λάβουν Αφλιβερσέπτη.

Και στις δύο μελέτες, το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η μέση μεταβολή κατά την εβδομάδα 52 της καλύτερα διορθούμενης όρασης (BCVA) από την αρχική τιμή και οι δύο ομάδες του Αφλιβερσέπτη 2Q8 και Αφλιβερσέπτη 2Q4 αποδείχθηκαν στατιστικά σημαντικές και ήταν ανώτερες ως προς την ομάδα ελέγχου. Αυτό το όφελος διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 100.

Οι επιδράσεις της θεραπείας στις αξιολογήσιμες υποομάδες (π.χ. ηλικία, φύλο, φυλή, αρχική τιμή HbA1c, αρχική τιμή οπτικής οξύτητας, προηγούμενη αντι-VEGF θεραπεία) σε κάθε μελέτη και στη συνδυασμένη ανάλυση ήταν γενικά σύμφωνες με τα αποτελέσματα στους συνολικούς πληθυσμούς.

Στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME, 36 (9%) και 197 (43%) ασθενείς έλαβαν προηγούμενη αντιVEGF θεραπεία, αντίστοιχα, με 3-μηνη ή μεγαλύτερη περίοδο έκπλυσης (washout). Οι επιδράσεις της θεραπείας στην υποομάδα των ασθενών οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με έναν αναστολέα του VEGF ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με έναν αναστολέα VEGF.

Ασθενείς με αμφοτερόπλευρη νόσο ήταν επιλέξιμοι για να λάβουν αντι-VEGF θεραπεία στον άλλο οφθαλμό τους εάν αυτό κρινόταν αναγκαίο από τον ιατρό. Στη μελέτη VISTADME, 217 (70,7%) ασθενείς του Αφλιβερσέπτη έλαβαν αμφοτερόπλευρες ενέσεις Αφλιβερσέπτη μέχρι την εβδομάδα 100, ενώ στη μελέτη VIVIDDME, 97 (35,8%) ασθενείς του Αφλιβερσέπτη έλαβαν διαφορετική αντι-VEGF θεραπεία στον άλλο οφθαλμό τους.

Μια ανεξάρτητη συγκριτική μελέτη (DRCR.net Protocol T) έκανε χρήση ενός ευέλικτου δοσολογικού σχήματος με βάση αυστηρά κριτήρια επανάληψης θεραπείας καθοριζόμενα από τα αποτελέσματα της εξέτασης OCT και την όραση. Στην ομάδα θεραπείας με αφλιβερσέπτη (n=224) την εβδομάδα 52, αυτό το δοσολογικό σχήμα οδήγησε ως αποτέλεσμα οι ασθενείς να λαμβάνουν ένα μέσο όρο 9,2 ενέσεις, που είναι παρόμοιο με τον αριθμό χορήγησης δόσεων στην ομάδα Αφλιβερσέπτη 2Q8 στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME, όπου συνολικά η αποτελεσματικότητα της θεραπείας στην ομάδα θεραπείας με αφλιβερσέπτη Protocol T ήταν συγκρίσιμη με την ομάδα του Αφλιβερσέπτη 2Q8 στις μελέτες VIVIDDME και VISTADME. Στην ομάδα Protocol T παρατηρήθηκε ένας μέσος όρος κέρδους βελτίωσης 13,3 γραμμάτων με ένα 42% των ασθενών να έχουν κέρδος τουλάχιστον 15 γράμματα στην όρασή τους από την αρχική τιμή. Τα αποτελέσματα ασφάλειας έδειξαν ότι η συνολική επίπτωση οφθαλμικών και μη οφθαλμικών ανεπιθύμητων ενεργειών (συμπεριλαμβανομένων των αρτηριακών θρομβοεμβολικών επεισοδίων - ΑΤΕs) ήταν συγκρίσιμα σε όλες τις ομάδες θεραπειών σε κάθε μελέτη και μεταξύ των μελετών.

Η VIOLET, μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτής επισήμανσης, ελεγχόμενη με ενεργό φάρμακο μελέτη 100 εβδομάδων, σε ασθενείς με Διαβητικό Οίδημα της Ωχράς Κηλίδας (DME), συνέκρινε τρία διαφορετικά δοσολογικά σχήματα του Αφλιβερσέπτη 2 mg για τη θεραπεία του Διαβητικού Οιδήματος της Ωχράς Κηλίδας (DME), μετά από τουλάχιστον έναν χρόνο θεραπείας με σταθερά μεσοδιαστήματα, κατά τον οποίο η θεραπεία ξεκίνησε με 5 διαδοχικές μηνιαίες δόσεις ακολουθούμενες από χορήγηση κάθε 2 μήνες. Η μελέτη αξιολόγησε τη μη-κατωτερότητα του Αφλιβερσέπτη 2 mg χορηγούμενου μέσω ενός δοσολογικού σχήματος θεραπείας και επέκτασης (2T&E όπου τα διαστήματα των ενέσεων διατηρήθηκαν στο ελάχιστο των 8 εβδομάδων και σταδιακά επεκτάθηκαν βάσει των κλινικών και ανατομικών αποτελεσμάτων) και του Αφλιβερσέπτη 2 mg χορηγούμενου ανάλογα με τις ανάγκες (2PRN όπου οι ασθενείς παρακολουθούνταν κάθε 4 εβδομάδες και η χορήγηση γινόταν όταν χρειαζόταν, με βάση τα κλινικά και ανατομικά αποτελέσματα), σε σύγκριση με το Αφλιβερσέπτη 2 mg χορηγούμενου κάθε 8 εβδομάδες (2Q8) για το δεύτερο και τρίτο έτος θεραπείας.

Το κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας (αλλαγή στην BCVA από την έναρξη έως την εβδομάδα 52) ήταν 0,5 ± 6,7 γράμματα στην ομάδα 2T&E και 1,7 ± 6,8 γράμματα στην ομάδα 2PRN σε σύγκριση με 0,4 ± 6,7 γράμματα στην ομάδα 2Q8, επιτυγχάνοντας στατιστική μη-κατωτερότητα (p <0,0001 και για τις δύο συγκρίσεις, NI περιθώριο 4 γραμμάτων). Οι αλλαγές στην BCVA από την έναρξη έως την εβδομάδα 100 ήταν σε συνέπεια με τα αποτελέσματα της εβδομάδας 52: -0,1 ± 9,1 γράμματα στην ομάδα 2T&E και 1,8 ± 9,0 γράμματα στην ομάδα 2PRN σε σύγκριση με 0,1 ± 7,2 γράμματα στην ομάδα 2Q8. Ο μέσος αριθμός ενέσεων σε διάστημα 100 εβδομάδων ήταν 12,3, 10,0 και 11,5 για τα 2Q8fix, 2T&E και 2PRN, αντίστοιχα.

Τα προφίλ ασφάλειας ως προς τα οφθαλμικά και συστημικά συμβάματα και στις 3 ομάδες θεραπείας ήταν παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν στις βασικές μελέτες VIVID και VISTA.

Στην ομάδα 2T&E, οι αυξήσεις και οι μειώσεις στα μεσοδιαστήματα της ένεσης ήταν στη διακριτική ευχέρεια του ερευνητή. Στη μελέτη συστήθηκαν αυξήσεις των 2 εβδομάδων.

Μυωπική χοριοειδική νεοαγγείωση Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Αφλιβερσέπτη αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε Ασιάτες ασθενείς με μυωπική CNV.

Ένα σύνολο 121 ασθενών υποβλήθηκαν σε θεραπεία και ήταν αξιολογήσιμοι για αποτελεσματικότητα (90 με το Αφλιβερσέπτη). Οι ηλικίες των ασθενών κυμαίνονταν από 27 έως 83 ετών με μέση τιμή τα 58 έτη. Στη μελέτη της μυωπικής CNV, περίπου το 36% (33/91) των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με το Αφλιβερσέπτη ήταν ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι και περίπου το 10% (9/91) ήταν 75 ετών ή μεγαλύτεροι.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 3:1 για να λάβουν είτε 2 mg Αφλιβερσέπτη ενδοϋαλοειδικά ή ενέσεις εικονικού φαρμάκου χορηγούμενες μία φορά κατά την έναρξη της μελέτης με πρόσθετες ενέσεις χορηγούμενες μηνιαίως σε περίπτωση επιμονής ή υποτροπής της νόσου μέχρι την εβδομάδα 24, όταν αξιολογήθηκε το κύριο καταληκτικό σημείο. Κατά την εβδομάδα 24, οι ασθενείς οι οποίοι είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί σε εικονικό φάρμακο ήταν κατάλληλοι υποψήφιοι για να λάβουν την πρώτη δόση του Αφλιβερσέπτη. Ακολούθως, οι ασθενείς και στις δύο ομάδες συνέχισαν να είναι κατάλληλοι υποψήφιοι για πρόσθετες ενέσεις σε περίπτωση επιμονής ή υποτροπής της νόσου.

Η διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας ήταν στατιστικά σημαντική υπέρ του Αφλιβερσέπτη για το κύριο καταληκτικό σημείο (μεταβολή στην BCVA) και το επιβεβαιωτικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας (αναλογία των ασθενών που κέρδισαν 15 γράμματα στην BCVA) κατά την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την αρχική τιμή. Οι διαφορές και για τα δύο καταληκτικά σημεία διατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 48.

Παιδιατρικός πληθυσμός Αμφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας (ROP) Η αποτελεσματικότητα, η ασφάλεια και η ανεκτικότητα του Αφλιβερσέπτη 0,4 mg για τη θεραπεία της ROP σε πρόωρα βρέφη αξιολογήθηκαν με βάση τα δεδομένα 6 μηνών από την πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, 2 σκελών, ανοικτής επισήμανσης μελέτη παράλληλων ομάδων FIREFLEYE, η οποία σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση του Αφλιβερσέπτη 0,4 mg χορηγούμενου ως ενδοϋαλοειδική ένεση σε σύγκριση με τη θεραπεία φωτοπηξίας με λέιζερ (λέιζερ). Οι επιλέξιμοι ασθενείς είχαν ROP χωρίς προηγούμενη θεραπευτική αγωγή, ταξινομημένη σύμφωνα με τη Διεθνή Ταξινόμηση για την Αμφιβληστροειδοπάθεια της Προωρότητας σε τουλάχιστον έναν οφθαλμό με ένα από τα ακόλουθα ευρήματα στον αμφιβληστροειδή:

• ROP Ζώνης I Σταδίου 1+, 2+, 3 ή 3+,
• ROP Ζώνης II Σταδίου 2+ ή 3+, ή
• AP-ROP (επιθετική οπίσθια ROP)

Οι επιλέξιμοι ασθενείς είχαν μέγιστη ηλικία κύησης κατά τη γέννηση 32 εβδομάδες ή μέγιστο βάρος κατά τη γέννηση 1.500 g. Οι ασθενείς ζύγιζαν >800 g την ημέρα της θεραπείας.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν ενδοϋαλοειδικό Αφλιβερσέπτη 0,4 mg ή θεραπεία με λέιζερ. Και οι 113 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία κατά την έναρξη (Αφλιβερσέπτη 0,4 mg n=75, λέιζερ n=38) αξιολογήθηκαν για την κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας.

Η θεραπευτική επιτυχία ορίστηκε ως απουσία ενεργής ROP και δυσμενών δομικών εκβάσεων και στους δύο οφθαλμούς στις 24 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας της μελέτης. Το κριτήριο επιτυχίας (μη κατωτερότητα της θεραπείας με Αφλιβερσέπτη 0,4 mg σε σχέση με τη συμβατική θεραπεία με λέιζερ) δεν πληρείται στατιστικά, αν και η επιτυχία της θεραπείας ήταν αριθμητικά ελαφρώς υψηλότερη με το Αφλιβερσέπτη 0,4 mg (85,5%) σε σύγκριση με το λέιζερ (82,1%) στις 24 εβδομάδες.

Ωστόσο, τα διαθέσιμα δεδομένα από βρέφη ηλικίας 2 ετών στη μελέτη επέκτασης FIREFLEYE NEXT (54 βρέφη: 36 ομάδα Αφλιβερσέπτη 0,4 mg και 18 ομάδα λέιζερ) τείνουν να επιβεβαιώνουν τη μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα του Αφλιβερσέπτη 0,4 mg.

Η πλειονότητα των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Αφλιβερσέπτη 0,4 mg έλαβαν μία εφάπαξ ένεση ανά οφθαλμό (78,7%) και αντιμετωπίστηκαν αμφοτερόπλευρα (94,7%). Κανένας ασθενής δεν έλαβε περισσότερες από 2 ενέσεις ανά οφθαλμό.

Θεραπεία Κατά τη διάρκεια των 24 εβδομάδων της μελέτης, χαμηλότερη αναλογία ασθενών στην ομάδα του Αφλιβερσέπτη 0,4 mg άλλαξε σε άλλη θεραπευτική μέθοδο λόγω έλλειψης ανταπόκρισης σε σύγκριση με την ομάδα λέιζερ (10,7% έναντι 13,2%).

Μη ευνοϊκές δομικές εκβάσεις αναφέρθηκαν σε παρόμοια αναλογία ασθενών στην ομάδα του Αφλιβερσέπτη 0,4 mg (6 ασθενείς, 8%) σε σύγκριση με το λέιζερ (3 ασθενείς, 7,9%).

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων μελετών με το Αφλιβερσέπτη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στους πληθυσμούς υγρού τύπου AMD, CRVO, BRVO, DME και μυωπικής CNV (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). Επιπλέον, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων μελετών με το Αφλιβερσέπτη στις ακόλουθες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη ROP: τελειόμηνα νεογέννητα βρέφη, βρέφη, παιδιά και έφηβοι.

Το Αφλιβερσέπτη χορηγείται απευθείας στο υαλοειδές σώμα για να ασκήσει τις τοπικές δράσεις του στον οφθαλμό.

Απορρόφηση / κατανομή

Η αφλιβερσέπτη απορροφάται αργά από τον οφθαλμό στη συστηματική κυκλοφορία μετά την ενδοϋαλώδη χορήγηση και παρατηρείται στη συστηματική κυκλοφορία κυρίως ως ένα ανενεργό, σταθερό σύμπλοκο με τον VEGF. Εντούτοις, μόνο η «ελεύθερη αφλιβερσέπτη» είναι ικανή να δεσμεύσει τον ενδογενή VEGF.

Σε μια φαρμακοκινητική υπομελέτη σε 6 ασθενείς με νεοαγγειακή, υγρού τύπου ΑMD με συχνή δειγματοληψία, οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος της ελεύθερης αφλιβερσέπτης (συστηματική Cmax) ήταν χαμηλές, με μέση τιμή περίπου 0,02 μικρογραμμάρια/ml (εύρος 0 έως 0,054) εντός 1 έως 3 ημερών μετά από ενδοϋαλοειδική ένεση 2 mg, και ήταν μη ανιχνεύσιμες δύο εβδομάδες μετά τη χορήγηση της δόσης σχεδόν σε όλους τους ασθενείς. Η αφλιβερσέπτη δε συσσωρεύεται στο πλάσμα με την ενδοϋαλοειδική χορήγηση κάθε 4 εβδομάδες.

Η μέση μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος της ελεύθερης αφλιβερσέπτης είναι περίπου 50 έως 500 φορές κάτω από τη συγκέντρωση αφλιβερσέπτης που απαιτείται για την αναστολή της βιολογικής δραστηριότητας του συστηματικού VEGF κατά 50% σε μοντέλα σε ζώα, στα οποία παρατηρήθηκαν μεταβολές της αρτηριακής πίεσης αφότου τα κυκλοφορούντα επίπεδα της ελεύθερης αφλιβερσέπτης έφθασαν περίπου τα 10 μικρογραμμάρια/ml, και επέστρεψε στην αρχική τιμή όταν τα επίπεδα έπεσαν κάτω από περίπου 1 μικρογραμμάριο/ml. Εκτιμάται ότι μετά την ενδοϋαλοειδική χορήγηση 2 mg στους ασθενείς, η μέση μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος της ελεύθερης αφλιβερσέπτης είναι πάνω από 100 φορές χαμηλότερη από τη συγκέντρωση της αφλιβερσέπτης που απαιτείται για τη δέσμευση του συστηματικού VEGF κατά το ήμισυ της μέγιστης τιμής (2,91 μικρογραμμάρια/ml) σε μια μελέτη με υγιείς εθελοντές. Συνεπώς, συστηματικές φαρμακοδυναμικές επιδράσεις, όπως μεταβολές της αρτηριακής πίεσης, είναι απίθανες.

Φαρμακοκινητικές υπομελέτες σε ασθενείς με CRVO, BRVO, DME ή μυωπική CNV με μέση Cmax της ελεύθερης αφλιβερσέπτης στο πλάσμα ήταν παρόμοια με τις τιμές σε εύρος: 0,03 έως 0,05 μικρογραμμάρια/ml και οι ατομικές τιμές δεν ξεπέρασαν τα 0,14 μικρογραμμάρια/ml. Συνεπώς, οι συγκεντρώσεις της ελεύθερης αφλιβερσέπτης στο πλάσμα καθόρισαν τις τιμές χαμηλότερα ή κοντά στο κατώτερο επίπεδο κάτω από τα όρια ανίχνευσης γενικά εντός μίας εβδομάδας. Μη ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις επιτεύχθηκαν πριν από την επόμενη χορήγηση μετά από 4 εβδομάδες σε όλους τους ασθενείς.

Αποβολή

Δεδομένου του ότι το Αφλιβερσέπτη είναι ένας θεραπευτικός παράγοντας με βάση πρωτεΐνη, δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες μεταβολισμού.

Η ελεύθερη αφλιβερσέπτη δεσμεύει τον VEGF για να σχηματίσει ένα σταθερό, αδρανές σύμπλοκο. Όπως και με άλλες μεγάλες πρωτεΐνες, είναι αναμενόμενο ότι η κάθαρση τόσο της ελεύθερης όσο και της δεσμευμένης αφλιβερσέπτης γίνεται μέσω πρωτεολυτικού καταβολισμού.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν έχουν πραγματοποιηθεί ειδικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία με το Αφλιβερσέπτη.

Η φαρμακοκινητική ανάλυση των ασθενών στη μελέτη VIEW2, από τους οποίους το 40% είχε νεφρική δυσλειτουργία (24% ήπια, 15% μέτρια και 1% σοβαρή), δεν αποκάλυψε διαφορές όσον αφορά τις συγκεντρώσεις πλάσματος του δραστικού φαρμάκου μετά από ενδοϋαλοειδική χορήγηση κάθε 4 ή 8 εβδομάδες.

Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με CRVO στη μελέτη GALILEO, σε ασθενείς με DME στη μελέτη VIVIDDME, και σε ασθενείς με μυωπική CNV στη μελέτη MYRROR.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της αφλιβερσέπτης αξιολογήθηκαν σε πρόωρα βρέφη με ROP σε δόση 0,4 mg αφλιβερσέπτης (ανά οφθαλμό). Μετά την ενδοϋαλοειδική ένεση, οι συγκεντρώσεις της ελεύθερης και της δεσμευμένης αφλιβερσέπτης ήταν υψηλότερες από εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς με υγρού τύπου AMD που έλαβαν 2 mg (σε έναν οφθαλμό) αλλά χαμηλότερες από την i.v. χορήγηση της μέγιστης ανεκτής δόσης 1 mg/kg σε ενήλικες ασθενείς. Οι μέσες συγκεντρώσεις της ελεύθερης αφλιβερσέπτης μειώθηκαν σε περίπου 0,13 μικρογραμμάρια/ml την εβδομάδα 4 μετά τη χορήγηση δόσης. Οι συγκεντρώσεις της ελεύθερης αφλιβερσέπτης στο πλάσμα μειώθηκαν σε τιμές κάτω ή κοντά στο κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης εντός περίπου 8 εβδομάδων. Οι μέσες συγκεντρώσεις της προσαρμοσμένης δεσμευμένης αφλιβερσέπτης αυξήθηκαν έως 1,34 μικρογραμμάρια/ml την εβδομάδα 4 και στη συνέχεια μειώθηκαν.

Μια διερευνητική ΦΚ/ΦΔ ανάλυση δεν έδειξε καμία σχέση μεταξύ των συστηματικών συγκεντρώσεων της αφλιβερσέπτης και των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων, όπως οι μεταβολές της αρτηριακής πίεσης.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Οφθαλμολογικά / αντιαγγειογενετικοί παράγοντες Κωδικός ATC: S01LA05 Η αφλιβερσέπτη είναι μια ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη σύντηξης που αποτελείται από τμήματα των εξωκυτταρικών περιοχών των υποδοχέων1 και 2 του ανθρώπινου VEGF…

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Οφθαλμολογικά / αντιαγγειογενετικοί παράγοντες Κωδικός ATC: S01LA05 Η αφλιβερσέπτη είναι μια ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη σύντηξης που αποτελείται από τμήματα των εξωκυτταρικών περιοχών των υποδοχέων1 και 2 του ανθρώπινου VEGF…