GEMLIQUID

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, ανάλογα πυριμιδίνης. Κωδικός ATC: L01BC05

Κυτταροτοξική δραστικότητα σε καλλιέργειες κυττάρων

Η γεμσιταμπίνη εμφανίζει σημαντικές κυτταροτοξικές επιδράσεις έναντι μιας ποικιλίας καλλιεργημένων κυττάρων όγκου τρωκτικών και ανθρώπου. Η δράση της είναι ειδική για τη φάση με τέτοιο τρόπο ώστε η γεμσιταμπίνη να θανατώνει κυρίως κύτταρα που υποβάλλονται σε σύνθεση DNA (φάση S) και, υπό ορισμένες συνθήκες, αποκλείει την εξέλιξη των κυττάρων στην ένωση του ορίου των φάσεων G1/S. In vitro, η κυτταροτοξική επίδραση της γεμσιταμπίνης εξαρτάται τόσο από τη συγκέντρωση όσο και από τον χρόνο.

Αντινεοπλασματική δραστικότητα σε προκλινικά μοντέλα

Σε μοντέλα όγκου ζώων, η δραστικότητα κατά του όγκου της γεμσιταμπίνης εξαρτάται από το χρονοδιάγραμμα χορήγησης. Όταν η γεμσιταμπίνη χορηγείται καθημερινά, παρατηρείται υψηλή θνησιμότητα μεταξύ των ζώων, αλλά ελάχιστη δραστικότητα κατά του όγκου. Εάν ωστόσο, η γεμσιταμπίνη χορηγείται κάθε τρίτη ή τέταρτη ημέρα, μπορεί να χορηγηθεί σε μη θανατηφόρες δόσεις με σημαντική δραστικότητα κατά του όγκου έναντι ευρέως φάσματος όγκων σε ποντικούς.

Μηχανισμός δράσης

Κυτταρικός μεταβολισμός και μηχανισμός δράσης: Η γεμσιταμπίνη (dFdC), η οποία είναι αντιμεταβολίτης πυριμιδίνης, μεταβολίζεται ενδοκυττάρια μέσω της νουκλεοσιδικής κινάσης σε ενεργά διφωσφορικά (dFdCDP) και τριφωσφορικά (dFdCTP) νουκλεοσίδια. Η κυτταροτοξική επίδραση της γεμσιταμπίνης οφείλεται στην αναστολή της σύνθεσης DNA από δύο μηχανισμούς δράσης μέσω των dFdCDP και των dFdCTP. Αρχικά, τα dFdCDP αναστέλλουν την αναγωγάση ριβονουκλεοτιδίων, η οποία είναι μοναδικά υπεύθυνη για την κατάλυση αντιδράσεων που παράγουν τριφωσφορικά δεοξυνουκλεοσίδια (dCTP) για τη σύνθεση DNA. Η αναστολή αυτού του ενζύμου από τα dFdCDP μειώνει τη συγκέντρωση των δεοξυνουκλεοσιδίων γενικά και ειδικά των dCTP. Δεύτερον, τα dFdCTP ανταγωνίζονται με τα dCTP για την ενσωμάτωση στο DNA (αυτοενίσχυση). Με τον ίδιο τρόπο, μια μικρή ποσότητα γεμσιταμπίνης ενδέχεται να ενσωματωθεί, επίσης, στο RNA. Επομένως, η μειωμένη ενδοκυττάρια συγκέντρωση των dCTP ενισχύει την ενσωμάτωση των dFdCTP στο DNA. Η DNA πολυμεράση έψιλον δεν έχει την ικανότητα να αποβάλλει τη γεμσιταμπίνη και να επιδιορθώνει τις αυξανόμενες έλικες DNA. Μετά την ενσωμάτωση της γεμσιταμπίνης στο DNA, προστίθεται ένα επιπλέον νουκλεοτίδιο στις αυξανόμενες έλικες DNA. Μετά από αυτή την προσθήκη, ουσιαστικά υπάρχει πλήρης αναστολή στην περαιτέρω σύνθεση του DNA (συγκεκαλυμμένος τερματισμός αλυσίδας). Μετά την ενσωμάτωση στο DNA, η γεμσιταμπίνη φαίνεται να επάγει την προγραμματισμένη διαδικασία κυτταρικού θανάτου που είναι γνωστή ως απόπτωση.

Κλινικά στοιχεία

Καρκίνος κύστης

Μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III σε 405 ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνωμα μεταβατικών κυττάρων ουροθηλίου δεν έδειξε καμία διαφορά μεταξύ των δύο σκελών θεραπείας, της γεμσιταμπίνης /σισπλατίνης έναντι της μεθοτρεξάτης/βινμπλαστίνης/αδριαμυκίνης/σισπλατίνης (MVAC), όσον αφορά τη διάμεση επιβίωση (12,8 και 14,8 μήνες αντίστοιχα, p=0,547), χρόνο έως την εξέλιξη της νόσου (7,4 και 7,6 μήνες αντίστοιχα, p=0,842) και το ποσοστό ανταπόκρισης (49,4% και 45,7% αντίστοιχα, p=0,512). Ωστόσο, ο συνδυασμός γεμσιταμπίνης και σισπλατίνης είχε καλύτερο προφίλ τοξικότητας σε σχέση με το σχήμα MVAC.

Καρκίνος παγκρέατος

Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III 126 ασθενών με προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο παγκρέατος, η γεμσιταμπίνη έδειξε στατιστικά σημαντικά υψηλότερο κλινικό όφελος - ποσοστό ανταπόκρισης παρά η 5-φθοριοουρακίλη (23,8% και 4,8% αντίστοιχα, p=0,0022). Επίσης, παρατηρήθηκαν μια στατιστικά σημαντική αύξηση του χρόνου έως την εξέλιξη από 0,9 σε 2,3 μήνες (logrank p<0,0002) και μια στατιστικά σημαντική παράταση της διάμεσης επιβίωσης από 4,4 σε 5,7 μήνες (logrank p<0,0024) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γεμσιταμπίνη σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 5-φθοριοουρακίλη.

Μη μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα

Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III 522 ασθενών με μη εγχειρήσιμο, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), η γεμσιταμπίνη σε συνδυασμό με σισπλατίνη έδειξε στατιστικά σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης σε σχέση με τη σισπλατίνη μόνη της (31,0% και 12,0%, αντίστοιχα, p<0,0001). Παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντική αύξηση του χρόνου έως την εξέλιξη από 3,7 σε 5,6 μήνες (logrank p<0,0012) και μια στατιστικά σημαντική παράταση της διάμεσης επιβίωσης από 7,6 σε 9,1 μήνες (log-rank p<0,004) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γεμσιταμπίνη /σισπλατίνη σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σισπλατίνη. Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III 135 ασθενών με στάδιο IIIB ή IV NSCLC, ο συνδυασμός γεμσιταμπίνης και σισπλατίνης έδειξε στατιστικά σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης σε σχέση με τον συνδυασμό σισπλατίνης και ετοποσιδίου (40,6% και 21,2%, αντίστοιχα, p=0,025). Παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντική παράταση του χρόνου έως την εξέλιξη από 4,3 σε 6,9 μήνες (p=0,014) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γεμσιταμπίνη/σισπλατίνη σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ετοποσίδιο/σισπλατίνη. Και στις δύο μελέτες, διαπιστώθηκε ότι η ανεκτικότητα ήταν παρόμοια στα δύο σκέλη θεραπείας.

Και στις δύο μελέτες, παρόμοια ανεκτικότητα παρατηρήθηκε και στα δύο σκέλη της θεραπείας.

Καρκίνωμα ωοθηκών

Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III, 356 ασθενείς με προχωρημένο επιθηλιακό καρκίνωμα ωοθηκών οι οποίοι παρουσίασαν υποτροπή τουλάχιστον 6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με βάση την πλατίνη, τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με γεμσιταμπίνη και καρβοπλατίνη (GCb) ή καρβοπλατίνη (Cb). Παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντική αύξηση του χρόνου έως την εξέλιξη της νόμου, από 5,8 σε 8,6 μήνες (logrank p=0,0038) στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με GCb σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Cb. Οι διαφορές στο ποσοστό ανταπόκρισης ήταν της τάξης του 47,2% στο σκέλος GCb έναντι 30,9% στο σκέλος Cb (p=0,0016) και στη διάμεση επιβίωση, η οποία ανήλθε σε 18 μήνες (GCb) έναντι 17,3 (Cb) (p=0,73), ευνοούσαν το σκέλος GCb.

Καρκίνος μαστού

Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης III 529 ασθενών με μη εγχειρήσιμο, τοπικά υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό καρκίνο μαστού με υποτροπή μετά από επικουρική/νεοεπικουρική χημειοθεραπεία, η γεμσιταμπίνη σε συνδυασμό με πακλιταξέλη έδειξε στατιστικά σημαντική αύξηση του χρόνου έως την τεκμηριωμένη εξέλιξη της νόσου από 3,98 σε 6,14 μήνες (logrank p=0,0002) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γεμσιταμπίνη/πακλιταξέλη σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πακλιταξέλη. Μετά από 377 θανάτους, η συνολική επιβίωση ήταν 18,6 μήνες έναντι 15,8 μηνών (logrank p=0,0489, HR 0,82) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γεμσιταμπίνη /πακλιταξέλη σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πακλιταξέλη και το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 41,4% και 26,2% αντίστοιχα (p= 0,0002).

Απορρόφηση

Η φαρμακοκινητική της γεμσιταμπίνης έχει εξεταστεί σε 353 ασθενείς σε επτά μελέτες. Οι 121 γυναίκες και οι 232 άνδρες ήταν ηλικίας από 29 έως 79 ετών. Από αυτούς τους ασθενείς, περίπου το 45% είχε μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα και 35% διαγνώστηκε με καρκίνο παγκρέατος. Οι ακόλουθες φαρμακοκινητικές παράμετροι λήφθηκαν για δόσεις που κυμαίνονται από 500 έως 2.592 mg/m2 οι οποίες εγχύθηκαν σε διάστημα από 0,4 έως 1,2 ώρες. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (που λήφθηκαν σε διάστημα 5 λεπτών από το τέλος της έγχυσης) ήταν 3,2 έως 45,5 μg/ml. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της μητρικής ουσίας μετά από δόση 1.000 mg/m2/30 λεπτών είναι υψηλότερες από 5 μg/ml για περίπου 30 λεπτά μετά το τέλος της έγχυσης και υψηλότερες από 0,4 μg/ml για μία επιπλέον ώρα.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής του κεντρικού διαμερίσματος ήταν 12,4 l/m2 για τις γυναίκες και 17,5 l/m2 για τους άνδρες (η διακύμανση μεταξύ των ατόμων ήταν 91,9%). Ο όγκος κατανομής του περιφερικού διαμερίσματος ήταν 47,4 l/m2. Ο όγκος του περιφερικού διαμερίσματος δεν ήταν ευαίσθητος στο φύλο. Η δέσμευση σε πρωτεΐνες πλάσματος θεωρήθηκε ότι ήταν αμελητέα. Χρόνος ημίσειας ζωής: Αυτός κυμαίνεται από 42 έως 94 λεπτά ανάλογα με την ηλικία και το φύλο. Για το συνιστώμενο χρονοδιάγραμμα χορήγησης δόσης, η γεμσιταμπίνη θα πρέπει να αποβάλλεται ουσιαστικά πλήρως εντός 5 έως 11 ωρών από την έναρξη της έγχυσης. Η γεμσιταμπίνη δεν συσσωρεύεται όταν χορηγείται μία φορά εβδομαδιαία.

Βιομετασχηματισμός

Η γεμσιταμπίνη μεταβολίζεται ραγδαία από την απαμινάση της κυτιδίνης στο ήπαρ, τους νεφρούς, το αίμα και άλλους ιστούς. Ο ενδοκυττάριος μεταβολισμός γεμσιταμπίνης παράγει τα μονο-, δι- και τριφωσφορικά (dFdCMP, dFdCDP και dFdCTP) γεμσιταμπίνης από τα οποία τα dFdCDP και dFdCTP θεωρούνται δραστικά. Αυτοί οι ενδοκυττάριοι μεταβολίτες δεν έχουν ανιχνευθεί σε πλάσμα ή ούρα. Ο κύριος μεταβολίτης, 2’-δεοξυ-2’, 2’-διφθοριοουριδίνη (dFdU), δεν είναι δραστικός και ανευρίσκεται σε πλάσμα και ούρα.

Αποβολή

Η συστηματική κάθαρση κυμαίνεται από 29,2 l/hr/m2 έως 92,2 l/hr/m2 ανάλογα με το φύλο και την ηλικία (η διακύμανση μεταξύ των ατόμων ήταν 52,2%). Η κάθαρση για τις γυναίκες ήταν περίπου 25% χαμηλότερη από τις τιμές για τους άνδρες. Μολονότι ραγδαία, η κάθαρση τόσο για τους άνδρες όσο και για τις γυναίκες φαίνεται να μειώνεται με την ηλικία. Για τη συνιστώμενη δόση γεμσιταμπίνης 1.000 mg/m2 χορηγούμενης ως έγχυσης διάρκειας 30 λεπτών, οι χαμηλότερες τιμές κάθαρσης για τις γυναίκες και τους άνδρες δεν θα πρέπει να καθιστούν αναγκαία τη μείωση της δόσης γεμσιταμπίνης. Απέκκριση στα ούρα: Λιγότερο από 10% απεκκρίνεται ως αμετάβλητο φάρμακο. Η νεφρική κάθαρση ήταν 2 έως 7 l/hr/m2. Κατά τη διάρκεια της εβδομάδας μετά τη χορήγηση, το 92 έως 98% της χορηγούμενης δόσης της γεμσιταμπίνης ανακτάται, το 99% στα ούρα, κυρίως με τη μορφή dFdU και 1% απεκκρίνεται στα κόπρανα.

Κινητική dFdCTP

Αυτός ο μεταβολίτης μπορεί να βρεθεί στα κυκλοφορούντα πολυμορφοπύρηνα κύτταρα και οι ακόλουθες πληροφορίες αναφέρονται σε αυτά τα κύτταρα. Οι ενδοκυττάριες συγκεντρώσεις αυξάνονται αναλογικά με τις δόσεις γεμσιταμπίνης 35-350 mg/m2/30 λεπτά, οι οποίες δίνουν συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης 0,4 έως 5 μg/ml. Σε συγκεντρώσεις γεμσιταμπίνης στο πλάσμα που είναι υψηλότερες από 5 μg/ml, τα επίπεδα dFdCTP δεν αυξάνουν, υποδηλώνοντας ότι ο σχηματισμός έχει όριο κορεσμού σε αυτά τα κύτταρα. Χρόνος ημίσειας ζωής τελικής αποβολής: 0,7 έως 12 ώρες.

Κινητική dFdU

Μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (3-15 λεπτά μετά το τέλος της έγχυσης διάρκειας 30 λεπτών, 1.000 mg/m2): 28-52 μg/ml. Ελάχιστη συγκέντρωση μετά από χορήγηση δόσης μία φορά την εβδομάδα: 0,07-1,12 μg/ml, χωρίς εμφανή συσσώρευση. Τριφασική συγκέντρωση στο πλάσμα έναντι καμπύλης χρόνου, μέσος χρόνος ημίσειας ζωής τελικής φάσης - 65 ώρες (εύρος 33-84 ώρες). Σχηματισμός dFdU από μητρική ουσία: 91%-98%. Μέσος όγκος κατανομής κεντρικού διαμερίσματος: 18 l/m2 (εύρος 11-22 l/m2). Μέσος όγκος κατανομής σταθερής κατάστασης (Vss): 150 l/m2 (εύρος 96-228 l/m2). Ιστική κατανομή: Εκτεταμένη. Μέση φαινομενική κάθαρση: 2,5 l/hr/m2 (εύρος 1-4 l/hr/m2). Απέκκριση στα ούρα: Όλο.

Θεραπεία συνδυασμού γεμσιταμπίνης και πακλιταξέλης

Η θεραπεία συνδυασμού δεν μετέβαλλε τη φαρμακοκινητική ούτε της γεμσιταμπίνης ούτε της πακλιταξέλης.

Θεραπεία συνδυασμού γεμσιταμπίνης και καρβοπλατίνης

Όταν χορηγείται σε συνδυασμό με καρβοπλατίνη, η φαρμακοκινητική της γεμσιταμπίνης δεν μεταβλήθηκε.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 30 ml/min και 80 ml/min) δεν έχει σταθερή, σημαντική επίδραση στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της γεμσιταβίνης.

Απορρόφηση Η φαρμακοκινητική της γεμσιταμπίνης έχει εξεταστεί σε 353 ασθενείς σε επτά μελέτες. Οι 121 γυναίκες και οι 232 άνδρες ήταν ηλικίας από 29 έως 79 ετών. Από αυτούς τους ασθενείς, περίπου το 45% είχε μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα και 35%…