GIVLAARI

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Διάφορα προϊόντα πεπτικής οδού και μεταβολισμού, κωδικός ATC: A16AX16

Μηχανισμός δράσης

Το givosiran είναι ένα μικρό παρεμβαλλόμενο ριβονουκλεϊκό οξύ (siRNA) διπλής αλυσίδας, το οποίο προκαλεί την αποδόμηση του αγγελιαφόρου ριβονουκλεϊκού οξέος (mRNA) της συνθετάσης του αμινολεβουλινικού οξέος 1 (ALAS1) στα ηπατοκύτταρα μέσω παρεμβολής RNA, επιφέροντας μείωση του παραγόμενου από το ήπαρ mRNA της ALAS1 στα φυσιολογικά επίπεδα. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα μειωμένα επίπεδα των νευροτοξικών ενδιάμεσων προϊόντων αμινολεβουλινικό οξύ (ALA) και πορφοχολινογόνο (PBG) στην κυκλοφορία, τα οποία αποτελούν τους βασικούς αιτιολογικούς παράγοντες των κρίσεων και άλλων εκδηλώσεων της νόσου AHP.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε ασθενείς με AHP που λάμβαναν givosiran 2,5 mg/kg μία φορά τον μήνα (ENVISION), οι διάμεσες τιμές μείωσης από τις τιμές αναφοράς για το ALA και το PBG ούρων ήταν 83,7% και 75,1%, αντίστοιχα, και παρατηρήθηκαν 14 ημέρες μετά την πρώτη δόση. Οι μέγιστες μειώσεις στα επίπεδα του ALA και του PBG επιτεύχθηκαν περίπου τον μήνα 3, με διάμεσες μειώσεις από τις τιμές αξιολόγησης αναφοράς κατά 93,8% για το ALA και 94,5% για το PBG, ενώ διατηρήθηκαν με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσης μία φορά τον μήνα. Τα δεδομένα που παρατηρήθηκαν και η μοντελοποίηση κατέδειξαν ότι η χορήγηση δόσης 2,5 mg/kg givosiran μία φορά τον μήνα επέφερε μεγαλύτερη μείωση και λιγότερες διακυμάνσεις στα επίπεδα ALA σε σύγκριση με δόσεις μικρότερες από 2,5 mg/kg ή χορήγηση δόσης μία φορά ανά 3 μήνες.

Ανοσογονικότητα

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και σε ανοικτές κλινικές μελέτες, 1 στους 111 ασθενείς με AHP (0,9%) ανέπτυξε οφειλόμενα στη θεραπεία αντισώματα κατά του φαρμάκου (ADA) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με givosiran. Οι τίτλοι των ADA ήταν χαμηλοί και παροδικοί χωρίς στοιχεία επίδρασης στα προφίλ κλινικής αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, καθώς και στο φαρμακοκινητικό ή φαρμακοδυναμικό προφίλ του φαρμακευτικού προϊόντος.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Η αποτελεσματικότητα του givosiran αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυεθνική μελέτη (ENVISION). ENVISION Συνολικός αριθμός 94 ασθενών με AHP (89 ασθενείς με οξεία διαλείπουσα πορφυρία (AIP), 2 ασθενείς με παραλλάσσουσα πορφυρία (VP), 1 ασθενής με κληρονομική κοπροπορφυρία (HCP) και 2 ασθενείς χωρίς ταυτοποιημένη μετάλλαξη σε ένα σχετιζόμενο με την πορφυρία γονίδιο) τυχαιοποιήθηκαν 1:1 ώστε να λάβουν υποδόριες ενέσεις givosiran 2,5 mg/kg ή εικονικό φάρμακο μία φορά τον μήνα κατά τη διάρκεια της 6μηνης διπλά τυφλής περιόδου. Στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο givosiran περιλαμβάνονταν 46 ασθενείς με AIP, 1 ασθενής με VP και 1 ασθενής με HCP. Σε αυτήν τη μελέτη, τα κριτήρια εισαγωγής προσδιόριζαν την ύπαρξη τουλάχιστον 2 κρίσεων πορφυρίας κατά τις οποίες απαιτούνταν νοσηλεία, την επείγουσα επίσκεψη σε επαγγελματία υγείας ή την ενδοφλέβια χορήγηση αιμίνης στο σπίτι 6 μήνες πριν από την εισαγωγή στη μελέτη. Η χρήση αιμίνης κατά τη διάρκεια της μελέτης επιτρεπόταν για τη θεραπεία των οξειών κρίσεων πορφυρίας. Η διάμεση ηλικία των ασθενών στη μελέτη ENVISION ήταν 37,5 έτη (εύρος 19 έως 65 ετών). Ποσοστό 89,4% των ασθενών ήταν γυναίκες και 77,7% ήταν λευκοί. Τα σκέλη της θεραπείας εξισορροπήθηκαν όσον αφορά το ιστορικό ετησιοποιημένο ποσοστό κρίσεων πορφυρίας (συνολικό διάμεσο ποσοστό αναφοράς 8 ανά έτος), την προηγούμενη προφυλακτική θεραπεία με αιμίνη, τη χρήση οπιοειδών φαρμακευτικών προϊόντων και τα αναφερόμενα από τους ασθενείς μέτρα αντιμετώπισης των χρόνιων συμπτωμάτων μεταξύ των κρίσεων. Το κύριο μέτρο αποτελεσματικότητας ήταν το ετησιοποιημένο ποσοστό κρίσεων (AAR) των σύνθετων κρίσεων πορφυρίας κατά τη διάρκεια της 6μηνης διπλά τυφλής περιόδου που αποτελούνταν από τρεις συνιστώσες: τις κρίσεις κατά τις οποίες απαιτούνταν νοσηλεία, τις επείγουσες επισκέψεις σε επαγγελματία υγείας ή την ενδοφλέβια χορήγηση αιμίνης στο σπίτι. Αυτό το σύνθετο μέτρο αποτελεσματικότητας αξιολογήθηκε ως πρωτεύον καταληκτικό σημείο σε ασθενείς με AIP και ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο στον συνολικό πληθυσμό των ασθενών με AHP. Η θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είχε ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση του AAR των σύνθετων κρίσεων πορφυρίας, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, σε ποσοστό 74% των ασθενών με AIP (Πίνακας 2). Στους ασθενείς με AHP παρουσιάστηκαν συγκρίσιμα αποτελέσματα, με μείωση κατά 73%. Τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν για καθεμία από τις 3 συνιστώσες του καταληκτικού σημείου των σύνθετων κρίσεων πορφυρίας ήταν σύμφωνα μεταξύ τους. Τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν μετά τους 6 μήνες διατηρήθηκαν έως τον μήνα 12, με διάμεσο AAR (Q1, Q3) ίσο με 0,0 (0,0, 3,5) να παρατηρείται για τους ασθενείς με συνεχή χορήγηση δόσης του φαρμακευτικού προϊόντος κατά τη διάρκεια της ανοικτής περιόδου επέκτασης. Το givosiran μείωσε τις κρίσεις πορφυρίας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με AHP σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων εκείνων για την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, την περιοχή, τον αρχικό δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), την προηγούμενη προφυλακτική χρήση αιμίνης, το ποσοστό ιστορικών κρίσεων, την προηγούμενη χρήση οπιοειδών όταν δεν υφίσταντο κρίσεις και την παρουσία προηγούμενων χρόνιων συμπτωμάτων όταν δεν υφίσταντο κρίσεις.

Πίνακας 2: Αποτελέσματα της κλινικής αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με AIP κατά τη διάρκεια της 6μηνης διπλά τυφλής περιόδου της μελέτης ENVISION

ΑAR: Ετησιοποιημένο Ποσοστό Κρίσεων, AIP: Οξεία Διαλείπουσα Πορφυρία, CI: Διάστημα Εμπιστοσύνης, Q1: Τεταρτημόριο 1, Q3: Τεταρτημόριο 3, LS: Ελάχιστα Τετράγωνα, PCS: Συνοπτική Κλίμακα Φυσικής Υγείας, SF12: Σύντομη Έκδοση του Ερωτηματολογίου για την Υγεία 12 στοιχείων α Οι σύνθετες κρίσεις πορφυρίας περιλαμβάνουν τρεις συνιστώσες: κρίσεις κατά τις οποίες απαιτούνταν νοσηλεία, επείγουσες επισκέψεις σε επαγγελματία υγείας ή ενδοφλέβια χορήγηση αιμίνης στο σπίτι. β Με βάση το αρνητικό διωνυμικό μοντέλο παλινδρόμησης. Μία αναλογία ποσοστών < 1 αναπαριστά θετική έκβαση για το givosiran. γ Οι ασθενείς παρείχαν καθημερινή αυτοαξιολόγηση του χειρότερου πόνου τους βάσει μιας αριθμητικής κλίμακας αξιολόγησης (NRS) από το 0 έως το 10. Η χαμηλότερη βαθμολογία υποδεικνύει λιγότερα συμπτώματα. Η διάμεση τιμή της διαφοράς θεραπείας και το CI εκτιμήθηκαν με χρήση της μεθόδου Hodges-Lehmann. Η τιμή p υπολογίστηκε με βάση τον έλεγχο αθροίσματος διατάξεων του Wilcoxon, ο οποίος διεξήχθη εκ των υστέρων αφότου τα δεδομένα κατέδειξαν σημαντική απόκλιση από τη φυσιολογική κατανομή. δ Η υψηλότερη βαθμολογία υποδεικνύει βελτιωμένη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητας ζωής. Αναλύθηκε με χρήση της μεθόδου μικτού μοντέλου επαναλαμβανόμενων μετρήσεων (MMRM). Το καταληκτικό σημείο δεν ελέγχθηκε επισήμως ως προς τη στατιστική σημαντικότητα. Αναφέρθηκε μια ονομαστική τιμή p.

Επιπλέον της μεγαλύτερης βελτίωσης στη βαθμολογία PCS του SF12 από τις τιμές αξιολόγησης αναφοράς σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο τον Μήνα 6, υπήρχαν συγκλίνοντα στοιχεία ως προς την επίδραση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος στους τομείς σωματικού πόνου, φυσικής ικανότητας και κοινωνικής λειτουργικότητας, όχι όμως στους τομείς γενικής υγείας, σωματικής λειτουργικότητας, συναισθηματικής ικανότητας, ζωτικότητας και ψυχικής υγείας (Εικόνα 1).

Εικόνα 1: Μεταβολή από την αξιολόγηση αναφοράς έως τον μήνα 6 στις τομεακές βαθμολογίες του SF12 σε ασθενείς με AIP

AIP: Οξεία Διαλείπουσα Πορφυρία, CI: Διάστημα Εμπιστοσύνης, Givo: givosiran, ΕΦ: Εικονικό Φάρμακο, LS: Ελάχιστα Τετράγωνα, MCS: Συνοπτική Κλίμακα Ψυχικής Υγείας, PCS: Συνοπτική Κλίμακα Φυσικής Υγείας, SF12: Σύντομη Εκδοση του ερωτηματολογίου για την υγεία 12 στοιχείων, έκδοση 2.

Σε μια συνολική αξιολόγηση των ασθενών (Συνολική Εντύπωση Ασθενών για τη Μεταβολή, PGIC), μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών με AIP που έλαβαν θεραπεία με givosiran (61,1%) αξιολόγησαν τη συνολική τους κατάσταση ως «πάρα πολύ βελτιωμένη» ή «πολύ βελτιωμένη» από την έναρξη της μελέτης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (20%).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της AHP (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοκινητικές για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Απορρόφηση

Κατόπιν υποδόριας χορήγησης, το givosiran απορροφάται ταχέως με χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (tmax) 0,5 έως 2 ώρες. Με τη δόση 2,5 mg/kg μία φορά τον μήνα, οι μέγιστες συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης του givosiran στο πλάσμα (Cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη χρόνου από τον χρόνο χορήγησης έως 24 ώρες μετά τη χορήγηση (AUC24) ήταν 321 ± 163 ng/ml και 4130 ± 1780 ng·h/ml, αντίστοιχα και οι αντίστοιχες τιμές του ενεργού μεταβολίτη ήταν 123 ± 79,0 ng/ml και 1930 ± 1210 ng·h/ml, αντίστοιχα.

Κατανομή

Το givosiran προσδένεται σε πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό μεγαλύτερο από 90%, στο εύρος συγκεντρώσεων που έχει παρατηρηθεί στον άνθρωπο για τη δόση των 2,5 mg/kg μία φορά τον μήνα. Ο πληθυσμιακός εκτιμητής του φαινομενικού όγκου κατανομής σταθερής κατάστασης (Vd/F) του givosiran και του ενεργού μεταβολίτη ήταν 10,4 l. Το givosiran και ο ενεργός μεταβολίτης του κατανέμονται κυρίως στο ήπαρ μετά από υποδόρια χορήγηση.

Βιομετασχηματισμός

Το givosiran μεταβολίζεται από νουκλεάσες σε ολιγονουκλεοτίδια μικρότερου μήκους. Ο ενεργός μεταβολίτης του givosiran, το AS(N1)3’ (με ισοδύναμη δραστικότητα όπως εκείνη του givosiran), ήταν ο κύριος μεταβολίτης που βρέθηκε στο πλάσμα με έκθεση 45% (AUC0-24) σε σχέση με το givosiran στη δόση 2,5 mg/kg μία φορά τον μήνα. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το givosiran δεν μεταβολίζεται από τα ένζυμα CYP450.

Αποβολή

Το givosiran και ο ενεργός μεταβολίτης του αποβάλλονται από το πλάσμα κυρίως μέσω μεταβολισμού με εκτιμώμενο τελικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 5 ώρες. Ο πληθυσμιακός εκτιμητής της φαινομενικής κάθαρσης του πλάσματος ήταν 36,6 l/h για το givosiran και 23,4 l/h για το AS(N1)3’ givosiran. Μετά από υποδόρια χορήγηση, έως 14% και έως 13% της χορηγούμενης δόσης givosiran ανακτήθηκε στα ούρα ως givosiran και ως ενεργός μεταβολίτης του, αντίστοιχα, σε διάστημα 24 ωρών. Η νεφρική κάθαρση κυμάνθηκε από 1,22 έως 9,19 l/h για το givosiran και από 1,40 έως 12,34 l/h για τον ενεργό μεταβολίτη.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Το givosiran και ο ενεργός μεταβολίτης του παρουσίασαν γραμμική φαρμακοκινητική στο πλάσμα στο εύρος δόσεων 0,35 έως 2,5 mg/kg. Για δόσεις μεγαλύτερες από 2,5 mg/kg, η έκθεση πλάσματος αυξήθηκε ελαφρώς περισσότερο από ότι αναλογικά με τη δόση. Το givosiran εμφάνισε χρονοεξαρτώμενη φαρμακοκινητική με τη χρόνια χορήγηση του συνιστώμενου δοσολογικού σχήματος των 2,5 mg/kg μία φορά τον μήνα. Δεν υπήρχε συσσώρευση του givosiran ή του ενεργού μεταβολίτη του στο πλάσμα μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση μία φορά τον μήνα.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Οι συγκεντρώσεις του givosiran στο πλάσμα δεν αναπαριστούν την έκταση ή τη διάρκεια της φαρμακοδυναμικής του δράσης. Εφόσον το givosiran είναι μια θεραπεία που στοχεύει το ήπαρ, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μειώνονται ταχέως λόγω πρόσληψης από το ήπαρ. Στο ήπαρ, το givosiran παρουσιάζει μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής που έχει ως αποτέλεσμα τη διατήρηση της παρατεταμένης διάρκειας των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων στο μηνιαίο διάστημα χορήγησης της δόσης.

Ειδικοί πληθυσμοί

• Ηλικιωμένοι Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς ηλικίας > 65 ετών. Η ηλικία δεν ήταν σημαντική συμμεταβλητή στη φαρμακοκινητική του givosiran.
• Φύλο και φυλή Στις κλινικές μελέτες δεν υπήρξε διαφορά στη φαρμακοκινητική ή τη φαρμακοδυναμική του givosiran βάσει φύλου ή φυλής.
• Ηπατική δυσλειτουργία Οι ενήλικες ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (χολερυθρίνη ≤ 1 × ΑΦΟ και AST >1 × ΑΦΟ ή χολερυθρίνη > 1 × ΑΦΟ έως 1,5 × ΑΦΟ) παρουσίαζαν συγκρίσιμη έκθεση στο givosiran και στον ενεργό μεταβολίτη του στο πλάσμα και παρόμοια φαρμακοδυναμική (ποσοστιαία μείωση του ALA και του PBG ούρων) με εκείνες των ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
• Νεφρική δυσλειτουργία Οι ενήλικες ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥ 60 έως < 90 ml/min/1,73 m²), μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥ 30 έως < 60 ml/min/1,73 m²) ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≥ 15 έως < 30 ml/min/1,73 m²) παρουσίαζαν συγκρίσιμη έκθεση στο givosiran και στον ενεργό μεταβολίτη του στο πλάσμα και παρόμοια φαρμακοδυναμική (ποσοστιαία μείωση του ALA και του PBG ούρων) με εκείνες των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (eGFR ≥ έως 90 ml/min/1,73 m²). Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου ή σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
• Παιδιατρικός πληθυσμός Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι το σωματικό βάρος, όχι όμως η ηλικία, ήταν σημαντική συμμεταβλητή στη φαρμακοκινητική του givosiran. Στη δόση των 2,5 mg/kg, αναμένεται στους εφήβους ηλικίας 12 ετών ή άνω παρόμοια έκθεση με εκείνη που παρατηρείται στους ενηλίκους με το ίδιο σωματικό βάρος.

Απορρόφηση Κατόπιν υποδόριας χορήγησης, το givosiran απορροφάται ταχέως με χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (tmax) 0,5 έως 2 ώρες. Με τη δόση 2,5 mg/kg μία φορά τον μήνα, οι μέγιστες συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης του givosiran στο…