GLIADEL

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατάταξη: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, Κωδικός ATC: L01AD01

Προκλινικά στοιχεία

Το Καρμουστίνη απελευθερώνει carmustine απ’ ευθείας στη χειρουργική κοιλότητα που σχηματίζεται μετά την εκτομή του όγκου. Κατά την έκθεση στο υδατικό περιβάλλον της χειρουργικής κοιλότητας, οι ανυδριτικοί δεσμοί του συμπολυμερούς υδρολύονται απελευθερώνοντας carmustine, carboxyphenoxypropane και sebacic acid. Η carmustine που απελευθερώνεται από το εμφύτευμα Καρμουστίνη διαχέεται στους περιβάλλοντες εγκεφαλικούς ιστούς και προκαλεί αντινεοπλασματικό αποτέλεσμα μέσω αλκυλίωσης του DNA και του RNA.

Η carmustine αυτομάτως αποικοδομείται και μεταβολίζεται. Ο αλκυλιωτικός παράγοντας που σχηματίζεται έτσι, και ο οποίος θεωρείται ότι είναι το χλωροαίθυλο καρβοκατιόν, οδηγεί στο σχηματισμό μη-αντιστρεπτών διασταυρούμενων δεσμών μεταξύ των δύο κλώνων του DNA.

Η αντικαρκινική δραστικότητα του Καρμουστίνη εξαρτάται από την απελευθέρωση της carmustine στην κοιλότητα του όγκου σε συγκεντρώσεις επαρκείς να επιτύχουν κυτταροτοξικό αποτέλεσμα.

Περισσότερο από το 70% του συμπολυμερούς αποικοδομείται σε 3 εβδομάδες. Ο μεταβολισμός και η απέκκριση των μονομερών διαφέρει. Το carboxyphenoxypropane απομακρύνεται κυρίως μέσω των νεφρών και το sebacic acid, ένα ενδογενενές λιπαρό οξύ, μεταβολίζεται από το ήπαρ και αποβάλλεται ως CO2 στα ζώα.

Κλινικά δεδομένα

Αρχική χειρουργική επέμβαση

Σε μία τυχαιοποιημένη διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη σε 240 ενήλικες με νεοδιαγνωσθέν υψηλού βαθμού κακοήθειας γλοίωμα, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε αρχική κρανιοτομή για εκτομή όγκου:

• Η μέση επιβίωση αυξήθηκε από 11,6 μήνες (εικονικό φάρμακο) σε 13,9 μήνες (Καρμουστίνη) κατά την αρχική φάση (p-value 0,079, μη-στρωματοποιημένο log-rank test).
• Ο πιο κοινός τύπος όγκου ήταν Πολύμορφο Γλοιβλάστωμα (GBM) (n=207), ακολουθούμενο από Αναπλαστικό Ολογοαστροκύτωμα (n=11), Αναπλαστικό Ολογοδενδρογλοίωμα (n=11) και Αναπλαστικό Αστροκύτωμα (n=2).
• Η αναλογία κινδύνου για τα εμφυτεύματα Καρμουστίνη ήταν 0,77 (95%CI: 0,57-1,03).
• Κατά τη φάση της μακροπρόθεσμης παρακολούθησης (έως 3 χρόνια ή θάνατο), η μέση επιβίωση αυξήθηκε από 11,6 μήνες (εικονικό φάρμακο) σε 13,9 μήνες (Καρμουστίνη) (p-value <0,05, log-rank test).
• Η αναλογία κινδύνου για την θεραπεία με εμφυτεύματα Καρμουστίνη ήταν 0,73 (95% CI: 0,56-0,95).

Εγχείρηση για υποτροπιάζουσα νόσο

Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη με 145 ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζον γλοιοβλάστωμα (GΒΜ):

• Το Καρμουστίνη παρέτεινε την επιβίωση αυτών των ασθενών.
• Ενενήντα πέντε τοις εκατό των ασθενών που έλαβαν Καρμουστίνη, έλαβαν 7 έως 8 εμφυτεύματα.
• Το ποσοστό επιβίωσης στους 6 μήνες ήταν 36% (26/73) για το εικονικό φάρμακο σε σύγκριση με 56% (40/72) με τη θεραπεία με Καρμουστίνη.
• Η μέση επιβίωση των ασθενών με GBM ήταν 20 εβδομάδες για το εικονικό φάρμακο έναντι 28 εβδομάδων για τη θεραπεία με Καρμουστίνη.

Φαρμακοκινητικές

Η απορρόφηση, η κατανομή, ο μεταβολισμός και η απέκκριση του συμπολυμερούς στον άνθρωπο δεν είναι γνωστές. Οι συγκεντρώσεις της carmustine που απελευθερώνονται από τα εμφυτεύματα Καρμουστίνη στον ανθρώπινο εγκεφαλικό ιστό δεν έχουν προσδιοριστεί. Τα επίπεδα της carmustine στο πλάσμα μετά την εμφύτευση του Καρμουστίνη δεν μπορούν να προσδιοριστούν ποσοτικά. Σε κονίκλους στους οποίους είχαν τοποθετηθεί εμφύτευτα που περιείχαν 3,85% carmustine, δεν ανιχνεύθηκε carmustine στο αίμα ή το εγκεφαλονωτιαίο υγρό.

Μετά την ενδοφλέβια έγχυση carmustine δόσεων που κυμαίνονταν από 30 έως 170 mg/m², ο μέσος τελικός χρόνος ημιζωής, η κάθαρση και ο όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 22 λεπτά, 56 ml/min/kg και 3,25 L/kg, αντίστοιχα. Το περίπου 60% ενδοφλέβιας δόσης 200 mg/m², ¹⁴C-carmustine απεκκρίνεται στα ούρα σε 96 ώρες και το 6% αποβάλλεται ως CO2 με την αναπνοή.

Τα εμφυτεύματα Καρμουστίνη βιοδιασπώνται στον ανθρώπινο εγκέφαλο αφού τοποθετηθούν στην κοιλότητα που σχηματίζεται με τη χειρουργική εκτομή του όγκου. Ο ρυθμός της βιοαποικοδόμησης ποικίλλει από ασθενή σε ασθενή. Κατά τη διάρκεια της βιοαποικοδόμησης, μπορεί να παρατηρηθεί κάποιο υπόλειμμα εμφυτεύματος σε εικόνες σάρωσης του εγκεφάλου ή κατά την επανάληψη της επέμβασης ακόμη και αν έχει πραγματοποιηθεί σημαντική διάσπαση όλων των συστατικών.

• Μηχανισμός δράσης: - Ο καρμουστίνη προκαλεί διασταυρούμενους δεσμούς στο DNA και το RNA, οδηγώντας στην αναστολή της σύνθεσης DNA, παραγωγής RNA και μετάφρασης RNA (σύνθεση πρωτεϊνών). - Επίσης συνδέεται με τη γλουταθειόνη ρυθμοαναγωγάση και την…

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατάταξη: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, Κωδικός ATC: L01AD01 #### Προκλινικά στοιχεία Το Καρμουστίνη απελευθερώνει carmustine απ’ ευθείας στη χειρουργική κοιλότητα που σχηματίζεται μετά την εκτομή του όγκου….

Φαρμακοκινητικές Η απορρόφηση, η κατανομή, ο μεταβολισμός και η απέκκριση του συμπολυμερούς στον άνθρωπο δεν είναι γνωστές. Οι συγκεντρώσεις της carmustine που απελευθερώνονται από τα εμφυτεύματα Καρμουστίνη στον ανθρώπινο εγκεφαλικό ιστό δεν έχουν…