ICATIBANT ACCORD

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: άλλοι αιματολογικοί παράγοντες, φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του κληρονομικού αγγειοοιδήματος, κωδικός ATC: B06AC02.

Μηχανισμός δράσης

Το κληρονομικό αγγειοοίδημα (αυτοσωματική κυρίαρχη νόσος) προκαλείται από την απουσία ή δυσλειτουργία του αναστολέα της C1-εστεράσης. Τα επεισόδια κληρονομικού αγειοοιδήματος συνοδεύονται από αυξημένη απελευθέρωση βραδυκινίνης, που αποτελεί τον βασικό παράγοντα για την ανάπτυξη κλινικών συμπτωμάτων.

Το κληρονομικό αγγειοοίδημα εκδηλώνεται με διαλείποντα επεισόδια υποδόριου και/ή υποβλεννογόνιου οιδήματος το οποίο εμφανίζεται στην ανώτερη αναπνευστική οδό, στο δέρμα και στο γαστρεντερικό σωλήνα. Ένα επεισόδιο διαρκεί συνήθως 2 έως 5 ημέρες.

Η ικατιβάντη είναι εκλεκτικός ανταγωνιστής του υποδοχέα βραδυκινίνης τύπου 2 (Β2). Πρόκειται για ένα συνθετικό δεκαπεπτίδιο του οποίου η δομή είναι παρόμοια με αυτήν της βραδυκινίνης, αλλά με 5 μη πρωτεϊνογενή αμινοξέα. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις βραδυκινίνης που χαρακτηρίζουν το κληρονομικό αγγειοοίδημα αποτελούν τον βασικό παράγοντα για την ανάπτυξη των κλινικών συμπτωμάτων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε νεαρά υγιή άτομα, η ικατιβάντη χορηγούμενη σε δόσεις των 0,8 mg/kg για χρονικό διάστημα 4 ωρών, 1,5 mg/kg/ημέρα ή 0,15 mg/kg/ημέρα για 3 ημέρες, είχε ως αποτέλεσμα την πρόληψη εμφάνισης υπότασης, αγγειοδιαστολής και αντανακλαστικής ταχυκαρδίας που προκαλούνται από τη βραδυκινίνη. Η ικατιβάντη καταδείχθηκε ότι είναι ανταγωνιστής ακόμα και όταν η δόση βραδυκινίνης είναι τετραπλάσια.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας προήλθαν από μια αρχική ανοιχτή μελέτη Φάσης ΙΙ και από τρεις ελεγχόμενες μελέτες Φάσης ΙΙΙ.

Οι κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ (FAST-1 και FAST-2) ήταν τυχαιοποιημένες, διπλές τυφλές, ελεγχόμενες δοκιμές και είχαν πανομοιότυπο σχεδιασμό εκτός από το συγκριτή (μία με από του στόματος λαμβανόμενο τρανεξαμικό οξύ ως συγκριτή και μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο). Συνολικά 130 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν προκειμένου να λάβουν είτε δόση 30 mg ικατιβάντης (63 ασθενείς) είτε συγκριτή (38 ασθενείς έλαβαν τρανεξαμικό οξύ και 29 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο). Τα επακόλουθα επεισόδια κληρονομικού αγγειοοιδήματος αντιμετωπίστηκαν σε μία ανοιχτή μελέτη επέκτασης. Οι ασθενείς που εμφάνισαν συμπτώματα λαρυγγικού αγγειοοιδήματος έλαβαν θεραπεία με ικατιβάντη στο πλαίσιο ανοιχτής μελέτης. Στις δοκιμές Φάσης ΙΙΙ, το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν ο χρόνος επέλευσης της ανακούφισης των συμπτωμάτων με τη χρήση οπτικής αναλογικής κλίμακας (VAS). Ο Πίνακας 3 δείχνει τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για αυτές τις μελέτες.

Η FAST-3 ήταν μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, με παράλληλες ομάδες μελέτη 98 ενήλικων ασθενών με διάμεση ηλικία 36 ετών. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε ικατιβάντη των 30 mg είτε το εικονικό φάρμακο μέσω υποδόριας ένεσης. Μια υποκατηγορία ασθενών στην παρούσα μελέτη παρουσίασε οξεία επεισόδια κληρονομικού αγγειοοιδήματος ενόσω λάμβανε ανδρογόνα, αντιινωδολυτικούς παράγοντες ή αναστολείς Cl. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν ο χρόνος για την επέλευση της ανακούφισης των συμπτωμάτων που αξιολογήθηκε με τη χρήση σύνθετης οπτικής αναλογικής κλίμακας (VAS-3) αποτελούμενης από αξιολογήσεις διόγκωσης του δέρματος, δερματικού άλγους, και κοιλιακού άλγους. Ο Πίνακας 4 δείχνει τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη FAST 3.

Σε αυτές τις μελέτες, οι ασθενείς που έλαβαν ικατιβάντη είχαν ταχύτερο μέσο χρόνο επέλευσης ανακούφισης των συμπτωμάτων (2,0, 2,5 και 2,0 ώρες αντίστοιχα) σε σύγκριση με το τρανεξαμικό οξύ (12 ώρες) και με το εικονικό φάρμακο (4,6 και 19,8 ώρες). Η θεραπευτική επίδραση της ικατιβάντης επιβεβαιώθηκε από τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας.

Σε μια ολοκληρωμένη ανάλυση αυτών των ελεγχόμενων μελετών φάσης ΙΙΙ, ο χρόνος για την επέλευση της ανακούφισης του συμπτώματος και ο χρόνος για την επέλευση της ανακούφισης του πρωταρχικού συμπτώματος ήταν παρόμοιοι ανεξάρτητα από την ηλικιακή ομάδα, το φύλο, τη φυλή, το σωματικό βάρος ή εάν ο ασθενής χρησιμοποιούσε ή όχι ανδρογόνα ή αντιινωδολυτικούς παράγοντες.

Η ανταπόκριση ήταν επίσης συνεπής σε επαναλαμβανόμενα επεισόδια στις ελεγχόμενες δοκιμές φάσης ΙΙΙ. Συνολικά 237 ασθενείς έλαβαν 1.386 δόσεις ικατιβάντης των 30 mg για 1.278 επεισόδια οξέος κληρονομικού αγγειοοιδήματος. Στα πρώτα 15 επεισόδια που αντιμετωπίστηκαν με λήψη Ικατιβάντη (1.114 δόσεις για 1.030 επεισόδια), οι διάμεσοι χρόνοι για την επέλευση της ανακούφισης των συμπτωμάτων ήταν παρόμοιοι στα επεισόδια (2,0 έως 2,5 ώρες). Το 92,4% αυτών των επεισοδίων οξέος κληρονομικού αγγειοοιδήματος αντιμετωπίστηκε με μια δόση Ικατιβάντη.

Πίνακας 3. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για FAST-1 και FAST-2

Ελεγχόμενη κλινική μελέτη του Ικατιβάντη έναντι τρανεξαμικού οξέος ή εικονικού φαρμάκου: Αποτελεσματικότητα

Πίνακας 4. Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για FAST 3

Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας: FAST-3, Ελεγχόμενη φάση - πληθυσμός ITT

Συνολικά, 66 ασθενείς με επεισόδια κληρονομικού αγγειοοιδήματος στον λάρυγγα αντιμετωπίστηκαν σε αυτές τις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ. Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με μη λαρυγγικά επεισόδια κληρονομικού αγγειοοιδήματος, όσον αφορά το χρόνο για την επέλευση της ανακούφισης των συμπτωμάτων.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μια ανοικτή, μη τυχαιοποιημένη, ενός σκέλους μελέτη (HGT-FIR-086) πραγματοποιήθηκε με συνολικά 32 ασθενείς. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον μία δόση ικατιβάντης (0,4mg/kg σωματικού βάρους έως τη μέγιστη δόση των 30 mg) και η πλειονότητα των ασθενών παρακολουθήθηκαν για τουλάχιστον 6 μήνες. Έντεκα ασθενείς ήταν σε προεφηβική κατάσταση και 21 ασθενείς ήταν είτε σε εφηβική ή σε μετεφηβική κατάσταση.

Ο πληθυσμός αποτελεσματικότητας αποτελείτο από 22 ασθενείς οι οποίοι είχαν λάβει θεραπεία με ικατιβάντη (11 προεφηβικής ηλικίας και 11 εφηβικής/μετεφηβικής ηλικίας) για επεισόδιο κληρονομικού αγγειοοιδήματος.

Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν ο χρόνος για την επέλευση της ανακούφισης των συμπτωμάτων που μετριέται χρησιμοποιώντας μια σύνθετη βαθμολογία συμπτωμάτων που αξιολογείται από τον ερευνητή. Ο χρόνος για την επέλευση της ανακούφισης των συμπτωμάτων ορίστηκε ως η χρονική διάρκεια (σε ώρες) που χρειάστηκε για να συμβεί βελτίωση των συμπτωμάτων κατά 20%.

Συνολικά ο διάμεσος χρόνος για την επέλευση της ανακούφισης των συμπτωμάτων ήταν 1,0 ώρα (95% διάστημα εμπιστοσύνης, 1,0-1,1 ώρα). Στη 1 και στις 2 ώρες μετά τη θεραπεία, περίπου στο 50% και 90% των ασθενών παρουσιάστηκε επέλευση της ανακούφισης των συμπτωμάτων.

Συνολικά, ο διάμεσος χρόνος για ελάχιστα συμπτώματα (ο νωρίτερος χρόνος μετά τη θεραπεία όταν όλα τα συμπτώματα ήταν είτε ήπια ή απόντα) ήταν 1,1 ώρα (95% διάστημα εμπιστοσύνης, 1,0-2,0 ώρες).

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ικατιβάντης έχουν προσδιορισθεί σε μελέτες τόσο ενδοφλέβιας όσο και υποδόριας χορήγησης σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς. Το φαρμακοκινητικό προφίλ της ικατιβάντης σε ασθενείς με κληρονομικό αγγειοοίδημα είναι παρόμοιο με αυτό υγιών εθελοντών.

Απορρόφηση

Μετά από την υποδόρια χορήγηση, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ικατιβάντης είναι 97%. Ο χρόνος για την επίτευξη μέγιστης συγκέντρωσης είναι περίπου 30 λεπτά.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής (Vss) της ικατιβάντης είναι περίπου 20-25 L. Η δέσμευση στις πρωτεϊνες του πλάσματος είναι 44%.

Αποβολή

Η ικατιβάντη αποβάλλεται κυρίως μεταβολιζόμενη, ενώ λιγότερο από το 10% της δόσης απεκκρίνεται αναλλοίωτο μέσω των ούρων. Η κάθαρση είναι περίπου 15-20 l/h και δεν εξαρτάται από τη δόση. Ο τελικός χρόνος ημιζωής στο πλάσμα είναι περίπου 1-2 ώρες.

Βιομετασχηματισμός

Η ικατιβάντη μεταβολίζεται εκτενώς από πρωτεολυτικά ένζυμα σε ανενεργούς μεταβολίτες που απεκκρίνονται κυρίως με τα ούρα.

Μελέτες in vitro έχουν επιβεβαιώσει ότι η ικατιβάντη δεν αποδομείται μέσω οξειδωτικών μεταβολικών διεργασιών, και δεν αποτελεί αναστολέα των κυρίων ισοενζύμων (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, και 3A4) του κυτοχρώματος P450 (CYP) και δεν αποτελεί επαγωγέα του CYP 1A2 και 3A4.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Τα δεδομένα υποδεικνύουν μείωση της κάθαρσης σχετιζόμενης με την ηλικία, η οποία έχει ως αποτέλεσμα ποσοστό έκθεσης 50-60% υψηλότερο στα ηλικιωμένα άτομα (75-80 ετών) σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας 40 ετών.

Φύλο

Τα δεδομένα δεικνύουν ότι δεν υπάρχει διαφορά στην κάθαρση μεταξύ γυναικών και ανδρών μετά από διόρθωση για το σωματικό βάρος.

Ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία

Περιορισμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η έκθεση στην ικατιβάντη δεν επηρεάζεται από την ηπατική ή τη νεφρική δυσλειτουργία.

Φυλή

Οι πληροφορίες για μεμονωμένο επίδραση λόγω φυλής είναι περιορισμένες. Τα διαθέσιμα δεδομένα έκθεσης δεν δεικνύουν διαφορά στην κάθαρση μεταξύ μη λευκών (n=40) και λευκών (n=132) ατόμων.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική της ικατιβάντης χαρακτηρίστηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς με κληρονομικό αγγειοοίδημα στη μελέτη HGT-FIR-086 (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Έπειτα από εφάπαξ υποδόρια χορήγηση (0,4 mg/kg έως κατά το μέγιστο 30 mg), ο χρόνος για την επίτευξη μέγιστης συγκέντρωσης είναι περίπου 30 λεπτά και ο τελικός χρόνος ημιζωής είναι περίπου 2 ώρες. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην έκθεση στην ικατιβάντη μεταξύ ασθενών με κληρονομικό αγγειοοίδημα με και χωρίς κάποιο επεισόδιο. Μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική μοντελοποίηση χρησιμοποιώντας δεδομένα ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών έδειξε ότι η κάθαρση της ικατιβάντης σχετίζεται με το σωματικό βάρος, με χαμηλότερες τιμές κάθαρσης να παρατηρούνται για χαμηλότερα σωματικά βάρη στον παιδιατρικό πληθυσμό με κληρονομικό αγγειοοίδημα. Σύμφωνα με τη μοντελοποίηση για χορήγηση δόσεων σύμφωνα με το φάσμα βάρους, η προβλεπόμενη έκθεση στην ικατιβάντη στον παιδιατρικό πληθυσμό με κληρονομικό αγγειοοίδημα (βλ. Δοσολογία) είναι χαμηλότερη από την παρατηρούμενη έκθεση σε μελέτες που διεξάχθηκαν με ενήλικους ασθενείς με κληρονομικό αγγειοοίδημα.